生物医用材料专题1生物医用材料的生物相容性及生物学评价

专题、生物医用材料的生物相容性及其生物学评价

生物医用材料必须具备优良的生物相容性才能被人体接受，保证临床使用的安全性。生物相容性问题在70年代初开始受到各国政府和学术界的重视。1992年国际标准化组织(iso)发布医用装置生物学评价标准(iso 10993-1992)。1997年国内发布了医疗器械生物学评价标准GB／T16886，等同采用了

ISO10993-1992标准。

第一节、生物相容性概念和原理

生物医用材料必须对人体无毒、无致敏、无刺激、无遗传毒性、无致癌性，对人体组织、血液、免疫等系统不产生不良反应。材料的生物相容性是生物医用材料研究设计中首先考虑的重要问题。

生物医用材料与组织、细胞、血液接触时，会产生各种反应，（包括宿主反应（即机体生物学反应）和材料反应）。见下图。

材料与机体之间的反应，影响到各自的功能和性质，下图是上表中生物相容性反应的后果。

多数医用材料植入体内以后，物理的化学的性状会变化。引起生物医用材料变化的因素有：

(1)生理活动中骨路、关节、肌肉的力学性动态运动；

(2)细胞生物电、磁场和电解、氧化作用：

(3)新陈代谢过程中生物化学和酶催化反应；

(4)细胞粘附吞噬作用：

(5)体液中各种酶、细胞因子、蛋白质、氨基酸、多肽、自由基对材料的生物降解作用。

另一方面，医用材料植入人体后，机体会发生三种生物学反应：组织反应、血液反应和免疫反应。引起生物体反应的因素有：

(1)材料中残留有毒性的低分子物质；

(2)材料聚合过程残留有毒性、刺激性的单体；

(3)材料及制品在灭菌过程中吸附了化学毒剂和高温引发的裂解

(4)材料和制品的形状、大小、表面光滑程度

(5)材料的酸碱度。

生物相容性的分类

生物医用材料的生物相容性分为两类：

若材料用于心血管系统与血液直接接触，主要考察与血液的相互作用，称为血液相容性；

若与心血管系统外的组织和器官接触，主要考察与组织的相互作用，称为组织相容性或一般生物相容性。

所有医用材料和装置都将首先遇到组织相容性问题（即便是人工心血管系统），所以叫做一般生物相容性。

组织相容性涉及的各种反应在医学上都是比较经典的，反应机理和试验方法比较成熟；

而血液相容性涉及的各种反应比较复杂，很多反应的机理尚不明确。在血液相容性试验方法方面，除溶血试验外，多数尚不成熟，特别是涉及凝血机理中的细胞因子和补体系统方面的分子水平的试验方法还有待研究建立。

下图列出生物医用材料生物相容性分类：

第二节组织相容性

组织相容性要求医用材料植入体内，与组织细胞无任何不良反应。

在组织相容性中，人们最关心的两个问题是材料与炎症和材料与肿瘤。

人工合成材料植入软组织后，组织细胞会有什么反应？形象地说，组织细胞的反应是：要么吃掉，要么包住：（1）若植入物可被除去，则除去它：由粒细胞分泌出酶溶解它、由巨噬细胞进行吞噬，进而在细胞内溶解它。这类植入物通常具有与活体组织相似的蛋白质结构，如可吸收的缝合线（羊肠线）；（2）若植入物不可被除去，则将由成纤维细胞分泌胶原纤维，在材料周围形成结缔组织包裹层，对植入物进行包裹，使植入物与活体组织隔离开。这类材料包括：

体积大的金属、陶瓷和聚合物。

于是就可能有下述三种情况：

毒性反应：如果植入物的毒性大，周围的细胞组织无法正常代谢，导致细胞死亡，产生“非细菌性脓肿”。结果是，脓肿组织酸度高，腐蚀性大，将加速对金属表面的腐蚀，而更多的腐蚀产物又加速组织的坏死。这种情况组织学特征是周围细胞固缩，细胞核增大，染色深。Co, Ni, Cu, V等单质金属属这一类。

包绕反应：如果植入物体积大，毒性适中，周围组织中的成纤维细胞大量沉积胶原纤维，形成一层致密的纤维包绕层，使植入物与组织隔开。结果是，一方面金属不再与组织液过多接触，降低了腐蚀速度，另一方面周围组织降低了与金属表面的接触，使副作用降低到最低的限度。这种情况组织学特征是包绕层致密，无血管形成。Al, Fe, Mo, Ag, Au, Co基合金，不锈钢等材料属这类材料。

活性反应：如果材料体积大但毒性很小，周围组织受影响小，形成的包绕层疏松且薄，包绕层中有血管产生，有时候还可以观察到上皮细胞组织直接与植入物接触。这种情况组织学特征是包绕层疏松且薄，有毛细血管穿行其中。Ti, TiAlV, TiAlVCr, Zr, Nb, Ta, Pt等金属属于这一类。

因此有评价软组织相容性的方法：包绕层的厚薄以及其中毛细血管的数量，可以反映材料的生物相容性高低。

影响医用材料生物相容性的因素：

1. 材料的化学成分；

2. 表面的化学成分；

3. 形状和表面的粗糙度：

当医用材料与装置植入体内某一部位时，局部组织对异物产生机体防御性对答反应，植入物体周围组织出现白细胞、淋巴细胞和吞噬细胞聚集，发生不同程度的急性炎症。当材料有毒性物质渗出时，局部炎症不断加剧，严重时出

现组织坏死。长期存在植入物时，材料被淋巴细胞、成纤维细胞和胶原纤维包裹，形成纤维性包膜囊，使正常组织和材料隔开。如果材料无任何毒性，性能比较稳定，组织相容性良好，则在半年、一年或更长时间包膜囊变薄，囊壁中的淋巴细胞消失，在显微镜下只见到很薄的1---2层成纤维细胞形成的无炎症反应的正常包膜囊。如果植入材料组织相容性差，材料中残留小分子毒性物质不断渗出，就会刺激局部组织细胞形成慢性炎症，材料周围的包囊壁增厚，淋巴细胞浸润，逐步出现肉芽肿或发生癌变。

生物医用材料与炎症

在机体中长期植入生物医用材料，常引起炎症。由于植入物中微量小分子物质渗出，刺激组织引起非感染性炎症。炎症过程较轻微，持续时间较短，1---2周基本消失。毒性较大的小分子残留物则引起炎症的时间较长，在材料长期刺激下或局部组织细胞长期受毒时，产生的慢性炎症将对机体造成不良后果。医用材料和医用装置植入体内后，临床上最常见的并发症是感粱性炎症，发生率在1％---10％之间，引起感染的原因主要是植入物灭菌不彻底或植入物被污染。例如，大量用于整形外科的聚丙烯酰胺水凝胶组织填充假体，由十多种原因，手术后的感染发生率较高，局部发生感染并发症的病人，植入材料的局部组织出现红肿、水肿、脓肿、坏死，当炎症转为慢性后出现肉芽肿，严重者发生全身脓毒败血症。造成细菌性感染的原因有以下几点：

(1)植入手术过程中对皮肤和组织造成损伤体内组织的机会；

(2)植入生产过程中已被细菌污染的材料和制品或无菌材料已被污染；

(3)植入材料能抑制体内的抗炎防御系统的反应性。增加了局部组织易感染性；