吡啶化合物的合成技术与应用进展_徐兆瑜
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我国开发了合成 CCMP 新方法，采用直接环合 成 CCMP， 纯度高达 95％以上， 该法不生成异构体 2－ 氯 －3－ 氯 甲 基 吡 啶 ， 称 为 环 戊 二 烯 － 丙 醛 法 ， 新 法 制 备 方 法 ，产 品 纯 度 可 达 95％，具 有 原 料 成 本 低 等 特点。 我国 2－氯－5－氯甲基吡啶主要用于生产吡虫 啉和淀虫脒，2003 年我国有 25 家吡虫啉生产企业， 装 置 能 力 为 3239.5 t (100%) ; 淀 虫 脒 生 产 企 业 7 家, 装置能力为 150.01 t (85%) 。 它在农药消费占 27％左右，在医药消费占 30％左右，有一部分用于出 口[6]。 2.4 2,3,5－三氯吡啶
2 一些重要的吡啶化合物 2.1 吡啶类-N-氧化物
吡啶分子中的环氧原子，有 1 对未成键的电子， 很容易被氧化成 N-氧化物吡啶系列化合物，后者的 性质很特殊， 吡啶分子中环氮原子的未成键的电子 对不易构成大 π 键，使得它如同胺一样，很容易被 氧化生成 N-氧化物。 如把吡啶-N-氧化物和浓硫酸 的混合液滴入发烟硝酸和硫酸的混合溶液中，于 90℃反 应 14h，经 中 和 、过 滤 、采 取 和 重 结 晶 即 得 到 黄色晶体 4-硝基吡啶-N-氧化物，产率 82％。 4-硝 基吡啶-N-氧化物的 4 位硝基很活泼， 它不仅容易 被还原，还易于被亲核基团取代，以它为原料可以制 备 4-氨基吡啶，4-氯吡啶，4-羟基吡啶，4-苄氧基吡 啶等。 而这些含官能团的物质又可以产生一系列反 应，能合成出许多其它产品，这是一个理想的制备吡 啶系列 4 位 化 合 物 的 方 法 。 吡 啶 类-N-氧 化 物 也 可作为催化剂而广泛应用于各种反应中， 如先锋霉 素Ⅳ的扩环催化剂[4]。 2.2 2－氯－3－氟吡啶
吡啶本身在医药上可生产头孢立新、强的松、醋 酸地塞米松、磺胺类硫酸哌酸、氢化可的松、碘苷、黄 体酮、氟哌酸、维生素 A、D2、D3、头孢 4 号等 40 余种 常用医药的合成原料。 吡啶还可合成溴代十五烷基 吡啶，用于生产青霉素去乳剂和发酵沉淀剂等。吡啶 碱类主要包括 2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡 啶和 2-甲基-5-乙基吡啶等。 2，6-二甲基吡啶可用 于生产广谱驱虫药、 可的松、 乙酸酯、 烟酸等。 2，4，6- 三 甲 基 吡 啶 可 用 于 制 取 植 物 生 长 素 、 口 服 避 孕药（甲基孕酮）和维生素 A 等。 3,3,5-三甲基吡啶 是合成抗溃疡药奥美拉唑的关键中间体[3]。 下面列 举近期研发的一些相关化合物。
40％（1.05mol）的氟硼酸，在搅拌下分多批加入 38.6g （0.3mol）2－氯－3－氨 基 吡 啶 ， 冰 盐 浴 冷 却 至－10～5℃，滴 加 21.6g 亚 硝 酸 钠 （0.315mol）配 成 饱 和 水 溶 液, 控制温度在-10～-5℃，继续反应搅拌 1h, 有大量 白色固体析出。将重氮盐反应液置于冰箱中过夜，使 重氮盐充分沉淀。真空抽滤，所得沉淀依次用无水乙 醚、无水乙醇洗至几乎无色，置真空烘箱中烘干即得 重氮盐。
应 6h。 此法有很大改进： 温度由 75℃降低至 50℃，
时间由 10h，缩短为 6h ，锌粉与五氯吡啶摩尔比由
4：1 降至 3.5：1，收率由 63％提高至 73％。 容易工业
化[7]。
2.5 2-氯甲基-4-乙氧基吡啶盐酸盐
2-氯甲基-4-乙氧基吡啶盐酸盐(Ⅰ) 是制备木
质纤维素漂白剂的重要中间体， 因其结构与一些新
Abstract: Synthesis and application of some pyridine compounds such as CCMP, CAPIC，TCP， 2,3,4,5,6pentachloropyridine, 2,3,5-trichloropyridine ，2－chloro－5－methylpyridine etc, and their application in the pesticides and pharmaceutics were introduced . The 6 ,7-dihydro-5H-cyclopenta [b] pydridine, which is an important material of synthesizing cefpirom, exhibits various biological activites, such as antiulcer and anticancer activity, were point out especially.
2－氯－3－氟－吡 啶 是 一 种 重 要 的 医 药 中 间 体 ， 是 治疗细菌感染性疾病药物依诺沙星的合成原料，又 可用来合成治疗心血管疾病的药物 N-（Pyri－2－yl） thiazolamines。 另外，用 2－氯－3-氟吡啶制备羟基化 2，2－联吡啶，在生物工程上有着广泛的用途。
如 ： 在 500mL 四 口 园 底 烧 瓶 中 ， 加 入 175mL
到(Ⅰ)。 此路线原料较贵，Pd－C 高压加氢，对设备要
求高，投资大，而且先将 2－甲基－4－吡啶的甲基羟基
化，再在其对位引入乙氧基，处理过程投资大，任旭
红和翟建国等 [8,9] 采用 2－甲基吡啶作起始原料，经
N－氧化、硝化、乙氧基取代、乙酰化、水解、卤化等步
骤合成物(Ⅰ)，适合于工业化生产。 其过程如下：
在 500mL 四口园底烧瓶中加入 150mL 石油醚， 将重氮盐 分 多 次 加 入 ，慢 慢 加 热 并 保 持 80℃，回 流 大约 30min， 继续加热回流 30min。 用氨水调节 pH 大约＝7，分出水相。 在石油醚中通入干燥的氯化氢 气体，即析出 2－氯－3－氟吡啶盐酸盐。 随即碱化或加 热处理即得到黄色透明液体。 对滤出重氮盐的母液 慢慢升温至 80℃，至无气泡生成为止。 用无水碳酸 钠调节 pH 大约＝7， 水蒸汽蒸馏出产品， 分出有机 层，可得黄色透明液体。 以上两步操作共得 26.5g 2－ 氟－3－氟吡啶，收率 64％，纯度大于 99％[5]。 2.3 2－氯－5－氯甲基吡啶
2,3,5－三 氯 吡 啶 （TCP） 是 一 种 重 要 的 医 药 、 农 药 中间体，后者可合成毒死蜱、恶草醚、杀虫螨等农药。 合成 TCP 的方法主要有 4 种路线： ① 吡啶盐酸盐 氯化法， 主要用吡啶盐酸盐与氯化氢或液氯反应合 成 TCP，但收率低、难于工业化。 ② 催化闭环法，以 三氯乙醛和丙烯腈为原料路线合成 TCP，收率、纯度
合成方法一般有两种，一是从煤焦油中提取，二 是从氨和甲醛、乙醛合成。 过去我国一直采用前者， 产量仅数百吨, 市场需求主要依靠进口， 最大的进
-4-
专家论坛 精细化工原料及中间体
2009 年第 2 期
口商是比利时 Reilly 公司，1999 年进口 2000 多吨， 占全国总消耗量的 45％。 不久该公司与我国南通醋 酸 化 工 厂 合 作 建 立 了 11kt/a 的 吡 啶 系 列 产 品 生 产 厂，据悉后来扩大到 16kt/a，其中纯吡啶 8kt/a、甲基 吡啶 3kt/a[2]。 这改变了长期我国靠进口的局面，也为 我国的医药和农药工业的发展提供有利条件。
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2009 年第 2 期
精细化工原料及中间体
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2008 年乙醛、 醋酸及其衍生
物技术、市场研讨会论文摘选
专家论坛 - 3 -
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吡啶化合物的合成技术与应用进展
徐兆瑜 （安徽省化工研究院， 安徽 合肥， 230041）
摘 要： 择要介绍了近期研究的、主要作为医药、农药等化工产品领域的一些吡啶化合物及其衍生物的 合成和开发情况。 这些化合物主要包括：2－氯－5－氯甲基吡啶，2－氯－3－氨基－4－甲基吡啶、2，3，5－三氯吡啶， 五氯吡啶，2－氯－3－氰基吡啶，2-氯甲基-4-乙氧基吡啶盐酸盐、2－氯－5－甲基吡啶等。 特别叙述了 2，3－环戊 烯并[b]吡啶、它具有抗溃疡、抗癌的重要生理活性，也是合成头孢匹罗等的重要原料。 另外，对这些化合物的 合成方法、基本性质、市场前景也作了简要讨论。
关键词： 吡啶 医药 农药 合成 中间体
Progress In Synthesis Technology And Application of Pyridine Compounds
XU Zhao-yu (Anhui Research Institute of Chemical Industry , Hefei 230041)
目前 TCP 合成工艺还待进一步研究，需求量大。 一
般工艺如下：
TMAB
TMAB
TMAB
五 氯 吡 啶 ―Na―OH→ 四 氯 吡 啶 ―Na―OH→TCP ―Na―OH→
二氯吡啶
式中 TMAB 为四甲基溴化铵。
最佳工艺：以 8mol/L 的 NaOH 溶液作为介质, n
(锌粉) : n (五氯吡啶): (TMAB)=3.5:1:0.05, 在 50℃反
2009 年第 2 期
精细化工原料及中间体
专家论坛 - 5 -
都比较好，但工艺对设备要求高，反应压力上得比较
快， 反应不容易控制。 ③ 锌粉还原法， 此法以
2，3，5，6－四氯吡啶或五氯吡啶为原料。 ④ 氧化法，
以三氯或四氯肼基吡啶与次氯酸盐为原料， 在碱性
条件下氧化合成 TCP，操作简单易行，但原料难得。
二甲基吡啶 H2O2/CH3COOH 二甲基吡啶－N－氧化物
Key words: Pyridine pharmaceutics pesticides Synthesis intermediate
吡啶及其衍生物统称为吡啶碱，是医药、农药、 表面活性剂、橡胶助剂、饲料和食品添加剂、合成材 料、香料、粘接剂和染料等生产的重要基础原料或中 间体。 应用范围很广，特别涉及医药、农药和饲料原 料 、新 型 高 分 子 材 料[1]等 许 多 重 要 领 域 。 近 十 多 年 来，无论国内外，对吡啶及其衍生物在农药和医药研 究领域中的应用，特别对含氟、含氮杂环化合物的研 究开发都給予了高度重视。 新型卤代吡啶化合物的 合成及其在新医药、农药中应用，将成为今后科学研 究和工业生产的热点.。 对于农药和医药企业而言， 谁掌握和拥有各种卤代吡啶合成技术， 谁就会在未 来的新药开发和生产中抢得先机[1]。
2 － 氯 －5 － 氯 甲 基 吡 啶 （2 －chloro －5 －chloro methylpyridine ，CCMP）是合成医药和农药的重要中 间体，可用于合成吡虫啉和淀虫脒。 CCMP 的合成方 法有 2 种：① 以 3－甲基吡啶为原料，经 N－氧化物 反应得 2－氯－5－甲基吡啶；② 环合法，以苄胺和丙 醛反应，经环氯化得 2－氯－5－甲基吡啶，再经氯化而 得 CCMP。 美国 Reillyln－Industries，Inc.采用直接环 化合成 2－氯－5－氯甲基吡啶。
型抗消化溃疡药物奥美拉唑、 兰素拉唑的吡啶中间
体相似，以（Ⅰ）作为医物中间体设计研发新型 H＋ /
K+-ATP 酶抑制剂、已成为该类新药研究的一个重要
方向[8]。 （Ⅰ）的合成有报道,采用 4，6－二氯－2－甲基
吡啶为起始原料，经还原、氧化、得 4来自百度文库氯－2－甲基吡
啶 －N－ 氧 化 物 ， 再 经 氯 化 、 水 解 、 乙 氧 基 化 及 氯 代 得
1 吡啶的基本特性
一般而言，含 N、O 等杂原子的刚性芳香环分子 结构具有优异的热稳定性、化学稳定性；有的还具有 良好的极性和介电性能。它与苯环结构相类似，苯环 上卤素取代化合物的合成方法， 基本上都可以应用 于吡啶环上卤化物的合成上。 但由于吡啶环上含有 氮原子， 故吡啶环上卤素取代化合物的合成和特性 与苯环上的卤素化合物相比，存在较大的差异，难度 大。 一般情况下，4 位的反应活性较高，弱的亲核试 剂在温和的条件下就可以取代；其次是 2、6 位；最难 取代是 3，5 位， 需要像甲氧基这样强的亲核试剂方 能取代。
2 一些重要的吡啶化合物 2.1 吡啶类-N-氧化物
吡啶分子中的环氧原子，有 1 对未成键的电子， 很容易被氧化成 N-氧化物吡啶系列化合物，后者的 性质很特殊， 吡啶分子中环氮原子的未成键的电子 对不易构成大 π 键，使得它如同胺一样，很容易被 氧化生成 N-氧化物。 如把吡啶-N-氧化物和浓硫酸 的混合液滴入发烟硝酸和硫酸的混合溶液中，于 90℃反 应 14h，经 中 和 、过 滤 、采 取 和 重 结 晶 即 得 到 黄色晶体 4-硝基吡啶-N-氧化物，产率 82％。 4-硝 基吡啶-N-氧化物的 4 位硝基很活泼， 它不仅容易 被还原，还易于被亲核基团取代，以它为原料可以制 备 4-氨基吡啶，4-氯吡啶，4-羟基吡啶，4-苄氧基吡 啶等。 而这些含官能团的物质又可以产生一系列反 应，能合成出许多其它产品，这是一个理想的制备吡 啶系列 4 位 化 合 物 的 方 法 。 吡 啶 类-N-氧 化 物 也 可作为催化剂而广泛应用于各种反应中， 如先锋霉 素Ⅳ的扩环催化剂[4]。 2.2 2－氯－3－氟吡啶
吡啶本身在医药上可生产头孢立新、强的松、醋 酸地塞米松、磺胺类硫酸哌酸、氢化可的松、碘苷、黄 体酮、氟哌酸、维生素 A、D2、D3、头孢 4 号等 40 余种 常用医药的合成原料。 吡啶还可合成溴代十五烷基 吡啶，用于生产青霉素去乳剂和发酵沉淀剂等。吡啶 碱类主要包括 2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡 啶和 2-甲基-5-乙基吡啶等。 2，6-二甲基吡啶可用 于生产广谱驱虫药、 可的松、 乙酸酯、 烟酸等。 2，4，6- 三 甲 基 吡 啶 可 用 于 制 取 植 物 生 长 素 、 口 服 避 孕药（甲基孕酮）和维生素 A 等。 3,3,5-三甲基吡啶 是合成抗溃疡药奥美拉唑的关键中间体[3]。 下面列 举近期研发的一些相关化合物。
40％（1.05mol）的氟硼酸，在搅拌下分多批加入 38.6g （0.3mol）2－氯－3－氨 基 吡 啶 ， 冰 盐 浴 冷 却 至－10～5℃，滴 加 21.6g 亚 硝 酸 钠 （0.315mol）配 成 饱 和 水 溶 液, 控制温度在-10～-5℃，继续反应搅拌 1h, 有大量 白色固体析出。将重氮盐反应液置于冰箱中过夜，使 重氮盐充分沉淀。真空抽滤，所得沉淀依次用无水乙 醚、无水乙醇洗至几乎无色，置真空烘箱中烘干即得 重氮盐。
应 6h。 此法有很大改进： 温度由 75℃降低至 50℃，
时间由 10h，缩短为 6h ，锌粉与五氯吡啶摩尔比由
4：1 降至 3.5：1，收率由 63％提高至 73％。 容易工业
化[7]。
2.5 2-氯甲基-4-乙氧基吡啶盐酸盐
2-氯甲基-4-乙氧基吡啶盐酸盐(Ⅰ) 是制备木
质纤维素漂白剂的重要中间体， 因其结构与一些新
Abstract: Synthesis and application of some pyridine compounds such as CCMP, CAPIC，TCP， 2,3,4,5,6pentachloropyridine, 2,3,5-trichloropyridine ，2－chloro－5－methylpyridine etc, and their application in the pesticides and pharmaceutics were introduced . The 6 ,7-dihydro-5H-cyclopenta [b] pydridine, which is an important material of synthesizing cefpirom, exhibits various biological activites, such as antiulcer and anticancer activity, were point out especially.
2－氯－3－氟－吡 啶 是 一 种 重 要 的 医 药 中 间 体 ， 是 治疗细菌感染性疾病药物依诺沙星的合成原料，又 可用来合成治疗心血管疾病的药物 N-（Pyri－2－yl） thiazolamines。 另外，用 2－氯－3-氟吡啶制备羟基化 2，2－联吡啶，在生物工程上有着广泛的用途。
如 ： 在 500mL 四 口 园 底 烧 瓶 中 ， 加 入 175mL
到(Ⅰ)。 此路线原料较贵，Pd－C 高压加氢，对设备要
求高，投资大，而且先将 2－甲基－4－吡啶的甲基羟基
化，再在其对位引入乙氧基，处理过程投资大，任旭
红和翟建国等 [8,9] 采用 2－甲基吡啶作起始原料，经
N－氧化、硝化、乙氧基取代、乙酰化、水解、卤化等步
骤合成物(Ⅰ)，适合于工业化生产。 其过程如下：
在 500mL 四口园底烧瓶中加入 150mL 石油醚， 将重氮盐 分 多 次 加 入 ，慢 慢 加 热 并 保 持 80℃，回 流 大约 30min， 继续加热回流 30min。 用氨水调节 pH 大约＝7，分出水相。 在石油醚中通入干燥的氯化氢 气体，即析出 2－氯－3－氟吡啶盐酸盐。 随即碱化或加 热处理即得到黄色透明液体。 对滤出重氮盐的母液 慢慢升温至 80℃，至无气泡生成为止。 用无水碳酸 钠调节 pH 大约＝7， 水蒸汽蒸馏出产品， 分出有机 层，可得黄色透明液体。 以上两步操作共得 26.5g 2－ 氟－3－氟吡啶，收率 64％，纯度大于 99％[5]。 2.3 2－氯－5－氯甲基吡啶
2,3,5－三 氯 吡 啶 （TCP） 是 一 种 重 要 的 医 药 、 农 药 中间体，后者可合成毒死蜱、恶草醚、杀虫螨等农药。 合成 TCP 的方法主要有 4 种路线： ① 吡啶盐酸盐 氯化法， 主要用吡啶盐酸盐与氯化氢或液氯反应合 成 TCP，但收率低、难于工业化。 ② 催化闭环法，以 三氯乙醛和丙烯腈为原料路线合成 TCP，收率、纯度
合成方法一般有两种，一是从煤焦油中提取，二 是从氨和甲醛、乙醛合成。 过去我国一直采用前者， 产量仅数百吨, 市场需求主要依靠进口， 最大的进
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2009 年第 2 期
口商是比利时 Reilly 公司，1999 年进口 2000 多吨， 占全国总消耗量的 45％。 不久该公司与我国南通醋 酸 化 工 厂 合 作 建 立 了 11kt/a 的 吡 啶 系 列 产 品 生 产 厂，据悉后来扩大到 16kt/a，其中纯吡啶 8kt/a、甲基 吡啶 3kt/a[2]。 这改变了长期我国靠进口的局面，也为 我国的医药和农药工业的发展提供有利条件。
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吡啶化合物的合成技术与应用进展
徐兆瑜 （安徽省化工研究院， 安徽 合肥， 230041）
摘 要： 择要介绍了近期研究的、主要作为医药、农药等化工产品领域的一些吡啶化合物及其衍生物的 合成和开发情况。 这些化合物主要包括：2－氯－5－氯甲基吡啶，2－氯－3－氨基－4－甲基吡啶、2，3，5－三氯吡啶， 五氯吡啶，2－氯－3－氰基吡啶，2-氯甲基-4-乙氧基吡啶盐酸盐、2－氯－5－甲基吡啶等。 特别叙述了 2，3－环戊 烯并[b]吡啶、它具有抗溃疡、抗癌的重要生理活性，也是合成头孢匹罗等的重要原料。 另外，对这些化合物的 合成方法、基本性质、市场前景也作了简要讨论。
关键词： 吡啶 医药 农药 合成 中间体
Progress In Synthesis Technology And Application of Pyridine Compounds
XU Zhao-yu (Anhui Research Institute of Chemical Industry , Hefei 230041)
目前 TCP 合成工艺还待进一步研究，需求量大。 一
般工艺如下：
TMAB
TMAB
TMAB
五 氯 吡 啶 ―Na―OH→ 四 氯 吡 啶 ―Na―OH→TCP ―Na―OH→
二氯吡啶
式中 TMAB 为四甲基溴化铵。
最佳工艺：以 8mol/L 的 NaOH 溶液作为介质, n
(锌粉) : n (五氯吡啶): (TMAB)=3.5:1:0.05, 在 50℃反
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都比较好，但工艺对设备要求高，反应压力上得比较
快， 反应不容易控制。 ③ 锌粉还原法， 此法以
2，3，5，6－四氯吡啶或五氯吡啶为原料。 ④ 氧化法，
以三氯或四氯肼基吡啶与次氯酸盐为原料， 在碱性
条件下氧化合成 TCP，操作简单易行，但原料难得。
二甲基吡啶 H2O2/CH3COOH 二甲基吡啶－N－氧化物
Key words: Pyridine pharmaceutics pesticides Synthesis intermediate
吡啶及其衍生物统称为吡啶碱，是医药、农药、 表面活性剂、橡胶助剂、饲料和食品添加剂、合成材 料、香料、粘接剂和染料等生产的重要基础原料或中 间体。 应用范围很广，特别涉及医药、农药和饲料原 料 、新 型 高 分 子 材 料[1]等 许 多 重 要 领 域 。 近 十 多 年 来，无论国内外，对吡啶及其衍生物在农药和医药研 究领域中的应用，特别对含氟、含氮杂环化合物的研 究开发都給予了高度重视。 新型卤代吡啶化合物的 合成及其在新医药、农药中应用，将成为今后科学研 究和工业生产的热点.。 对于农药和医药企业而言， 谁掌握和拥有各种卤代吡啶合成技术， 谁就会在未 来的新药开发和生产中抢得先机[1]。
2 － 氯 －5 － 氯 甲 基 吡 啶 （2 －chloro －5 －chloro methylpyridine ，CCMP）是合成医药和农药的重要中 间体，可用于合成吡虫啉和淀虫脒。 CCMP 的合成方 法有 2 种：① 以 3－甲基吡啶为原料，经 N－氧化物 反应得 2－氯－5－甲基吡啶；② 环合法，以苄胺和丙 醛反应，经环氯化得 2－氯－5－甲基吡啶，再经氯化而 得 CCMP。 美国 Reillyln－Industries，Inc.采用直接环 化合成 2－氯－5－氯甲基吡啶。
型抗消化溃疡药物奥美拉唑、 兰素拉唑的吡啶中间
体相似，以（Ⅰ）作为医物中间体设计研发新型 H＋ /
K+-ATP 酶抑制剂、已成为该类新药研究的一个重要
方向[8]。 （Ⅰ）的合成有报道,采用 4，6－二氯－2－甲基
吡啶为起始原料，经还原、氧化、得 4来自百度文库氯－2－甲基吡
啶 －N－ 氧 化 物 ， 再 经 氯 化 、 水 解 、 乙 氧 基 化 及 氯 代 得
1 吡啶的基本特性
一般而言，含 N、O 等杂原子的刚性芳香环分子 结构具有优异的热稳定性、化学稳定性；有的还具有 良好的极性和介电性能。它与苯环结构相类似，苯环 上卤素取代化合物的合成方法， 基本上都可以应用 于吡啶环上卤化物的合成上。 但由于吡啶环上含有 氮原子， 故吡啶环上卤素取代化合物的合成和特性 与苯环上的卤素化合物相比，存在较大的差异，难度 大。 一般情况下，4 位的反应活性较高，弱的亲核试 剂在温和的条件下就可以取代；其次是 2、6 位；最难 取代是 3，5 位， 需要像甲氧基这样强的亲核试剂方 能取代。