喜树碱类抗癌药物的研究进展

南京师范大学

研究生课程学习考试成绩单

（试卷封面）

院系化学与材料科学学院专业分析化学

研究生姓名王坤学号111102026课程名称材料化学

授课时间2011 学年度 1 学期周学时2学分2简

要

评

语

考核论题喜树碱类抗癌药物的研究进展

总评成绩

（含平时成

绩）

备注

任课教师签名：

批改日期：

注：

1、以撰写论文为考核形式的，填写此表，综合考试可不填；

2、本成绩单由任课教师填写，填好后与作业（试卷）一并送院（系）研究生秘书处；

3、学位课总评成绩须以百分制记分。

喜树碱类抗癌药物的研究进展

王坤

（111102026 分析化学化学与材料科学学院）

摘要：喜树碱类药物是用于临床的拓扑异构酶Ⅰ 抑制剂，是继紫杉醇后又一个很有发展前途的抗癌药，已成为目前抗癌药物中研究的热点。 20-(S)-喜树碱 (CPT)

是一种具有广谱抗癌活性的生物碱，其抗癌活性主要体现在CPT 的内酯环能够与DNA 拓扑异构酶 ?结合并异化 DNA 拓扑结构，进而诱导肿瘤细胞的凋亡。

然而，喜树碱内酯环在生理环境下极易水解开环形成羧酸盐，导致药物失活；同时喜树碱本身所存在的水溶性差、对正常机体组织毒副作用大等缺点也极大限制

了CPT 的临床应用。因此，针对提高 CPT 稳定性、水溶性及靶向性的改性研究对推广 CPT 的临床应用具有重要意义。本文主要介绍了最近几年关于喜树碱改性

方面的一些工作，包括针对 CPT 的 A 、 B 和内酯 E 环上活泼氢改性得到的小分

子衍生物及前体药物，以及利用共价或非共价键合作用设计合成的聚合物或天然

大分子以及胶束等可担载喜树碱的给药系统等

关键词：抗肿瘤药物；喜树碱；作用机理；改性

喜树为山茱萸目珙桐科乔木植物，是我国特有的一种高大落叶乔木，广泛分布于长江流域及西南各省区。 1966 年美国的 Monroe E. Wall 首次从喜树茎的提取物中分离出喜树碱 (camptothecin,CPT)，随后人们研究发现喜树碱对胃肠道肿瘤、膀胱癌、肝癌和白血病等恶性肿瘤[9]均有一定疗效。但它也产生了一定的副作用包括骨髓抑制、呕吐、腹泻和严重的出血性膀胱炎等，在随后的十多年间相关研究大大减少，临床应用几乎陷入停顿。直到 1985 年发现喜树碱能阻断拓扑异构酶Ⅰ(TopoⅠ )的合成， TopoⅠ是一种与细胞分裂密切相关的一种酶，阻断

这种酶的产生即可阻止癌细胞的生长，说明喜树碱的作用靶标是 TopoⅠ而不是拓

扑异构酶Ⅱ ( TopoⅡ )，这正是喜树碱独特的抗癌机制，从而使喜树碱的研究进

入了一个全新的阶段。喜树碱衍生物类化合物已成为继紫杉醇[16]之后另一种天然植物来源的最重要的抗癌药，目前美国、日本、法国、德国、韩国和意大利的喜树碱及其衍生物研究在世界上处于领先地位。本文主要从喜树碱小分子改性衍生物以及大分子共价或非共价键修饰的载药体系两个方面出发，综述了喜树碱功

能化改性的研究进展及发展趋势望。

1喜树碱的理化性质

1.1 喜树碱的分子结构

喜树碱的分子式为 C2OH16N2O4，分子量 348.34，由 4 个六元环和 1 个五元环构成，且在 E 环有 1 个不对称中心 (20S 构型 ) (图 1)。化学名为 (S)-4, 9-二羟基

-4- 乙基 1H-吡喃 -(3',4',6,7)氮茚 (1,2b)-喹啉 -3,14-(4H,12H)-二酮，属于喹啉类生物碱[5] 。

图 1喜树碱的环结构和碳序号

1.2 CPT 的理化性质

喜树碱为淡黄色针状晶体，熔点高达 264~267℃；喜树碱类生物碱不溶于水，难溶于一般溶剂，可溶于氯仿、乙醇、乙酸、乙酸乙酯。喜树碱的化学性质也不

同于普通的生物碱 ,其没有明显的碱性，属于中性的喜树碱[1]。与一般生物碱试剂无反应，如常用的检测试剂：得拉盖道夫 (Dragendorft 用碘化铋钾试验生物碱形成特性及加成化合物的结晶 )和苯酚 (FeCl3 )试剂，呈阴性；吲哚分析，负反应；与各种酸不形成结晶盐；也不能用重氮甲烷或二甲基硫酸酯进行甲基化；其内酯环可被氢氧化钠在室温下打开生成盐，酸化后又重新生成喜树碱，溶于硫酸显黄绿色，紫外线下显黄绿色荧光。喜树碱易转化成乙酯或氯代乙酯，氯代乙酯与碘化钠 -丙酮反应形成碘代乙酯[7]。

2喜树碱抗癌作用机理

虽然喜树碱存在着诸多不利于临床推广使用的缺点，然而20 世纪 80 年代，

喜树碱独特的抗癌机理：与 DNA 的拓扑异构酶Ⅰ作用，影响 DNA 的复制和 RNA 的转录过程的发现使其再度被认为是一类具有良好应用前景的抗癌药物而得到

广泛研究。

DNA 拓扑异构酶存在于细胞核中，可与 DNA 主链上的磷酸二酯基团共价结

合形成可瞬间断裂的二元复合物，连接键的断裂将超螺旋DNA 结构中的扭力释放出来，进而形成具有正常拓扑结构的DNA 链。根据拓扑异构酶是与单链还是双链 DNA 作用将其分为topⅠ型和 topⅡ型。目前发现的抗癌药物主要都是与Ⅱ

型 DNA 拓扑异构酶作用，而喜树碱则是唯一一种得到广泛研究的Ⅰ型DNA 拓扑异构酶抑制剂[2-4]。

在 DNA 的复制和 RNA 的转录过程中，型拓扑异构酶的酪氨酸羟基与单链DNA 上的 3'-磷酸盐反应，进而形成可分裂的二元复合物。正常情况下，该连接

键会瞬间断裂，从而完成 DNA 的复制或 RNA 的转录。但是，当喜树碱等 topⅠ抑制剂存在时，会与 DNA-top Ⅰ二元复合物非共价结合，形成 CPT-topⅠ-DNA 三元复合物，长时间作用会使细胞复制过程出现致命的此类三元复合物，结果导

致细胞凋亡。由于CPT 抗癌机理的独特性以及作用过程中不需要能量辅助因子

ATP 或 NAD 等，其应用前景被广泛看好。然而，早期的CPT 衍生物，如 10-羟基 -喜树碱，在体外实验中表现出良好的活性，临床效果却较差。后期改性的衍

生物如托普替康等对结肠癌等表现出较好的体内抑制活性但对脑癌等效果也较

差 CPT 与拓扑异构酶Ⅰ的作用过程如图2所示 [13,14] 。

图 2 喜树碱抗癌作用机理示意图

3喜树碱改性

喜树碱改性过程中，必须保持内酯 E 环的完整性和 CPT 的 (S)-型手性构型。