美罗培南合成反应
美罗培南侧链的新合成方法
关键 词 ： 美罗培南 ；中间体 ； 合成
中图分 类号 ：０ ６ ２ １ ． ２
文献 标识 码 ：Ａ
文章 编 号 ：１ ０ ０ １ — ９ ６ ７ ７ （ ２ ０ １ ３ ） ２ ２ — ０ ０ ４ ７ － ０ ２
Ｔｈｅ Ｎｅ ｗ Ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｓ Ｍｅ ｔ ｈｏ ｄ ｏ ｆ ｔ ｈｅ Ｓ ｉ ｄｅ ｃ ｈ ａ ｉ ｎ ｏ ｆ Ｍｅ ｒ ｏ ｐｅ ｎ ｅ ｍ ａ
第４ １ 卷第 ２ ２期
２ ０ １ ３年 １ １ 月
广
州
ห้องสมุดไป่ตู้
化
工
Ｖｏ Ｌ ４１ Ｎ ｏ ． ２ ２
Ｎｏ ｖ ｅ ｍｂｅ ｒ ． ２０１ ３
Ｇｕａ ｎ ｇ ｚ ｈｏ ｕ Ｃｈ ｅ ｍｉ ｃ ａ ｌ Ｉ ｎ ｄｕ ｓ ｔ ｒ ｙ
美 罗 培 南 侧 链 的新 合 成 方 法
Ｔ Ｍ Ｓ为内标 。纯度用 Ａ ｇ ｉ ｌ ｅ ｎ ｔ Ｈ Ｐ Ｌ Ｃ一１ ２ ６ ０高效液相色谱仪测定 。
质谱 用 Ａ ｇ ｉ ｌ ｅ ｎ ｔ ｌ Ｉ Ｏ Ｏ Ｌ Ｃ ／ ＭＳ Ｄ测定 。Ｔ Ｌ Ｃ采 用 Ｅ ． Ｍｅ ｒ ｃ ｋ公 司 的预 铺 硅 胶 铝箔 卷 （ Ｄ Ｃ—ａ ｌ ｕ ｒ ｏ ｌ ｌ ｅ Ｋ ｉ ｅ ｓ ｅ ｌ ｇ ｅ ｌ ６ ０ Ｇ Ｆ ２ ５ ４ ，０～ ２ ｍ ｍ） 。
林 奇 泗 ，牟 杰 ，张 玲
（ 徐 州 医学院 药学 院 ，江 苏
摘
特点 。
徐州 ２ ２ １ ０ ０ ４ ）
要 ：以羟脯氨酸为起始原料 ， 经过四步反应合成得到抗生素美罗培南的侧链（ ２ Ｓ ， ４ Ｒ ） 一 ２ 一 二甲氨甲酰基 一 ４ 一 硫基 一 １ 一
(完整版)美罗培南合成反应
药品美罗培南的合成工艺设计一、生产工艺确定 （一）工艺工程该产品生产过程分为两个工段：第一步是催化氢化合成粗品美罗培南，采用一步反应，以聚合物为起始原料，经过催化氢化得到粗品美罗培南；第二工段为美罗培南的精制、干燥、灭菌以及包装工艺。
化学反应方程式（二）工艺流程框图10% ( w ) Pd —C 催化剂，THF,MOPS 溶液，缩合物0.1mol/L MOPS 溶液洗涤干燥，回收催化剂过滤减压蒸馏吸附冷冻干燥催化氢化THF 回收HP 20大孔吸附树脂柱大孔吸附树脂柱氢化（三）生产工艺过程叙述本设计工艺将工艺分为氢化和精制两个工段实施，现将生产工艺叙述如下。
1. 氢化反应工段 （1）工艺规程①投料 将聚合物、催化剂加入氢化反应釜中，打开MOPS 溶液以及甲醇计量罐阀门，向釜中加入液体，使聚合物（kg ）：催化剂（kg ）：MOPS 溶液（L ）：THF(L)=1:1:6:5开动搅拌，使之溶解②氢化反应 向反应釜中通入氢气，保持压力在70 psi （约482.65kPa ）左右，温度保持在20℃-25℃内，反应6h 。
水/丙酮（1:1）洗脱水/丙酮回收精制③过滤停止搅拌，打开泄压阀是气压下降至当地大气压，回收过量的氢气。
将溶液将加入到压滤罐中，打开压缩空气进口阀，使压滤罐内压力为0.25MPa~0.30MPa，压滤后，滤液全部到分子蒸馏器中，滤渣用少量MOPS溶液洗涤后回收。
④减压过滤溶液进入蒸馏器后开始加热并开启真空泵蒸馏出的THF分尽水层，抽入计量罐在下次生产中回收套用。
⑤吸附以一定的流速把上述残液加到经过预处理的大孔吸附树脂柱的上端进行吸附。
2.精制过程①洗脱先用水清洗以除去树脂表面或内部还残留的杂质。
然后用洗脱液（水：丙酮=1:1）在一定的温度下以一定的流速进行洗脱。
将洗脱液转入脱色罐中【注】a.吸附树脂的预处理：吸附树脂预先用乙醇浸泡24h，用乙醇洗至流出液与水1：5不浑浊。
然后用水洗至无醇味，再用5%HCl通过树脂柱，浸泡2-4h，水洗至中性。
无菌原料药美罗培南车间设计探讨
无菌原料药美罗培南车间设计探讨黄红;董继红;邵景玲;李占印【摘要】依据无菌原料药美罗培南生产的物料衡算和主要设备设计与选型结果，探讨美罗培南从化学原料到成品药的车间设计过程。
车间总平面、一般生产区、洁净区和辅助生产区都依据GMP和建筑设计防火等规范进行具体布置，并说明了车间人物流流向。
【期刊名称】《化工设计》【年(卷),期】2016(026)005【总页数】4页(P37-40)【关键词】无菌原料药;美罗培南;车间设计;总平面布置【作者】黄红;董继红;邵景玲;李占印【作者单位】盐城工学院盐城 224051;盐城工学院盐城 224051;盐城工学院盐城224051;盐城工学院盐城 224051【正文语种】中文美罗培南的分子结构式见图1。
1995年首次由Dainippon Sumitomo Pharman研发并在意大利上市[1]，它属于1β-甲基碳青霉烯类抗生素类，具有抗菌活性强、抗菌谱广的特点[2]。
Sunagawa等[3]首次报道了美罗培南的合成路线，化学反应方程式见图2。
本设计生产美罗培南主要以缩合物、四氢呋喃、钯炭、甲醇、氢气等为原料，进行还原反应，减压蒸馏，大孔树脂吸附，浓缩，析晶，干燥，得到美罗培南(三水化合物)粗品，再经精制得美罗培南(三水化合物)成品。
年产量为25t，年工作日为250天，每天生产一批，每批生产100kg精品美罗培南。
依据工艺流程和生产要求，进行物料衡算，结果见图3和图4。
依据物料衡算，进行各反应工段主要设备的设计与选型，结果见表1。
(1)厂房的形式有集中式和单体式[4]，考虑到美罗培南生产车间的整体布局，以及周围环境等因素，另外各个工段联系比较紧密，生产防火、防爆等级没有变化，厂区面积小，所以采用集中式。
(2)车间设计为长方形。
由工艺要求可知，单层多为工业厂房所用，多层与单层结合也很常见，一般而言，单层厂房投资少，利用率较高，但占地面积较大[5]，根据表1，以及PID工艺流程图，部分物料流动可以利用高度差得以实现等客观条件，通过计算所需的高度较高，需要操作台等因素，最终选择两层厂房。
美罗培南合成的研究进展
碳青霉烯类药物的 7 种上市产品之一，也是唯一一种 单原料反应合成硫醇内酯的含环化合物，在一定环境
在我国生产的抗生素，可单独用药，因其在治疗严重 下开环，最后与母核结合得美罗培南，结合方法在不
感染方面有较高的安全性和理想的治疗效果而被广 同路径中差别较大。本文将对美罗培南现有的合成
泛应用于临床。此外，相关研究显示，美罗培南与其 路径进行总结，着重讲述美罗培南侧链合成、改造及
第7卷 第3期 2021 年 6 月
生物化工 Biological Chemical Engineering
文章编号：2096-0387（2021）03-0167-03
Vol.7 No.3 Jun. 2021
美罗培南合成的研究进展
邢佳尔，朱红薇，罗马烨，金宁，钱广
（嘉兴学院生物与化学工程学院，浙江嘉兴 314001）
摘 要：目前，化学全合成法是碳青霉烯类抗生素美罗培南的唯一合成方法。现有工艺大多采用先分别制得母核与关键侧 链，后将两者合成得目标产物的制备路线。由此，对母核与关键侧链的合成工艺进行改进是路线优化的主要方向。对美罗培南 母核与关键侧链的合成工艺路线优化进行综述，为美罗培南合成提供新的借鉴思路。
关键词：美罗培南；全合成；路线优化 中图分类号：TQ460.6 文献标识码：A
且所用的试剂均为低毒安全、环境污染小的化合物， 基（PMB），用羰基二咪唑将羧基活化，与二甲胺反应
避免了使用传统合成中的贵金属铑催化剂，在促进反 应进行的同时，大大酰硫基在碱性条件下 水解即可得到美罗培南侧链中间体。赵芳燕等 [5] 在
琐，对各中间体的纯度有较高的要求，不利于大规模 水解环节中通入氮气保护，结束后加水调节 pH=10，
他药物亦可联合用药，如与神经节苷脂联用可治疗新 开环水解的路线，对每一路线的优缺点与经济性、环
注射用美罗培南说明书-倍能
注射用美罗培南说明书【药品名称】通用名：注射用美罗培南英文名：Meropenem for Injection汉语拼音：Zhusheyong Meiluopeinan商品名：倍能【成份】本品主要成份为美罗培南。
辅料为无水碳酸钠。
化学名称：(-)-(4R,5S,6S)-3｛［(3S,5S)-5-(二甲胺基甲酰基)-3-吡咯烷基］硫｝-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸三水合物。
化学结构式：分子式:C17H25N3O5S·3H2O分子量:437.51Cas No：96036-03-2【性状】本品为白色至微黄色粉末。
【适应症】美罗培南适用于成人和儿童由单一或多种对美罗培南敏感的细菌引起的感染：肺炎（包括院内获行性肺炎）、尿路感染、妇科感染（如子宫内膜炎和盆腔炎）、皮肤软组织感染、脑膜炎、败血症。
经验性治疗，对成人粒细胞减少症伴发热患者，可单独应用本品或联合抗病毒药或抗真菌药使用。
美罗培南单用或与其它抗微生物制剂联合使用可用于治疗多重感染。
对于中性粒细胞减少或原发性、继发性免疫缺陷的婴儿患者，目前尚无本品的使用经验。
【规格】按C17H25N3O5S计0.5g。
【用法与用量】用法:美罗培南静脉推注的时间应大于5分钟，静脉滴注时间大于15～30分钟。
美罗培南推注时，应使用无菌注射用水配制（每5ml含250mg本品），浓度约50mg/ml。
美罗培南可使用下列输液溶解:0.9%氯化钠溶液、5%或者10%葡萄糖溶液、5%葡萄糖溶液（碳酸氢钠浓度0.02%）、0.9%氯化钠溶液和5%葡萄糖溶液、5%葡萄糖溶液（氯化钠浓度0.225%）、5%葡萄糖溶液（氯化钾浓度0.15%）25%或10%甘露醇溶液。
用量:成人:给药剂量和时间间隔应根据感染类型、严重程度及病人的具体情况而定。
推荐日剂量如下:肺炎、尿路感染、妇科感染（如子宫内膜炎）、皮肤或软组轵感染，每8小时给药一次，每次500mg，静脉滴注。
美罗培南的主要相互作用有哪些？
美罗培南的主要相互作用有哪些？美罗培南是一种广谱抗生素，属于β内酰胺类抗生素。
它主要通过与细菌的相互作用来发挥其抗菌作用。
下面是美罗培南的主要相互作用的详细介绍。
1. 与革兰阳性细菌的相互作用：美罗培南通过与革兰阳性细菌的相互作用发挥其抗菌作用。
它能够穿透细菌的细胞壁，进入细菌细胞内，使细菌受到抑制和杀灭。
2. 与革兰阴性细菌的相互作用：美罗培南也可以与革兰阴性细菌相互作用。
它能够结合细菌的外膜蛋白质，进入细菌细胞内部，抑制革兰阴性细菌的生长和繁殖。
3. 与β-内酰胺酶的相互作用：β-内酰胺酶是一种细菌产生的酶，能够降解抗生素分子结构中的β内酰胺环，使抗生素失去抗菌活性。
美罗培南可以通过与β-内酰胺酶的相互作用来保护自身不被β-内酰胺酶降解。
它与β-内酰胺酶形成一个复合物，阻断了β-内酰胺酶对抗生素的降解作用，从而保持其抗菌活性。
4. 与细菌细胞壁的相互作用：美罗培南还通过与细菌细胞壁的相互作用来发挥抗菌作用。
它能够抑制细菌细胞壁的合成，破坏细菌细胞壁的完整性，导致细菌死亡。
5. 与细菌的蛋白质合成的相互作用：美罗培南还通过与细菌的蛋白质合成过程的相互作用来发挥其抗菌作用。
它能够与细菌的核糖体结合，干扰细菌的蛋白质合成过程，使细菌无法正常合成蛋白质，从而阻碍了细菌的生长和繁殖。
6. 与其他药物的相互作用：美罗培南可能与其他药物发生相互作用。
例如，美罗培南与氨基糖苷类抗生素合用时，可以相互增强其抗菌活性。
此外，美罗培南还可能与其他抗生素药物发生相互作用，导致药物的疗效改变或出现药物不良反应。
总结来说，美罗培南作为一种广谱抗生素，主要通过与细菌的相互作用来发挥其抗菌作用。
它与革兰阳性细菌和革兰阴性细菌相互作用，抑制细菌的生长和繁殖。
它还与细菌的蛋白质合成、细菌细胞壁合成等进行相互作用，导致细菌死亡。
此外，美罗培南还可以与β-内酰胺酶形成复合物，保护自身不被β-内酰胺酶降解。
不过，美罗培南也可能与其他药物发生相互作用，需要谨慎使用和遵医嘱。
美罗培南不良反应表现在哪些方面？
美罗培南不良反应表现在哪些方面？美罗培南是一种广谱抗生素，属于新半合成的碳青霉烯类抗生素。
它具有对多种细菌有强效杀菌作用的特点，因此在医疗领域被广泛使用。
然而，就像所有药物一样，它也可能引起不良反应。
本文将详细讨论美罗培南的不良反应及其表现。
1.过敏反应：美罗培南可能引发过敏反应，包括荨麻疹、皮疹、瘙痒、发热等。
部分患者可能会出现严重过敏反应，如药物热性休克、过敏性紫癜等。
这些反应一般发生在首次接触美罗培南后的数小时至数天内。
2.消化系统不良反应：美罗培南可能引起恶心、呕吐、腹泻等消化系统不良反应。
这些反应可能是药物对胃肠黏膜的刺激作用所致。
3.中枢神经系统不良反应：美罗培南可能导致头痛、头晕、头昏等中枢神经系统不良反应。
这些反应多数轻微，症状通常在停用药物后迅速缓解。
4.肝功能异常：少数患者在使用美罗培南后可能出现肝功能异常，如黄疸、肝酶升高等。
严重的肝功能异常可能会导致肝炎。
5.肾功能异常：美罗培南有时会引发肾功能异常，如尿量减少、血尿素氮增高、肌酐升高等。
这些反应往往发生在静脉给药时，尤其是高剂量给药情况下。
6.血液系统不良反应：长期或大剂量使用美罗培南可能导致血液系统不良反应，如贫血、白细胞减少、血小板减少等。
这些反应一般很少见，但如果出现严重血液系统异常，应立即停药并就医。
7.呼吸系统不良反应：极少数患者在使用美罗培南时可能出现呼吸系统不良反应，如哮喘、气短、喉头水肿等。
这些反应一般与过敏反应有关，应立即停药并就医。
8.心血管不良反应：美罗培南使用后偶尔会引发心血管不良反应，如心悸、心律失常等。
这些反应通常是短暂的，不需要特殊处理。
总之，美罗培南是一种有效的抗生素，但它也可能引起一系列不良反应。
如果在使用美罗培南时出现上述不良反应，患者应立即停药并就医，以便及时处理并选择合适的替代药物。
在使用抗生素时，患者应在医生的指导下合理用药，遵循医嘱，并避免滥用和自行更改药物剂量。
9.神经系统不良反应：除了一般的头痛和头晕外，美罗培南在少数情况下还可导致神经系统不良反应，如抽搐、震颤、失眠和异常行为。
美罗培南侧链的合成工艺综述
CON(CH3)2
N PNZ
61.4% total yield
Sunagawa M , Matsumura H, Inoue T et al. A novel carbapenem antibiotic, SM-7338 structure activity relationships [J]. J Antibiotics, 1990, 43 (5) ：519-532
COOH
COOH
O
HO
PNZ-Cl HO
NH
NaOH
N PNZ
PMB-Cl ,NEt3
HO
O PMB
O
N PNZ
N C OEt 2
O
O PMB
89%yield (93%)
89%yield (88%)
PPh3 ,AcSH AcS
N PNZ
100%yield (99%)
TFA PhOCH3AcS
O OH
COOMs
MsCl ,NEt3 MsO
a)
COOH
-25 ℃
N PNZ
H2S , NEt3 MsO
HO
2
-25 ℃
1
N PNZ
1) ClCOOi-Pr ,NEt3
b) 2) MsCl ,NEt3
MsO
COOCOOi-Pr
COSH
N PNZ
5
-25 ℃
N PNZ
NEt3 CH2Cl2
6refluxFra bibliotekO胡来兴, 刘浚, 金洁.美罗培南全合成的改进. 中国医药工业杂志. 2000, 31 (7):290-292
HO MsO
COOH PNZ-Cl HO
美罗培南侧链的合成工艺综述
COOH
COOH
PNZ-Cl ,K2CO3
HO
NH
H2O-toluene HO
N PNZ
❖ 赵燕芳,郝金恒,李娟,刘亚婧,杨有斌,宫平. 美罗培南三水合物的合成. 中国药物化学杂志.2005,15(2):97-99
O
O
N
AcCl ,MeOH
N
AcS
N PNZ
25℃
HS
N PNZ
80%yield
❖ WO2007029084.（硫醇侧链的脱S-酰基可在强碱性或酸性条件下进行，但该反应也需要 大量的强碱或酸去中和反应混合物，然而碳青霉烯环系对酸或碱敏感，在此条件下会降低 收率和使产物不纯。已发现硫醇侧链的脱S-酰基可在乙酰氯，氯硅酸，草酰氯或亚硫酰氯 下进行；所用溶剂可为C1-5的烷醇，芳烃，卤代烃，酮，酯或其混合物；只需催化量的该 含氯物，且不需要额外的酸碱中和操作。）
COOH ClCOOi-Pr
N
NEt3 ,HN(CH3)2
PNZ
96%yield
AcS
CON(CH3)2 N PNZ
NaOH HS 92%yield
CON(CH3)2
N PNZ 71.6% total yield
此为第一个合成美罗培南侧链工艺路线，虽然此合成工艺收率高，但反应条件苛刻，试剂昂贵，使得成本过
胡来兴. 美罗培南的合成研究与1，3，4-噻二唑碳青霉烯类新化合物的合成及抗菌活性测定. 中国协和医科 大学. 2000年 博士论文
药物合成-美罗培南(华理药物合成)
小组成员
杨志平 陈朦皎 谢木青 蔡剑锋 许钦昌 刘朝阳
2 双环母核的合成
1 单环β-内酰胺的合成
Fujimoto K , Iwano Y, Hirsi K，et al．From penicillin to penem and carbapenemVII．Synthesis and antibacterial activity of penem derivafives[J]．Chem Pharm Buff，1986，34(3)：999—1014．
药典标准
适应症
用于敏感菌引起的下列感染：脑膜炎、 败血症、蜂窝组织炎、淋巴结炎、扁桃 体周围脓肿、肛门周围脓肿、骨髓炎、 关节炎、外伤创口感染、烧伤创面感染、 手术切口感染、慢性支气管炎、慢性呼 吸系统疾病继发感染、肺炎、肺浓脓疡、 脓胸肾盂肾炎、发作性膀胱炎、胆囊炎、 胆管炎、肝脓疡、腹膜炎、子宫附件炎、 子宫内感染、中耳炎、副鼻窦炎、眼科 感染、颌骨及周围蜂窝组织炎等。
第三种路线
MatsumuraH，Bando T，Sunagawa M．An efficient synthesis of (2S．4s)-2substituted 4-mereaptopy rolidinederivatives[J]．Heterocycles．1995，41(I)：147159．
Meropenem
美罗培南
Content
第一部分 第二部分 第三部分 药物简介 合成路线 总结概述
物质结构
通用名称：meropenem，美罗培南 化学名称：(5R，6S) -2-[(3S，5S) -5- (二甲基甲 酰基)吡咯烷-3-基硫]-6- [(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳 青霉-2-烯-3-羧酸三水合物 分子式：C17H31N3O8S 分子量：437.20 结构式：
新的碳青霉烯类抗生素──美罗培南
新的碳青霉烯类抗生素──美罗培南
梅丹
【期刊名称】《中国药学杂志》
【年(卷),期】1998(33)11
【摘要】美罗培南ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ，商品名称ＭｅｒｅｍⅣ。
本品是继亚胺培南西司他丁联合给药后在美国上市的第二个非肠道给药的半合成碳青霉烯类抗生素［１］，其结构式如下。
１药理作用１．１药效学［１～２］本品同其它β内酰胺类抗生素一样，是通过抑制细菌细胞壁的合...
【总页数】3页(P696-698)
【关键词】美罗培南;新药;药理学;适应证;用法;不良反应
【作者】梅丹
【作者单位】中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院
【正文语种】中文
【中图分类】R978.11
【相关文献】
1.碳青霉烯类抗生素新品种注射用美罗培南 [J],
2.碳青霉烯类抗生素新品种：注射用美罗培南 [J],
3.1β-甲基碳青霉烯类抗生素美罗培南合成进展 [J], 刘华祥;孟庆伟
4.新型碳青霉烯类抗生素美罗培南的临床应用研究进展 [J], 谢本树
5.维生素C降低大蒜素联合美罗培南对耐碳青霉烯类抗生素的鲍曼不动杆菌的杀菌作用 [J], 王梅;姜梅杰;李玉臣;于亮
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
(完整版)美罗培南合成反应
药品美罗培南的合成工艺设计一、生产工艺确定 （一）工艺工程该产品生产过程分为两个工段：第一步是催化氢化合成粗品美罗培南，采用一步反应，以聚合物为起始原料，经过催化氢化得到粗品美罗培南；第二工段为美罗培南的精制、干燥、灭菌以及包装工艺。
化学反应方程式（二）工艺流程框图10% ( w ) Pd —C 催化剂，THF,MOPS 溶液，缩合物0.1mol/L MOPS 溶液洗涤干燥，回收催化剂过滤减压蒸馏吸附冷冻干燥催化氢化THF 回收HP 20大孔吸附树脂柱大孔吸附树脂柱氢化（三）生产工艺过程叙述本设计工艺将工艺分为氢化和精制两个工段实施，现将生产工艺叙述如下。
1. 氢化反应工段 （1）工艺规程①投料 将聚合物、催化剂加入氢化反应釜中，打开MOPS 溶液以及甲醇计量罐阀门，向釜中加入液体，使聚合物（kg ）：催化剂（kg ）：MOPS 溶液（L ）：THF(L)=1:1:6:5开动搅拌，使之溶解②氢化反应 向反应釜中通入氢气，保持压力在70 psi （约482.65kPa ）左右，温度保持在20℃-25℃内，反应6h 。
水/丙酮（1:1）洗脱水/丙酮回收精制③过滤停止搅拌，打开泄压阀是气压下降至当地大气压，回收过量的氢气。
将溶液将加入到压滤罐中，打开压缩空气进口阀，使压滤罐内压力为0.25MPa~0.30MPa，压滤后，滤液全部到分子蒸馏器中，滤渣用少量MOPS溶液洗涤后回收。
④减压过滤溶液进入蒸馏器后开始加热并开启真空泵蒸馏出的THF分尽水层，抽入计量罐在下次生产中回收套用。
⑤吸附以一定的流速把上述残液加到经过预处理的大孔吸附树脂柱的上端进行吸附。
2.精制过程①洗脱先用水清洗以除去树脂表面或内部还残留的杂质。
然后用洗脱液（水：丙酮=1:1）在一定的温度下以一定的流速进行洗脱。
将洗脱液转入脱色罐中【注】a.吸附树脂的预处理：吸附树脂预先用乙醇浸泡24h，用乙醇洗至流出液与水1：5不浑浊。
然后用水洗至无醇味，再用5%HCl通过树脂柱，浸泡2-4h，水洗至中性。
注射用美罗培南说明书--中诺
注射用美罗培南说明书【药品名称】通用名：注射用美罗培南英文名：Meropenem for Injection汉语拼音：Zhusheyong Meiluopeinan商品名：中诺舒罗克【成份】本品主要成份为美罗培南。
辅料为无水碳酸钠。
化学名称：(-)-(4R,5S,6S)-3｛［(3S,5S)-5-(二甲胺基甲酰基)-3-吡咯烷基］硫｝-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸三水合物。
化学结构式：分子式:C17H25N3O5S·3H2O分子量:437.51Cas No：96036-03-2【性状】本品为白色至微黄色粉末。
【适应症】美罗培南适用于成人和儿童由单一或多种对美罗培南敏感的细菌引起的感染：肺炎（包括院内获行性肺炎）、尿路感染、妇科感染（如子宫内膜炎和盆腔炎）、皮肤软组织感染、脑膜炎、败血症。
经验性治疗，对成人粒细胞减少症伴发热患者，可单独应用本品或联合抗病毒药或抗真菌药使用。
美罗培南单用或与其它抗微生物制剂联合使用可用于治疗多重感染。
对于中性粒细胞减少或原发性、继发性免疫缺陷的婴儿患者，目前尚无本品的使用经验。
【规格】按C17H25N3O5S计0.5g。
【用法与用量】用法:美罗培南静脉推注的时间应大于5分钟，静脉滴注时间大于15～30分钟。
美罗培南推注时，应使用无菌注射用水配制（每5ml含250mg本品），浓度约50mg/ml。
美罗培南可使用下列输液溶解:0.9%氯化钠溶液、5%或者10%葡萄糖溶液、5%葡萄糖溶液（碳酸氢钠浓度0.02%）、0.9%氯化钠溶液和5%葡萄糖溶液、5%葡萄糖溶液（氯化钠浓度0.225%）、5%葡萄糖溶液（氯化钾浓度0.15%）25%或10%甘露醇溶液。
用量:成人:给药剂量和时间间隔应根据感染类型、严重程度及病人的具体情况而定。
推荐日剂量如下:肺炎、尿路感染、妇科感染（如子宫内膜炎）、皮肤或软组轵感染，每8小时给药一次，每次500mg，静脉滴注。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
药品美罗培南的合成工艺设计
一、生产工艺确定 （一）工艺工程
该产品生产过程分为两个工段：第一步是催化氢化合成粗品美罗培南，采用一步反应，以聚合物为起始原料，经过催化氢化得到粗品美罗培南；第二工段为美罗培南的精制、干燥、灭菌以及包装工艺。
化学反应方程式
（二）工艺流程框图
10% ( w ) Pd —C 催化剂，THF,
MOPS 溶液，缩合物
L MOPS 溶液洗涤
干燥，回收催化剂
过滤
减压蒸馏
吸附
催化氢化
THF 回收
HP 20大孔吸附树脂柱
氢化
（三）生产工艺过程叙述
本设计工艺将工艺分为氢化和精制两个工段实施，现将生产工艺叙述如下。
1. 氢化反应工段 （1）工艺规程
水/丙酮（1:1）
冷冻干燥
洗脱
水/丙酮
精
制
①投料将聚合物、催化剂加入氢化反应釜中，打开MOPS
溶液以及甲醇计量罐阀门，向釜中加入液体，使聚合物（kg）：
催化剂（kg）：MOPS溶液（L）：THF(L)=1:1:6:5开动搅拌，
使之溶解
②氢化反应向反应釜中通入氢气，保持压力在70 psi
（约）左右，温度保持在20℃-25℃内，反应6h。
③过滤停止搅拌，打开泄压阀是气压下降至当地大气压，
回收过量的氢气。
将溶液将加入到压滤罐中，打开压缩空气
进口阀，使压滤罐内压力为~，压滤后，滤液全部到分子蒸馏
器中，滤渣用少量MOPS溶液洗涤后回收。
④减压过滤溶液进入蒸馏器后开始加热并开启真空泵
蒸馏出的THF分尽水层，抽入计量罐在下次生产中回收套用。
⑤吸附以一定的流速把上述残液加到经过预处理的大
孔吸附树脂柱的上端进行吸附。
2.精制过程
①洗脱先用水清洗以除去树脂表面或内部还残留的
杂质。
然后用洗脱液（水：丙酮=1:1）在一定的温度下以
一定的流速进行洗脱。
将洗脱液转入脱色罐中
【注】a.吸附树脂的预处理：吸附树脂预先用乙醇浸泡
24h，用乙醇洗至流出液与水1：5不浑浊。
然后用水洗至无醇味，再用5%HCl通过树脂柱，浸泡2-4h，水洗至中性。
再用2%NaOH通过树脂柱，浸泡2-4h，水洗至中性。
B.吸附树脂的再生：95%乙醇洗脱至无色，再用
2%盐酸浸泡，用水洗至中性，再用2%NaOH浸泡，再用水洗至中性。
②脱色压滤打开加热装置，保持温度，加入活性炭，保
持回流。
回流毕，停止搅拌。
打开压缩空气进气阀，使压滤罐压力在~，压滤后全部到结晶罐内。
滤渣
③结晶过程
A.打开结晶罐进料阀，使压滤出的滤液流至结晶罐，
同时开启搅拌器，打开夹套里的水降温，降到30℃
后，停止水降温。
B.开启盐水降温，利用夹套将罐内温度从30℃降
到18℃，停止降温。
C.打开放料阀，使料液进入离心机，边放料边离心。
待母液甩尽后，加一定量乙醇洗涤离心物料，甩干物料。
取物料。
④干燥过程将待干燥物料平铺在容器底，将其放在
干燥器内，将产品冷冻至-60℃，开启真空泵，干燥40min，
转入粉碎工序。
3.粉碎工序打开抽风机，将烘干物料加入粉碎机中进行粉碎，然后
装桶，称重、填写标签。
4.清场每生产完一个生产批号，都要对现场进行清场，并做好清场记录。
5.操作控制要点
（1）物料离心时，母液必须甩尽，然后洗涤滤饼并甩干，否则杂质会掺杂在产品中，影响生产质量。
（2）干燥、包装工序应按要求在洁净区进行，进入洁净区人员必须保持个人卫生，烘干、包装车间应定期清洗、定期消毒。
二、物料衡算与能量衡算
（一）物料衡算数据与资料
1.工艺设计技术指标本工艺设计是年产25吨美罗培南车间工艺设计。