氧化应激与自噬在肝细胞癌发生发展中的作用 王雨露
细胞自噬对肝脏再生的作用
细胞自噬对肝脏再生的作用肝脏是人体中最重要的器官之一，因其调节体内物质代谢、解毒、合成、储存等功能，维持着生命活动的正常进行。
然而，一些疾病和损伤往往会导致肝脏功能受损，需要进行再生。
而细胞自噬则是维持肝脏再生的重要机制之一。
一、细胞自噬的基本原理细胞自噬是一种细胞自我降解的过程，能分解细胞中的有害物质，保持细胞内稳态和生长。
细胞自噬的主要步骤包括：自噬体形成、自噬体与溶酶体的融合、分解和回收。
自噬体形成是指细胞内膜系统将有害蛋白质、过多或受损的细胞器等包裹为囊泡，形成自噬体。
这个过程中，包裹在被降解物质周围的膜系统被称为自噬体膜。
自噬体随后与溶酶体融合，自噬体膜周围的物质被分解并释放出来。
最后，无害的物质被回收并利用。
二、细胞自噬在肝脏再生中的作用肝脏再生是指肝脏受到病理损伤或切除部分组织后的自我修复和再生。
在肝脏受到损伤后，肝细胞会增殖，依靠其再生能力对受损组织进行修复。
而细胞自噬在肝脏再生中的作用主要体现在以下方面。
1. 帮助肝细胞清除受损细胞器肝脏受到损伤后，细胞自噬会被启动，帮助肝细胞清除受损细胞器，以保持细胞内稳态和生长。
在这个过程中，细胞将受损的细胞器强制分解为更小的环状结构，其中包括线粒体、内质网等。
这些环状结构被包裹在被降解物质周围形成自噬体，然后被运往溶酶体进行分解。
这个过程可以帮助肝细胞修复受损的组织。
2. 通过代谢调节帮助肝细胞恢复正常功能肝脏损伤后，细胞自噬可以帮助肝细胞调节代谢过程，从而恢复肝脏的正常功能。
细胞自噬通过降解细胞内的有害蛋白质，释放出氨基酸和细胞能量，并分解恶性代谢产物，帮助肝细胞恢复代谢平衡。
3. 促进肝细胞增殖细胞自噬通过促进肝细胞增殖帮助肝脏再生。
肝脏再生需要肝细胞充分增殖，从而填补受损组织。
细胞自噬会被启动，以保证肝细胞在过程中获得足够的营养和能量，从而促进肝细胞增殖，填补受损组织。
三、结论总的来说，细胞自噬在肝脏再生中发挥着十分重要的作用。
它能帮助肝细胞清除受损细胞器，调节代谢过程，促进肝细胞增殖，从而促进肝脏的再生和修复。
自噬在肝细胞癌治疗中的研究进展
自噬在肝细胞癌治疗中的研究进展１㊀２１０００２㊀东部战区总医院秦淮医疗区全军肝病中心２㊀通讯作者，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｌｅｅｐ２００２＠１６３．ｃｏｍ５７１１００㊀海南海口㊀海南现代妇女儿童医院检验科王华强，李㊀平１，２㊀㊀ʌ摘㊀要ɔ㊀自噬是细胞在自噬相关基因的调控下利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质的过程㊂自噬对肝细胞癌的发生㊁发展具有双重作用，既能通过维持肝脏稳态清除癌细胞，又能促进肿瘤微环境中癌细胞增殖㊂目前研究发现针对肝细胞癌治疗的传统化疗药物㊁分子靶向药物㊁ＲＮＡ干扰和天然药物等均与自噬关系密切㊂大部分情况下抑制自噬可增强药物抗肝癌的活性，也有药物可直接激活自噬依赖性性癌细胞死亡㊂本文结合近年国内外研究现状，就自噬与肝细胞癌发生发展的关系和自噬调控肝细胞癌治疗的作用作一综述，以期为肝细胞癌的治疗提供新思路㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀肝细胞癌；㊀自噬；㊀机制；㊀治疗中图分类号：Ｒ７３５ ７㊀㊀文献标识码：Ａ㊀㊀文章编号：１００９⁃０４６０（２０２１）０１⁃００８９⁃０５Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ㊀㊀ＷＡＮＧＨｕａｑｉａｎｇ，ＬＩＰｉｎｇ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＨａｉｎａｎＭｏｄｅｒｎＷｏｍｅｎａｎｄＣｈｉｌｄｒｅｎＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｈａｉｋｏｕ５７１１００，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬＩＰｉｎｇ，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｌｅｅｐ２００２＠１６３．ｃｏｍ㊀㊀ʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｓａｐｒｏｃｅｓｓｉｎｗｈｉｃｈｃｅｌｌｓｕｓｅｌｙｓｏｓｏｍｅｓｔｏｄｅｇｒａｄｅｔｈｅｉｒｄａｍａｇｅｄｏｒｇａｎｅｌｌｅｓａｎｄｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓｕｎｄｅｒｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙ⁃ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅｓ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｈａｓａｄｕａｌｅｆｆｅｃｔｏｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｉｔｃａｎｎｏｔｏｎｌｙｍａｉｎｔａｉｎｔｈｅｓｔｅａｄｙｓｔａｔｅｏｆｔｈｅｌｉｖｅｒｂｙｅｌｉｍｉｎａｔｅｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ，ｂｕｔａｌｓｏｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．Ｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｆｏｕｎｄｔｈａｔｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｄｒｕｇｓ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｓ，ＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅａｎｄｎａｔｕｒａｌｄｒｕｇｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａａｒｅｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏａｕｔｏｐｈａｇｙ．Ｉｎｍｏｓｔｃａｓｅｓ，ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｃａｎｅｎｈａｎｃｅｔｈｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｄｒｕｇｓａｇａｉｎｓｔｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ，ａｎｄｓｏｍｅｄｒｕｇｓｃａｎｄｉｒｅｃｔｌｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙ⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｄｅａｔｈ．Ｉｎｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅ，ｗｅｗｉｌｌｒｅｖｉｅｗｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ，ａｎｄｔｈｅｒｏｌｅｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｉｄｅａｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ．㊀㊀ʌＫｅｙＷｏｒｄｓɔ㊀Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ；㊀Ａｕｔｏｐｈａｇｙ；㊀Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ；㊀Ｔｈｅｒａｐｙ㊀㊀在全球范围内，肝癌是导致癌症相关死亡的第四大常见原因，在发病率方面排第６位㊂肝癌以肝细胞肝癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）为主，尽管近年ＨＣＣ的内科治疗和外科手术方面取得了很多突破，但５年生存率仅为１８％，仅次于胰腺癌的第二大致死性肿瘤［１］㊂近年来大量研究表明，自噬可以对ＨＣＣ产生促进或抑制的双向调节，调控自噬可影响ＨＣＣ的治疗㊂本文总结了自噬与ＨＣＣ发生发展的关系以及近年自噬调控ＨＣＣ治疗的相关研究，通过全面了解自噬在ＨＣＣ中的作用，以期为ＨＣＣ的治疗提供新思路㊂１㊀自噬对ＨＣＣ发生发展的双向影响１ １㊀自噬与肿瘤发生相关㊀自噬又称Ⅱ型细胞死亡，是细胞在自噬相关基因的调控下将自身受损的细胞器和大分子物质运输到溶酶体进行消化降解的过程［２］㊂自噬在肿瘤发生发展中所扮演的角色具有促进和抑制双面作用㊂在正常情况下，细胞自噬是一种抵抗癌变的途径，自噬可以控制炎症反应㊁清除损伤坏死的细胞器㊁降低细胞内压力㊁稳定细胞基因组㊁阻止癌细胞恶变，并可以通过介导细胞凋亡和免疫反应清除癌变细胞㊂另一方面，细胞一旦发生癌变，自噬反而会扮演促进肿瘤的角色，自噬可维持肿瘤细胞稳定，为肿瘤细胞提供营养物质及能量，增强肿瘤细胞放化疗抗性等［３］㊂这种双重作用说明了自噬在肿瘤发生发展中的复杂性，深入了解自噬的调控作用，对于探索肿瘤发生机制并开拓新的治疗途径具有重要意义㊂１ ２㊀细胞自噬抑制ＨＣＣ㊀细胞自噬有利于维持肝脏的代谢稳态，一旦自噬缺陷可导致肝脏肿瘤发生㊂自噬相关基因（ａｕｔｏｐｈａｇｙ⁃ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅ，ＡＴＧ）参与自噬的调控，其中ＡＴＧ５和ＡＴＧ７在肝脏高表达，Ａｔｇ５－／－和Ａｔｇ７－／－基因敲除的小鼠会发生肝脏肿瘤，通过对Ａｔｇ５ｆｌｏｘ／ｆｌｏｘ杂合小鼠的肝脏肿瘤分析发现，肿瘤源自于那些Ａｔｇ５自噬基因缺失的肝细胞［４］㊂Ｂｅ⁃ｃｌｉｎ１基因是酵母ＡＴＧ６的同系物，是哺乳动物参与自噬的特异性基因，在ＨＣＣ组织中Ｂｅｃｌｉｎ１的表达显著低于癌旁组织，且Ｂｅｃｌｉｎ１的表达与ＨＣＣ病理分级呈负相关［５］㊂自噬抑制ＨＣＣ还表现为增强自噬可直接诱导肿瘤细胞自噬性死亡㊂Ｙｕ等［６］合成了一种化合物，可通过抑制ＡＫＴ信号而激活自噬，在体外实验中表现为ＨｅｐＧ２㊁Ｈｅｐ３Ｂ㊁Ｈｕｈ⁃７和ＳＭＭＣ⁃７７２１４种肝癌细胞的增殖均被显著抑制；而在动物实验中，随着自噬的增强，裸鼠肝脏肿瘤的体积和重量均出现明显下降㊂１ ３㊀细胞自噬促进ＨＣＣ㊀自噬是细胞的一种应激反应和生存机制，其可能更有助于ＨＣＣ细胞能适应外界的一系列应激压力，从而增强ＨＣＣ细胞的增殖㊁转移能力和对治疗的抵抗㊂自噬和ＨＣＣ发生相关，研究发现二乙基亚硝胺可诱导小鼠发生ＨＣＣ，但在自噬受损小鼠中却无法发生ＨＣＣ，只能诱导出良性肿瘤［７］㊂自噬还在ＨＣＣ的发展中扮演重要角色㊂在肝癌病程的进展中，自噬体的重要标志分子ＬＣ３⁃Ⅱ的表达水平不断增加，而同时高表达ＬＣ３⁃Ⅱ和自噬起始分子ＵＬＫ１的患者具有较差的５年生存率和无进展生存率［８］㊂对于自噬的促癌作用，有研究认为自噬调节是肝癌发生的一个非常早期的事件，并且仅针对最具侵袭性的肝细胞亚群具有特异性㊂他们使用自噬诱导剂胺碘酮可显著促进肝脏癌前病变细胞的增殖能力，而使用自噬抑制剂氯喹可显著抑制肝脏癌前病变细胞的生长［９］㊂关于自噬促进肿瘤转移的分子机制，有研究认为可能和自噬激活Ｗｎｔ／β⁃ｃａｔｅｎｉｎ信号通路，从而上调ＨＣＣ细胞中的致癌基因单羧酸转运蛋白１（ＭＣＴ１）的表达有关［１０］㊂２㊀自噬与ＨＣＣ治疗２ １㊀常规化疗药物㊀化疗是ＨＣＣ系统治疗方案之一，通过直接杀伤和诱导凋亡等途径抑制肿瘤细胞的增殖和转移，但ＨＣＣ经过多次化疗后，治疗效果往往会出现下降，而这一现象和化疗药物上调肿瘤细胞的自噬有关㊂Ｄｕ等［１１］发现奥沙利铂在抑制ＨＣＣ细胞增殖的同时也上调了ＨＣＣ细胞的自噬，当联合使用ＡＴＧ７ｓｉＲＮＡ干扰或氯喹预处理抑制ＨＣＣ自噬后，奥沙利铂诱导的ＨＣＣ细胞凋亡活性可分别上升２３％和９％，而单独使用ＡＴＧ７ｓｉＲＮＡ干扰或氯喹预处理却不能诱导ＨＣＣ的凋亡㊂Ｇｕｏ等［１２］的研究发现，顺铂和５⁃氟尿嘧啶（５⁃ＦＵ）在ＳＭＭＣ⁃７７２１㊁Ｈｅｐ３Ｂ和ＨｅｐＧ２３种不同ＨＣＣ细胞系中均可增加自噬小体的形成，使用３⁃甲基腺嘌呤（３⁃ＭＡ）或ｓｉＲＮＡ抑制自噬后可明显增强顺铂和５⁃ＦＵ的化疗效果；在动物实验中，联合自噬抑制剂组较单用顺铂组的裸鼠肝脏肿瘤平均重量减少了２８ ５７％，体积减小３３ ４％㊂Ｔｏｎｇ等［１３］研究发现培美曲塞耐药也与自噬有关，抑制自噬相关ＭＥＫ／ＥＲＫ信号通路可增强培美曲塞对ＨＣＣ细胞的化学毒性㊂有研究发现，在自噬诱导ＨＣＣ对表柔比星产生化学耐药性的过程中，热休克转录因子１（ＨＳＦ１）通过上调ＡＴＧ４Ｂ活性促进ＨＣＣ自噬，加入ＲＮＡｉ干扰ＨＳＦ１后可抑制ＨＣＣ细胞自噬，增强表柔比星的化疗效果［１４］㊂这些研究均表明自噬可诱导ＨＣＣ细胞对化疗药物产生抗性，干扰自噬是增强ＨＣＣ化疗敏感性的潜在方法㊂２ ２㊀靶向小分子㊀目前大部分研究认为，靶向药物在治疗过程中可诱导ＨＣＣ自噬从而导致耐药，抑制自噬活性可增强靶向药物抗ＨＣＣ的作用㊂索拉非尼是首个经美国食品药品管理局（ＦＤＡ）批准用于治疗ＨＣＣ的酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩ）㊂关于索拉非尼诱导自噬耐药的机制已有一系列研究，通过调控相应通路抑制自噬活性可增强索拉非尼的靶向效果㊂Ｌｉｕ等［１５］认为索拉非尼耐药和细胞内质网应激引起的自噬有关，通过ｓｉＲＮＡ干扰凋亡抑制蛋白ｃＦＬＩＰ后可降低内质网应激，减少ＨＣＣ细胞自噬，逆转索拉非尼的耐药性㊂Ｌｕ等［１６］研究发现，肝癌组织中细胞表面分子ＣＤ２４的高表达和索拉非尼耐药密切相关，他们利用ｓｈＲＮＡ干扰ＣＤ２４表达后，可激活ｍＴＯＲ／ＡＫＴ信号通路而抑制ＨＣＣ自噬，提高索拉非尼的敏感性㊂Ｔｕｒｃｉｏｓ等［１７］合成了２，５⁃二氯⁃Ｎ⁃（２⁃甲基⁃４⁃硝基苯基）苯磺酰胺（别名ＦＨ５３５），利用ＦＨ５３５及其衍生物（ＦＨ５３５⁃Ｎ）均可抑制Ｗｎｔ／β⁃ｃａｔｅｎｉｎ信号通路，降低ＨＣＣ细胞自噬，进而增强索拉非尼对ＨＣＣ细胞的靶向抑制作用㊂除了使用ＲＮＡ干扰和合成化合物阻滞自噬外，国内学者发现［１８］中药单体２０（Ｓ）⁃人参皂苷（Ｒｇ３）也可调控自噬增加靶向药物的作用，他们发现索拉非尼联合Ｒｇ３后ＬＣ３⁃Ⅱ水平明显上调，而不同浓度（０ ５μｇ／ｍｌ㊁１μｇ／ｍｌ和２μｇ／ｍｌ）索拉非尼联合Ｒｇ３对Ｈｅｐ３Ｂ细胞抑制作用均表现为协同增强作用，他们认为Ｒｇ３可增加索拉非尼的敏感性，其机制可能是通过抑制ＨＣＣ细胞自噬活性来实现的㊂也有一些研究与这些报道相反，他们认为增强自噬可诱导ＨＣＣ细胞发生自噬依赖性细胞死亡，增强靶向药物的效果㊂ＡＺＤ４５４７是一种成纤维细胞生长因子受体（ＦＧＦＲ）抑制剂，在索拉非尼耐药ＨＣＣ细胞中，ＡＺＤ４５４７联合索拉非尼可增加ＬＣ３㊁Ｂｅｃｌｉｎ１蛋白水平，降低ｐ６２蛋白水平，通过增强自噬水平促进耐药ＨＣＣ发生自噬依赖性细胞死亡［１９］㊂瑞戈非尼是继索拉非尼后另一个多靶点ＴＫＩ药物，除了直接诱导ＨＣＣ细胞凋亡外，还可以通过抑制ｍＴＯＲ／ＡＫＴ信号，促使ＨＣＣ细胞发生自噬依赖性细胞死亡［２０］㊂增强自噬促进ＨＣＣ细胞死亡这一现象可能是由于这些研究中的自噬活性更强，将肿瘤细胞保护性自噬转变为诱导细胞死亡的途径㊂２ ３㊀非编码ＲＮＡ㊀非编码ＲＮＡ（ｎｃＲＮＡ）与自噬关系密切，其中微小ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）和长链非编码ＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）在ＨＣＣ中经常失调，近年引起了较多的关注和研究㊂大部分报道认为ｍｉＲＮＡ通过抑制自噬具有抗肿瘤活性㊂Ｆｕ等［２１］研究发现，ｍｉＲ⁃３０ａ靶向自噬相关蛋白Ｂｅｃｌｉｎ１和ＡＴＧ５ｍＲＮＡ的３ ⁃ＵＴＲ抑制其翻译，通过下调自噬抑制ＨＣＣ细胞的生长和转移；他们还通过对５２例ＨＣＣ患者的研究发现，ｍｉＲ⁃３０ａ在肿瘤组织中显著低表达，并且与微血管转移㊁肿瘤复发呈负相关，ｍｉＲ⁃３０ａ低表达患者具有更差的生存期㊂Ｏｕ等［２２］发现ｍｉＲ⁃４９０⁃３ｐ在ＨＣＣ组织中低表达，其过表达可靶向ＡＴＧ７下调癌细胞自噬，从而抑制ＨＣＣ细胞增殖㊁延迟细胞周期并促进细胞凋亡㊂Ｊｉｎ等［２３］发现阿霉素诱导的ＨＣＣ细胞自噬降低了ｍｉＲ⁃２６水平，而ｍｉＲ⁃２６通过靶向自噬蛋白ＵＬＫ１下调自噬，可抑制ＨＣＣ细胞增殖并促进凋亡；动物实验表明，ｍｉＲ⁃２６或阿霉素均可降低裸鼠移植肝脏肿瘤的体积和重量，当ｍｉＲ⁃２６与阿霉素联合使用时，ｍｉＲ⁃２６可进一步增强ＨＣＣ对阿霉素的治疗敏感性㊂Ｒｅｎ等［２４］研究发现跨膜蛋白１６６（ＥＶＡ１Ａ）通过上调自噬促进ＨＣＣ对奥沙利铂耐药，而ｍｉＲ⁃１２５ｂ可与ＥＶＡ１ＡｍＲＮＡ的３ ⁃ＵＴＲ结合，通过下调ＥＶＡ１Ａ的翻译抑制自噬活性，提高了ＨＣＣ对奥沙利铂的敏感性㊂也有一些研究有不同结论，他们认为ｍｉＲＮＡ抑制自噬后反而起促癌作用㊂Ｙａｎｇ等［２５］研究发现，ｍｉＲ⁃１８１ａ可以通过靶向ＡＴＧ５抑制ＨＣＣ的自噬，导致ＨＣＣ细胞凋亡减少，当使用ｍｉＲ⁃１８１ａ⁃ｓｐｏｎｇｅ干扰后，ＨＣＣ肿瘤的体积和重量明显下降㊂Ｚｈｕａｎｇ等［２６］研究也发现，甘氨酸脱羧酶（ＧＬＤＣ）是ｍｉＲ⁃３０ｄ⁃５ｐ的靶标，ｍｉＲ⁃３０ｄ⁃５ｐ可下调ＧＬＤＣ活性，减少细胞自噬反而促进ＨＣＣ的增殖，干扰ｍｉＲ⁃３０ｄ⁃５ｐ可抑制ＨＣＣ进的展㊂ＬｎｃＲＮＡ激活自噬后在ＨＣＣ中同样具有双向调节作用，但大部分研究认为ｌＬｎｃＲＮＡ会增强自噬促进ＨＣＣ发展㊂ＬｎｃＲＮＡＨＵＬＣ是第一个在肝癌中鉴定的ｌｎｃＲＮＡ，在肝癌组织中高表达㊂研究表明ｌｎｃＲＮＡＨＵＬＣ可通过下调ｍｉＲ１５ａ来增加自噬相关基因ｐ６２㊁ＬＣ３和Ｂｅｃｌｉｎｅ⁃１的表达，激活自噬促进肝癌细胞增殖［２７］㊂ＬｎｃＲＮＡＨＯＴＡＩＲ是第一个被发现具有反式作用的ｌｎｃＲＮＡ，在多种肿瘤中表达上调且与不良预后相关㊂在肝癌中，ｌｎｃＲＮＡＨＯＴＡＩＲ可通过增加ＡＴＧ３和ＡＴＧ７表达来激活自噬，进而促进ＨＣＣ细胞增殖［２８］㊂另有一些ｌｎｃＲＮＡ，如ＰＶＴ１㊁ＨＡＧＬＲＯＳ等均可通过靶向ｍｉＲＮＡ而促进自噬，参与ＨＣＣ细胞增殖［２９⁃３０］㊂也有一些研究认为ｌｎｃＲＮＡ虽然增强自噬活性，但可诱导ＨＣＣ细胞发生自噬依赖性细胞死亡㊂Ｃｈｅｎ等［３１］研究发现ｌｎｃＲＮＡＰＴＥＮＰ１调控抑癌基因ＰＴＥＮ，过表达的ＰＴＥＮＰ１可与ｍｉＲＮＡ１７㊁ｍｉＲＮＡ１９ｂ和ｍｉＲＮＡ２０Ａ相互作用，抑制ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ致癌信号途径，引发ＨＣＣ细胞发生自噬依赖性细胞死亡㊂Ｃｕｉ等［３２］报道ｌｎｃＲＮＡＨ１９在不同肿瘤中可通过不同的途径发挥致癌或抑癌的生物学功能，在肝癌中可激活ＨＣＣ细胞中的ＰＩ３Ｋ⁃Ａｋｔ⁃ｍＴＯＲ途径，增加自噬，诱导缺氧／复氧损伤，促使肝癌细胞死亡㊂２ ４㊀天然药物㊀已发现多种天然药物可调节自噬，大部分天然药物抗ＨＣＣ的机制是直接诱导ＨＣＣ细胞发生自噬依赖性死亡㊂黄当归醇（ｘａｎｔｈｏａｎｇｅｌｏｌ，ＸＧＡ）来自中药当归，可通过诱导自噬发挥抗ＨＣＣ转移的作用，该自噬是由ＡＭＰＫ／ｍＴＯＲ信号通路的激活介导，因此使用３⁃ＭＡ抑制自噬后反而拮抗ＸＡＧ的抗肿瘤作用［３３］㊂槐耳颗粒是证据等级较高的可用于肝癌辅助治疗的药物，槐耳的抗肿瘤机制可能与抑制Ａｋｔ／ｍＴＯＲ通路诱导自噬有关，自噬抑制剂３⁃ＭＡ可减少槐耳处理组的自噬，降低槐耳抗肿瘤活性［３４］㊂石蒜碱（Ｌｙ⁃ｃｏｒｉｎｅ，ＬＣＣ）是一种多功能的生物活性化合物，其诱导ＨＣＣ细胞自噬性死亡和舌癌耐药相关基因（ＴＣＲＰ１）表达下调有关，而ＴＣＲＰ１可以降低Ａｋｔ的磷酸化水平并抑制Ａｋｔ／ｍＴＯＲ通路，因此ＬＣＣ可能是通过抑制ＴＣＲＰ１／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号通路促进肝癌细胞自噬性死亡［３５］㊂另有研究报道小檗碱㊁大蒜素㊁苦参碱㊁甘草次酸㊁蜜环菌素㊁甘草甜素㊁β⁃桧木醇㊁没食子鞣质这些天然植物来源的药物，均可通过诱导肿瘤细胞自噬性死亡而具有抗ＨＣＣ作用［３６⁃３７］㊂也有一些研究认为部分天然药物的抗ＨＣＣ作用是通过抑制自噬活性而产生的㊂一种新型姜黄素衍生物ＷＺ３５在胃癌细胞中表现出潜在的抗肿瘤活性，ＷＺ３５同样具有抗ＨＣＣ活性，其作用机制是通过下调ＹＡＰ介导的自噬活性来抑制肝癌细胞的生长［３８］㊂另一方面，在抑制自噬后，部分天然药物的抗ＨＣＣ作用进一步增强㊂来自蟾蜍毒液的蟾蜍灵可抑制ＨＣＣ的增殖并促进凋亡，使用自噬抑制剂３⁃ＭＡ或氯喹后，可进一步增强蟾蜍灵的抗ＨＣＣ作用［３９］㊂棉酚是一种黄色多酚羟基双萘醛类化合物，主要通过激活细胞凋亡表现出抗ＨＣＣ的活性㊂由于棉酚诱导的自噬可以保护ＨＣＣ细胞免受内质网应激相关凋亡的影响，因此棉酚和自噬抑制剂的联用可显著增强抗ＨＣＣ作用［４０］㊂近年报道芹菜素㊁甘草查尔酮Ａ和１８β⁃甘草次酸等天然药物都具有抗ＨＣＣ作用，但同时因诱导自噬而产生耐药，联合使用自噬抑制剂后，可明显提高抗ＨＣＣ治疗效果［４１⁃４３］㊂２ ５㊀其他治疗㊀其他抗ＨＣＣ的治疗研究也主要集中于两个方面：抑制自噬增强抗肿瘤活性，或者直接增强自噬诱导ＨＣＣ细胞死亡㊂Ｌｉｕ等［４４］报道，全长肿瘤抑素的活性片段Ｔ７肽在抗肿瘤过程中可通过抑制Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号通路诱导自噬激活，联合自噬抑制剂３⁃ＭＡ可显著增强Ｔ７肽的抗ＨＣＣ作用㊂Ｘｕ等［４５］研究发现，ＨＣＣ经射频消融治疗后容易出现复发，这与残留癌细胞通过ＨＩＦ⁃１α／ＢＮＩＰ３途径激活自噬有关，他们针对ＢＮＩＰ３设计靶向抑制剂来下调自噬后，可有效阻止残留ＨＣＣ细胞的生长和转移㊂也有一些研究发现增强自噬可发生自噬相关细胞死亡，Ｌｉ等［４６］报道ＩＬ⁃３７除了抗炎细胞因子外，还具有抗ＨＣＣ作用，其通过抑制ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号通路上调细胞自噬活性，诱导ＨＣＣ发生自噬依赖性细胞死亡㊂Ｈｕａｎｇ等［４７］报道阿司匹林也具有抗肿瘤作用，可通过激活ＪＮＫ㊁ＡＭＰＫ和ＧＳＫ⁃３等信号通路上调ＵＬＫ１㊁Ｂｅｃｌｉｎ⁃１等自噬相关蛋白活性，诱导ＨＣＣ细胞发生自噬相关死亡㊂３㊀小结与展望传统观念认为自噬给肿瘤细胞提供营养物质及能量，自噬是促癌因素，抑制自噬可增强药物抗肿瘤的活性㊂然而越来越多研究表明，自噬也可诱导肿瘤细胞发生自噬依赖性细胞死亡㊂自噬在ＨＣＣ中具有双重作用，既能通过维持细胞稳态清除癌细胞，又能促进肿瘤微环境中癌细胞的存活㊂随着对自噬的认识不断深入，针对ＨＣＣ治疗的传统化疗药物㊁分子靶向药物㊁ＲＮＡ干扰和天然药物等均发现与自噬关系密切㊂了解ＨＣＣ不同阶段自噬作用的具体分子机制仍然是一个挑战，这种深入研究将更有助于抗ＨＣＣ的治疗㊂参考文献［１］㊀ＶｉｌｌａｎｕｅｖａＡ．ＨｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒＣａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０１９，３８０（１５）：１４５０－１４６２．［２］㊀ＬｅｖｉｎｅＢ，ＫｒｏｅｍｅｒＧ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｇｅｎｅｓ：Ａｄｉｓｅａｓｅｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０１９，１７６（１⁃２）：１１－４２．［３］㊀陈品珍，杨丁丁，陈兴宇，等．自噬基因Ｂｅｃｌｉｎ１对乳腺癌作用的研究进展［Ｊ］．临床肿瘤学杂志，２０１９，２４（１）：８７－９１．［４］㊀ＹａｎｇＨ，ＮｉＨＭ，ＤｉｎｇＷＸ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇｐｌａｙｅｒｓｉｎａｕｔｏｐｈａｇｙｄｅｆｉ⁃ｃｉｅｎｃｙ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙａｎｄｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＧｅｎｅＥｘｐｒ，２０１９，１９（３）：２２９－２３４．［５］㊀ＳｕｎＨ，ＹｕＪ，ＷｅｎＺ，ｅｔａｌ．ＤｅｃｒｅａｓｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＢｅｃｌｉｎ⁃１ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＪＢＵＯＮ，２０１９，２４（２）：６３４－６４１．［６］㊀ＹｕＭ，ＺｅｎｇＭ，ＰａｎＺ，ｅｔａｌ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｎｏｖｅｌａｋｔ１ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｄｅａｔｈｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＥｕｒＪＭｅｄＣｈｅｍ，２０２０，１８９：１１２０７６．［７］㊀ＴｉａｎＹ，ＫｕｏＣＦ，ＳｉｒＤ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｉｂｉｔｓｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓｔｏｅｘｅｒｔｉｔｓｄｕａｌｅｆｆｅｃｔｏｎｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏ⁃ｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒ，２０１５，２２（６）：１０２５－１０３４．［８］㊀ＷｕＤＨ，ＷａｎｇＴＴ，ＲｕａｎＤＹ，ｅｔａｌ．ＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆＵＬＫ１ａｎｄＬＣ３Ｂｉｍｐｒｏｖｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２０１８，９７：１９５－２０２．［９］㊀ＫｏｗａｌｉｋＭＡ，ＰｅｒｒａＡ，Ｌｅｄｄａ⁃ＣｏｌｕｍｂａｎｏＧＭ，ｅｔａｌ．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｇｒｏｗｔｈｏｆｅａｒｌｙｐｒｅｎｅｏｐｌａｓｔｉｃｒａｔｌｉｖｅｒｎｏｄｕｌｅｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１６，７（５）：５７８８－５７９９．［１０］㊀ＦａｎＱ，ＹａｎｇＬ，ＺｈａｎｇＸ，ｅｔａｌ．ＡｕｔｏｐｈａｇｙｐｒｏｍｏｔｅｓｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓｂｙｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＭＣＴ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＷｎｔ／β⁃ｃａｔｅ⁃ｎｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＪＥｘｐＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１８，３７（１）：９．［１１］㊀ＤｕＨ，ＹａｎｇＷ，ＣｈｅｎＬ，ｅｔａｌ．Ｒｏｌｅｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＲｅｐ，２０１２，２７（１）：１４３－１５０．［１２］㊀ＧｕｏＸＬ，ＬｉＤ，ＨｕＦ，ｅｔａｌ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｎｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ，２０１２，３２０（２）：１７１－１７９．［１３］㊀ＴｏｎｇＹ，ＨｕａｎｇＨ，ＰａｎＨ．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＭＥＫ／ＥＲＫａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｔｔｅｎｕａｔｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｃｔｉｖｉｔｙａｇａｉｎｓｔＨｅｐＧ２ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏ⁃ｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，２０１５，４５６（１）：８６－９１．［１４］㊀ＺｈａｎｇＮ，ＷｕＹ，ＬｙｕＸ，ｅｔａｌ．ＨＳＦ１ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｓＡＴＧ４Ｂｅｘ⁃ｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｅｎｈａｎｃｅｓｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ，２０１７，４０９：８１－９０．［１５］㊀ＬｉｕＤ，ＦａｎＹ，ＬｉＪ，ｅｔａｌ．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｃＦＬＩＰｏｖｅｒｃｏｍｅｓａｃ⁃ｑｕｉｒｅｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｓｏｒａｆｅｎｉｂｖｉａｒｅｄｕｃｉｎｇＥＲｓｔｒｅｓｓ⁃ｒｅｌａｔｅｄａｕｔｏ⁃ｐｈａｇｙｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＲｅｐ，２０１８，４０（４）：２２０６－２２１４．［１６］㊀ＬｕＳ，ＹａｏＹ，ＸｕＧ，ｅｔａｌ．ＣＤ２４ｒｅｇｕｌａｔｅｓｓｏｒａｆｅｎｉｂｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｖｉａａｃｔｉｖａｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１８，９（６）：６４６．［１７］㊀ＴｕｒｃｉｏｓＬ，ＣｈａｃｏｎＥ，ＧａｒｃｉａＣ，ｅｔａｌ．ＡｕｔｏｐｈａｇｉｃｆｌｕｘｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｂｙＷｎｔ／β⁃ｃａｔｅｎｉｎｐａｔｈｗａｙｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ／ＯＬ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１９［２０２０⁃０７⁃２０］．ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｍｅｄ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／３０７９４６１３／．［１８］㊀郑㊀侠，华海清，杨爱珍，等．２０（Ｓ）⁃人参皂苷Ｒｇ３对肝癌细胞自噬介导的索拉非尼敏感性的影响［Ｊ］．临床肿瘤学杂志，２０１６，２１（４）：２９７－３０３．［１９］㊀冯㊀云，亢君君，方宗平，等．ＡＺＤ４５４７促进自噬并促进索拉非尼耐药肝癌细胞的死亡［Ｊ］．细胞与分子免疫学杂志，２０１９，３５（４）：３３９－３４３．［２０］㊀ＨａｎＲ，ＬｉＳ．Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂｄｅｌａｙｓｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｂｙｉｎｄｕｃｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，２０１８，７３（４）：２１８－２２２．［２１］㊀ＦｕＸＴ，ＳｈｉＹＨ，ＺｈｏｕＪ，ｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ⁃３０ａｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓａｕｔｏ⁃ｐｈａｇｙ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄａｎｏｉｋｉｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ，２０１８，４１２：１０８－１１７．［２２］㊀ＯｕＹ，ＨｅＪ，ＬｉｕＹ．ＭｉＲ⁃４９０⁃３ｐｉｎｈｉｂｉｔｓａｕｔｏｐｈａｇｙｖｉａｔａｒｇｅｔｉｎｇＡＴＧ７ｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＩＵＢＭＢＬｉｆｅ，２０１８，７０（６）：４６８－４７８．［２３］㊀ＪｉｎＦ，ＷａｎｇＹ，ＬｉＭ，ｅｔａｌ．ＭｉＲ⁃２６ｅｎｈａｎｃｅｓｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓｔｈｒｏｕｇｈｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ／ＯＬ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１７［２０２０－０７－１６］ ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｍｅｄ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／３０７９４６１３／．［２４］㊀ＲｅｎＷＷ，ＬｉＤＤ，ＣｈｅｎＸ，ｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ⁃１２５ｂｒｅｖｅｒｓｅｓｏｘ⁃ａｌｉｐｌａｔｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｂｙｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｒｅｇ⁃ｕｌａｔｉｎｇＥＶＡ１Ａｍｅｄｉａｔｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１８，９（５）：５４７．［２５］㊀ＹａｎｇＪ，ＨｅＹ，ＺｈａｉＮ，ｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ⁃１８１ａｉｎｈｉｂｉｔｓａｕｔｏｐｈａｇｙｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＡｔｇ５ｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＢｉｏｓｃｉ（ＬａｎｄｍａｒｋＥｄ），２０１８，２３：３８８－３９６．［２６］㊀ＺｈｕａｎｇＨ，ＷｕＦ，ＷｅｉＷ，ｅｔａｌ．ＧｌｙｃｉｎｅｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｉｓｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｍｉＲＮＡ⁃３０ｄ⁃５ｐｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌ⁃ｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１９，１０（３）：１９２．［２７］㊀崔大炜，邢育柏，金宏远，等．肝癌高表达长链非编码ＲＮＡ在肝癌中的表达及其对自噬水平的影响［Ｊ］．中国医科大学学报，２０１９，４８（１１）：９７０－９７４．［２８］㊀ＹａｎｇＬ，ＺｈａｎｇＸ，ＬｉＨ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｌｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡＨＯ⁃ＴＡＩＲａｃｔｉｖａｔｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙｂｙｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＡＴＧ３ａｎｄＡＴＧ７ｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＭｏｌＢｉｏｓｙｓｔ，２０１６，１２（８）：２６０５－２６１２．［２９］㊀ＹａｎｇＬ，ＰｅｎｇＸ，ＪｉｎＨ，ｅｔａｌ．Ｌｏｎｇｎｏｎ⁃ｃｏｄｉｎｇＲＮＡＰＶＴ１ｐｒｏ⁃ｍｏｔｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙａｓｃｅＲＮＡｔｏｔａｒｇｅｔＡＴＧ３ｂｙｓｐｏｎｇｉｎｇｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃３６５ｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｇｅｎｅ，２０１９，６９７：９４－１０２．［３０］㊀ＷｅｉＨ，ＨｕＪ，ＰｕＪ，ｅｔａｌ．ＬｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡＨＡＧＬＲＯＳｐｒｏ⁃ｍｏｔｅｓｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｉｎｈｉｂｉｔｓａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｅｎｈａｎｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙｖｉａｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｍｉＲ⁃５０９５／ＡＴＧ１２ａｘｉｓｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１９，７３：７２－８０．［３１］㊀ＣｈｅｎＣＬ，ＴｓｅｎｇＹＷ，ＷｕＪＣ，ｅｔａｌ．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｂｙｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｌｏｎｇｎｏｎ⁃ｃｏｄｉｎｇＲＮＡＰＴＥＮＰ１ａｎｄＭｉｃｒｏＲＮＡｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０１５，４４：７１－８１．［３２］㊀ＣｕｉＣ，ＬｉＺ，ＷｕＤ．Ｔｈｅｌｏｎｇｎｏｎ⁃ｃｏｄｉｎｇＲＮＡＨ１９ｉｎｄｕｃｅｓｈｙ⁃ｐｏｘｉａ／ｒｅｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎｉｎｊｕｒｙｂｙｕｐ⁃ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｔｈｅｈｅｐ⁃ａｔｏｍａｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＢｉｏｌＲｅｓ，２０１９，５２（１）：３２．［３３］㊀ＹａｎｇＸ，ＸｉｅＪ，ＬｉｕＸ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｄｕｃｔｉｏｎｂｙｘａｎｔｈｏａｎ⁃ｇｅｌｏｌｅｘｈｉｂｉｔｓａｎｔｉ⁃ｍｅｔａｓｔａｔｉｃａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣｅｌｌＢｉｏｃｈｅｍＦｕｎｃｔ，２０１９，３７（３）：１２８－１３８．［３４］㊀黎文信，王喜城，向美焕，等．槐耳通过诱导自噬抑制肝癌细胞增殖与迁移［Ｊ］．中华肝脏外科手术学电子杂志，２０１９，８（２）：１６９－１７４．［３５］㊀ＹｕＨ，ＱｉｕＹ，ＰａｎｇＸ，ｅｔａｌ．ＬｙｃｏｒｉｎｅＰｒｏｍｏｔｅｓＡｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄＡｐｏｐｔｏｓｉｓｖｉａＴＣＲＰ１／Ａｋｔ／ｍＴＯＲＡｘｉｓＩｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎＨｕｍａｎＨｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒＣａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ，２０１７，１６（１２）：２７１１－２７２３．［３６］㊀李㊀霄，张㊀玄，张卓超，等．甘草甜素体外诱导肝癌细胞ＭＨＣＣ９７⁃Ｈ自噬性死亡的实验［Ｊ］．中华肝胆外科杂志，２０１８，２４（２）：１１６－１２１．［３７］㊀ＫｗｏｎＨＹ，ＫｉｍＪＨ，ＫｉｍＢ，ｅｔａｌ．ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＳＩＲＴ１／ＡＭＰＫａｘｉｓｉｓｃｒｉｔｉｃａｌｌｙｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｇａｌｌｏｔａｎｎｉｎ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅａｎｄｉｍｐａｉｒｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙｌｅａｄｉｎｇｔｏｃｅｌｌｄｅａｔｈｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉ⁃ｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＡｒｃｈＴｏｘｉｃｏｌ，２０１８，９２（１）：２４１－２５７．［３８］㊀ＷａｎｇＬ，ＺｈｕＺ，ＨａｎＬ，ｅｔａｌ．Ａｃｕｒｃｕｍｉｎｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ，ＷＺ３５，ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈｖｉａｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＹＡＰ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．ＦｏｏｄＦｕｎｃｔ，２０１９，１０（６）：３７４８－３７５７．［３９］㊀ＳｈｅｎｇＸ，ＺｈｕＰ，ＱｉｎＪ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｏｌｅｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｉｎ⁃ｄｕｃｅｄｂｙｂｕｆａｌｉｎ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＲｅｐ，２０１８，３９（６）：２９３１－２９４１．［４０］㊀ＺｈａｎｇＧ，ＷａｎｇＺ，ＣｈｅｎＷ，ｅｔａｌ．Ｄｕａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆｇｏｓｓｙｐｏｌｏｎｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｖｉａｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．ＩｎｔＪＢｉｏｃｈｅｍＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０１９，１１３：４８－５７．［４１］㊀ＹａｎｇＪ，ＰｉＣ，ＷａｎｇＧ．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲｐａｔｈｗａｙｂｙａｐｉｇｅｎｉｎｉｎｄｕｃｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２０１８，１０３：６９９－７０７．［４２］㊀ＮｉｕＱ，ＺｈａｏＷ，ＷａｎｇＪ，ｅｔａｌ．ＬｉｃＡｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙｔｈｒｏｕｇｈＵＬＫ１／Ａｔｇ１３ａｎｄＲＯＳｐａｔｈｗａｙｉｎｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＭｅｄ，２０１８，４１（５）：２６０１－２６０８．［４３］㊀ＣｈｅｎＪ，ＺｈａｎｇＺＱ，ＳｏｎｇＪ，ｅｔａｌ．１８β⁃Ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎｉｃ⁃ａｃｉｄ⁃ｍｅｄｉ⁃ａｔｅｄｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＳｃｉＲｅｐ，２０１８，８（１）：９３６５．［４４］㊀ＬｉｕＦ，ＷａｎｇＦ，ＤｏｎｇＸ，ｅｔａｌ．Ｔ７ｐｅｐｔｉｄｅｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｕｔｏ⁃ｐｈａｇｙ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＭｅｄ，２０１９，４４（２）：５２３－５３４．［４５］㊀ＸｕＷＬ，ＷａｎｇＳＨ，ＳｕｎＷＢ，ｅｔａｌ．Ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙａｂｌａｔｉｏｎ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｔｈｅｒａｐｉｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｒｅｓｉｄｕａｌｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅＨＩＦ⁃１α／ＢＮＩＰ３ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＢＭＢＲｅｐ，２０１９，５２（４）：２７７－２８２．［４６］㊀ＬｉＴＴ，ＺｈｕＤ，ＭｏｕＴ，ｅｔａｌ．ＩＬ⁃３７ｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｅｐａｔｏ⁃ｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＭｏｌＩｍｍｕｎｏｌ，２０１７，８７：１３２－１４０．［４７］㊀ＨｕａｎｇＺ，ＦａｎｇＷ，ＬｉｕＷ，ｅｔａｌ．ＡｓｐｉｒｉｎｉｎｄｕｃｅｓＢｅｃｌｉｎ⁃１⁃ｄｅ⁃ｐｅｎｄｅｎｔａｕｔｏｐｈａｇｙｏｆｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌ［Ｊ］．ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１８，８２３：５８－６４．收稿日期：２０２０－０４－０１；㊀修回日期：２０２０－０８－２４。
自噬在癌症治疗中的作用机制
自噬在癌症治疗中的作用机制引言癌症是一种严重的疾病，常常导致患者生命的威胁。
目前，科学家们正在努力寻找更有效且少副作用的治疗方法。
近年来，自噬这一细胞自身调节和修复机制引起了人们的广泛关注。
本文将探讨自噬在癌症治疗中的作用机制及其潜在临床应用。
一、自噬对癌细胞存活的调节1. 促进细胞存活与逆境容忍性自噬可以帮助癌细胞抵御外部环境变化和药物暴露所带来的压力。
当癌细胞遭受到缺氧、饥饿或辐射等应激刺激时，自噬会被启动，从而提供维持基本生理功能所需的能量和物质。
这使得肿瘤细胞具备更强大的逆境容忍性，并降低了药物对其产生的杀伤效应。
2. 降解异常蛋白质和维持基因组稳定性癌症是由于细胞遭受DNA损伤、蛋白质异常积累等导致的。
自噬通过将这些异常蛋白质和有害物质降解掉，维持了正常的基因组稳定性。
此外，自噬还可以清除线粒体等细胞器中存在的损伤部分，减少 ROS 产生并抵御氧化应激。
3. 增强癌细胞移动能力自噬通过调节线粒体的数量和形态以及调控细胞内钙离子浓度等方式增强了癌细胞的迁移能力。
这种增强迁移能力与肿瘤侵袭、转移和复发相关，并可能是肿瘤治疗失败的原因之一。
二、自噬在靶向治疗中的作用1. 抑制癌药耐药性传统化疗常常遇到药物耐药问题，而自噬在逆境环境下可以帮助肿瘤细胞存活。
因此，通过干扰自噬通路抑制其对化疗药物产生保护作用成为一种有效的策略。
一些自噬抑制剂已经被用于提高化疗药物对癌细胞的杀伤效果。
2. 提高免疫治疗效果免疫治疗作为一种新的肿瘤治疗方法，通过激活机体免疫系统来识别和攻击癌细胞。
然而，某些癌细胞通过增强自噬过程来逃避免疫系统的攻击。
因此，抑制自噬这一通路可以提高免疫治疗对癌细胞的清除效果，并增强免疫应答。
三、潜在临床应用与挑战1. 自噬抑制剂的临床应用目前已有多种自噬抑制剂进入了临床试验阶段。
通过选择性地干扰自噬通路，这些药物能够增强化疗和免疫治疗的效果，并帮助预防或逆转药物耐药性。
然而，在使用这些自噬抑制剂时仍需要注意其毒副作用以及对正常细胞的影响。
氧化应激和线粒体自噬的关系
氧化应激和线粒体自噬的关系氧化应激和线粒体自噬：我们如何应对这场“氧化风暴”？大家好，今天咱们来聊聊那个让人又爱又恨的“氧化风暴”——氧化应激。
想象一下，你的手机电池突然爆炸了，那酸爽的感觉，简直比被电击还要难受！这氧化风暴也是一样，它悄无声息地侵袭我们的细胞，让我们的身体像被火烧一样疼痛。
那么，这个氧化风暴究竟是怎么来的呢？别急，让我来给你娓娓道来。
我们要明白氧化应激是怎么一回事。
简单来说，就是身体里的那些自由基们开始搞事了，它们就像是调皮捣蛋的小精灵，到处捣乱，让细胞里的大管家——抗氧化剂们忙得团团转。
这些自由基啊，它们的能量超强，能跟氧气分子打个来回，一不小心就把自己给烧了，释放出大量的热量，这就是所谓的氧化应激。
接下来，咱们说说线粒体自噬。
这可是个大秘密哦！你知道吗，线粒体可是我们身体的“小心脏”，负责给我们的细胞提供动力。
但是呢，这些小心脏有时候也会闹情绪，变得不那么给力了。
这时候，它们就会启动自噬程序，也就是自己给自己来个大扫除，把那些不再有用的部分“清理”出去。
这个过程叫做线粒体自噬。
那么，氧化应激和线粒体自噬之间有什么关系呢？其实啊，这两者就像是一对欢喜冤家，总是相互纠缠、相互影响。
当氧化应激来敲门时，线粒体自噬就像是一位英勇的战士，挺身而出，保护我们的细胞不受伤害。
而当线粒体自噬过度时，又会反过来加剧氧化应激的程度，让细胞陷入更加危险的境地。
所以啊，面对这场“氧化风暴”，我们不能掉以轻心。
要想打赢这场战争，就得从两个方面入手：一是要保持良好的生活习惯，比如多喝水、多吃蔬菜水果，少吃那些高糖高油的食物；二是要加强锻炼，提高身体免疫力，让身体有足够的能力去应对这场“氧化风暴”。
我想说的是，虽然我们无法完全避免氧化应激和线粒体自噬带来的困扰，但只要我们保持积极的心态，采取正确的措施，相信我们一定能够战胜它们，迎接更加健康、美好的生活！好了，今天的分享到此结束。
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肝癌的肿瘤抗氧化与氧化应激
肝癌的肿瘤抗氧化与氧化应激肝癌是一种常见的致死性恶性肿瘤，世界各地都有高发的趋势。
肿瘤细胞的抗氧化和氧化应激在肝癌的发展过程中扮演重要角色。
本文将探讨肝癌细胞的抗氧化机制以及氧化应激对肝癌发展的影响，并简要介绍目前的研究进展与治疗策略。
抗氧化机制是细胞应对氧化应激的重要方式之一。
在正常情况下，细胞内的氧化应激物质（如自由基和活性氧化物）会通过抗氧化酶和抗氧化分子的作用被清除，维持细胞内环境的稳定。
然而，在肝癌中，这种平衡被破坏。
研究表明，肝癌细胞具有增强的抗氧化能力，使得肿瘤细胞能够在高氧化应激环境下存活和增殖。
一种重要的抗氧化物质是谷胱甘肽（GSH）。
GSH是一种三肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成。
它通过与氧化应激分子反应，将其还原为无害的形式。
肝癌细胞通过提高GSH的合成和利用来增强内源性抗氧化能力。
此外，肝癌细胞还能够通过促进线粒体功能和修复受损的DNA来增强细胞自身的抗氧化能力。
然而，肝癌细胞在抗氧化能力的同时也需要面对氧化应激的挑战。
氧化应激是指细胞内氧化应激物质的过量积累，导致细胞的氧化损伤。
在肝癌中，氧化应激可以通过多个途径产生，如线粒体功能紊乱、炎症反应、大量生成的氧自由基等。
氧化应激对肝癌的发展起着双重作用。
一方面，氧化应激可以诱导肝癌细胞凋亡和细胞周期停滞，从而对肿瘤生长起到抑制作用。
另一方面，氧化应激也可以促进肝癌的进展，增加肿瘤细胞的侵袭能力和耐药性。
近年来，研究人员通过调节细胞内的抗氧化系统和干预氧化应激途径，试图开发新的治疗策略来阻止肝癌的发展。
例如，一些抗氧化剂和氧化应激抑制剂已经应用于肝癌的治疗。
此外，一些天然产物和化合物也显示出潜在的抗肝癌作用，通过调节细胞内的氧化应激状态来抑制肿瘤生长。
这些研究为肝癌的治疗提供了新的思路和方法。
总之，肝癌的发展受到肿瘤细胞的抗氧化机制和氧化应激的调节。
肝癌细胞通过增强内源性抗氧化能力来适应氧化应激环境，同时也需要应对氧化应激对细胞造成的伤害。
细胞自噬途径在氧化应激损伤中的作用分析
细胞自噬途径在氧化应激损伤中的作用分析人体细胞内环境变化，自由基的大量产生导致了氧化应激损伤的发生。
氧化应激损伤是指自由基、反应性氮物质和其他活性分子以及代谢紊乱等各种影响因子引起的细胞结构和功能异常的一种病理过程。
在细胞的生物反应中，自噬途径起到了非常重要的作用。
本文将探讨细胞自噬途径在氧化应激损伤中的作用分析。
一、细胞自噬途径的概述细胞自噬途径是维持细胞内环境平衡的一种重要机制。
自噬途径通过将受损、过度增生、老化而没用的细胞器等物质降解，从而清除细胞内的垃圾物质，并形成新的细胞器和代谢物质，以保持细胞内环境的稳态，从而维持机体的正常生理功能。
自噬途径包括三个步骤：自噬体的生成、自噬体与溶酶体融合及降解、产物的再利用。
二、氧化应激损伤的发生机理氧化应激损伤是生理学和病理学过程中的常见现象。
自由基的大量产生、氧化还原失衡以及代谢异常等因素会增加细胞内氧化应激损伤的风险。
自由基是一类具有高度不稳定性的分子，由于其拥有不成对的电子，会引起离子性反应，从而引起氧化损伤。
氧化应激还会导致DNA、RNA、蛋白质和膜脂质等关键生物分子的氧化损伤。
三、细胞自噬途径对氧化应激的响应细胞自噬途径可以通过对受氧化应激损伤的细胞器进行降解和代谢物再利用，来保持细胞内环境稳定。
当自由基在细胞内大量产生，细胞中的抗氧化物又不能有效地防御自由基的侵袭时，细胞就会自动启动自噬途径。
研究发现，自噬途径对氧化应激有很好的保护作用，可以防止氧化应激引起的膜脂质过氧化、蛋白质氧化，促进氧化应激荷尔蒙的清除。
四、细胞自噬途径在氧化应激损伤中的意义在氧化应激损伤中，细胞自噬途径的对策是通过降解受损和老化的细胞器等物质，清除有害垃圾，从而维持细胞内环境稳定，保障酶的正常功能实现，为细胞内氧化应激的免疫注入了新的力量，有效地保护细胞远离了氧化应激损伤。
五、结论本文介绍了细胞自噬途径在氧化应激损伤中的作用分析。
自噬途径可以通过修补受损的细胞器，清除损害物，降解出现的代谢物，改善细胞内环境，从而减少氧化应激损伤对细胞造成二次打击，保障细胞内正常的生理代谢和正常的功能，为机体的正常生理机能提供了新的保障。
过氧化氢诱导人肝癌细胞产生氧化应激最佳作用浓度的研究
过氧化氢诱导人肝癌细胞产生氧化应激最佳作用浓度的研究韩飞;周孟良【摘要】不同浓度过氧化氢作用人肝癌细胞(HepG2)4h后,用单细胞凝胶电泳技术测定DNA损伤状况,分光光度法测定MDA含量、SOD及GSH-Px活性,研究过氧化氢的最佳作用浓度,构建体外氧化应激细胞模型.实验结果表明,过氧化氢的最佳作用浓度为100μmol/L,作用细胞的时间选择4 h,可以成功构建以过氧化氢为氧化应激诱导剂的HepG2细胞体外氧化应激模型.【期刊名称】《粮油食品科技》【年(卷),期】2011(019)001【总页数】3页(P62-64)【关键词】过氧化氢;HepG2;细胞;氧化应激模型【作者】韩飞;周孟良【作者单位】国家粮食局科学研究院,北京,100037;国家粮食局科学研究院,北京,100037【正文语种】中文【中图分类】TS201.4Abstract:The oxidative effect on HepG2 cells in different concentration of H2O2for 4 h,the status of DNA damage was deter mined by single cell gel electrophoresis.The content of MDA and SOD,GSH-Px activity were determined by spectrophotometry.The optimal action concentration ofH2O2was studied and the oxidative stress model was established.The results showed that the optimal action concentration of H2O2was100μmol/L and the response time was 4 hours.Key words:H2O2;HepG2 cell;oxidative stress model氧化应激是指细胞暴露于高浓度氧分子或氧的化学衍生物而引起的细胞损伤。
氧化应激和线粒体自噬的关系
氧化应激和线粒体自噬的关系你知道吗？在我们的身体里，有两股力量在不停地斗争，那就是氧化应激和线粒体自噬。
这两个家伙就像是一对欢喜冤家，总是在争夺身体的控制权。
今天，我们就来聊聊这俩之间的那些事儿。
咱们得知道什么是氧化应激。
简单来说，氧化应激就是身体里的自由基太多，搞得细胞都受不了了。
这些自由基就像调皮捣蛋的小鬼，到处乱窜，把细胞的DNA、蛋白质什么的都给搞坏了。
这样一来，细胞就没法正常工作了，身体也就会出问题。
而线粒体自噬呢？它就像是细胞里的清洁工，专门负责清理那些坏掉的、多余的线粒体。
这些线粒体就像是家里的垃圾一样，堆积多了会影响身体健康。
线粒体自噬就是通过一种叫做“吞噬”的方式，把这些垃圾清理掉，让身体保持干净整洁。
氧化应激和线粒体自噬之间又有什么关系呢？它们就像是一对好朋友，互相帮助，共同保护我们的身体。
当氧化应激来袭时，线粒体自噬就会站出来帮忙，清理那些有害的自由基，减轻氧化应激带来的伤害。
线粒体自噬也会在这个过程中，清理那些不好用的线粒体，让我们的身体更加健康。
但是，有时候氧化应激和线粒体自噬的关系也可能会变坏。
比如，如果氧化应激过于强大，线粒体自噬可能就无法很好地发挥作用了。
这时候，我们的身体就可能会受到更大的伤害。
所以啊，我们要时刻关注自己的身体状态，及时调整生活方式，避免氧化应激过强，这样才能更好地保护自己的健康哦！
氧化应激和线粒体自噬之间的关系就像是一场没有硝烟的战争。
这场战争需要我们时刻保持警惕，才能取得胜利。
只有当我们的身体处于一个平衡的状态时，我们才能更好地应对生活中的各种挑战，享受健康快乐的生活！。
氧化应激对肿瘤中免疫细胞及其肿瘤微环境的影响
氧化应激对肿瘤中免疫细胞及其肿瘤微环境的影响肿瘤是一种严重的疾病，它所带来的痛苦和病痛让人不堪想象。
虽然现代医疗技术已经取得了很大的进展，但治愈肿瘤依然是一件艰难的事情。
近年来，人们发现，免疫细胞在对抗肿瘤中发挥着非常关键的作用。
然而，肿瘤所在的微环境会影响免疫细胞的作用，进而影响肿瘤的生长和扩散。
在肿瘤发病的过程中，氧化应激起着非常重要的作用。
氧化应激是细胞内外氧化还原反应失衡的过程，它是多种生理和病理过程的一个重要组成部分。
氧化应激可导致蛋白质损伤、DNA氧化、抗氧化系统下调等现象，从而对细胞和组织造成损伤。
在肿瘤中，氧化应激的水平常常比正常组织要高，因为肿瘤细胞具有更高的代谢水平和更高的自由基产生率。
这些自由基会对免疫细胞造成损伤，从而降低免疫细胞的作用。
此外，氧化应激还可导致肿瘤细胞脱离正常生长抑制的调控因子，继续生长和扩散。
氧化应激与肿瘤中免疫细胞的相互作用也非常复杂。
有研究表明，氧化应激可以增强某些免疫细胞的作用，如NK细胞和某些类型的T细胞。
这些细胞可以直接杀死肿瘤细胞，但也容易受到氧化应激的影响，使其作用下降。
氧化应激还能够调节细胞因子的产生，从而影响免疫细胞的作用。
如TGF-β就是一种被氧化应激所影响的重要的细胞因子，它可以抑制免疫细胞的作用，从而使肿瘤细胞得以生长和扩散。
氧化应激还能够影响肿瘤中的免疫细胞所处的微环境。
在肿瘤治疗中，人们已经发现，改变肿瘤所处的微环境可以增强免疫细胞的作用，从而达到抑制肿瘤生长和扩散的目的。
然而，氧化应激往往会使肿瘤微环境更不利于免疫细胞的作用。
比如说，氧化应激可以导致肿瘤细胞释放过多的氧化应激物质，这些物质可以使肿瘤微环境的外泌体产生改变，从而让肿瘤微环境更加恶劣。
要有效治疗肿瘤，必须研究免疫系统和肿瘤微环境之间的相互作用。
尽管氧化应激的作用非常复杂，但人们已经开始在治疗肿瘤中使用抗氧化剂，如维生素C 和维生素E等，来抑制氧化应激的水平。
同时，研究人员还在研究其他的治疗方法，如改变肿瘤微环境和使用新型抗氧化剂等。
自噬作用在疾病中的作用机制
自噬作用在疾病中的作用机制自噬作用是一种细胞内的自我消化过程，它通过清除细胞内的过期或者损坏的细胞器和蛋白质来维护细胞的健康状况。
在这个过程中，细胞通过吃掉自己来生存，虽然听起来有些可怕，但是这种自我摆脱的方式对人体健康却是非常重要的。
在正常情况下，自噬作用可以维护细胞功能的稳定，提高抵御疾病和延缓衰老的能力。
但是，在某些疾病的发生和发展中，自噬作用的失调可能会对细胞产生负面影响。
首先，自噬作用在癌症中的作用机制十分重要。
自噬通常是对于细胞失控的一个自我修复机制，能够清除受损的蛋白质和细胞器，并抵抗细胞发生恶性变化的能力。
但是在癌症发生后，恶性细胞通常会抑制自噬过程，导致蛋白质和细胞器积累，因而促进了肿瘤的生长和扩散。
这解释了为什么某些肿瘤在核糖体和线粒体组成上的变异会导致癌症发生。
进一步的研究表明，在某些情况下自噬的过度活化也会导致肿瘤生成，这意味着自噬在保护肿瘤的发生和发展方面存在一个复杂的平衡调节过程。
其次，在中枢神经系统疾病和代谢性疾病中，自噬作用也起着重要的作用。
在神经系统方面，自噬作用被发现和神经退行性疾病如阿尔茨海默症、帕金森病和亨廷顿病等相关。
在阿尔茨海默病中，细胞外淀粉样蛋白(amyloid-beta)的积累影响自噬。
同样地，帕金森病也和细胞过多积累有关。
身体的代谢路线，自噬作用也起着非常重要的作用。
食物过量或者不正常的代谢过程可能导致自噬过程的失调。
如果我们的身体长时间处于正常代谢过程之外，可能会引起心血管疾病、糖尿病和肥胖等慢性代谢疾病的发生。
最近，自噬发挥了重要的作用，没有得到充分的重视。
对于一个健康的身体，我们需要了解充分依靠自噬作用的细胞集群是如何发作和运作的。
我们需要进一步了解自噬作用的机制，以期在未来更好地应对自噬机制在疾病中的发生和发展。
细胞自噬与疾病之间的关系
细胞自噬与疾病之间的关系细胞自噬（autophagy）是一种吞噬和降解细胞内的蛋白质、有机物和细胞器的过程。
这个过程可以通过一个复杂的细胞机制来实现，其中包括了靶标膜的选择、吞噬囊泡的形成和递送到溶酶体的过程。
自噬是一个非常重要的生理过程，它对于维持细胞稳态和细胞内物质代谢的平衡至关重要。
它对于保护细胞免受外部损伤、清除代谢蛋白和DNA碎片，以及应对环境变化都起着至关重要的作用。
我们现在知道的还有一些疾病和自噬的关联。
下面我们将一一介绍。
一. 肝硬化肝是我们身体内的过滤器之一，负责过滤大量的毒素和废物。
但是在肝硬化的情况下，肝脏会受到重大损害，导致它无法正常工作。
这种情况可以导致肝内细胞自噬的紊乱，这可能会让细胞无法正确清除代谢产物。
二. 癌症许多研究表明，自噬可能对于细胞的癌变过程中起着关键作用。
在某些情况下，自噬可以帮助细胞摆脱癌变的过程。
但是在另一些情况下，自噬可能会导致细胞的癌变过程。
因此，对于抑制自噬的研究可能在治疗某些癌症方面发展出新的疗法。
三. 神经系统疾病许多神经系统疾病，如帕金森病和亨廷顿病，与自噬的异常有关。
在这些疾病中，细胞降解机制发生故障，导致细胞无法有效清除有害的代谢产物。
这可能导致神经系统疾病的发生，并在疾病进展期间加重症状。
四. 心脏病自噬可能在心脏病的发生和进展中也扮演着重要的角色。
在心脏病的情况下，心脏肌细胞会遭受损伤，这可能导致心脏无法有效的收缩和放松。
这种损伤可能会导致自噬机制紊乱，进一步加重疾病进展的程度。
总之，自噬与促进核酸结构的合成和代谢、细胞周期调控、疾病的发生进程密切相关。
通过深入探索自噬的机制，我们可以开发出新的治疗方法，帮助我们更好地控制疾病的发展，提高患者的生活质量。
氧化应激在肿瘤治疗中的应用
氧化应激在肿瘤治疗中的应用近年来，氧化应激在肿瘤治疗中越来越受到关注。
氧化应激是一种细胞内外环境变化引起的一系列反应，通常表现为氧自由基与各种抗氧化系统之间的动态平衡失调。
这种失衡导致氧自由基产生过量，进而损伤细胞膜、DNA及蛋白质等，引发一系列为病理和生理的反应。
在肿瘤治疗过程中，氧化应激的应用有着独特的优势，实践证明可以增强肿瘤细胞的敏感性，降低抗癌药物的副作用，缩短治疗的时间，极大地提高了治疗效果。
一、氧化应激在肿瘤治疗中的基础理论氧化应激在肿瘤治疗中应用的基础理论是“氧化应激促进肿瘤细胞死亡”的学说。
当细胞受到氧化应激刺激时，氧化应激反应的最终产物一氧化氮和氧自由基等大量产生，导致细胞内环境失衡，并引起其联锁反应，致使DNA以及其他细胞结构和功能发生明显的改变。
细胞在这种情况下避免不必要的损失和伤害，会通过程序性死亡途径来摆脱异常的细胞并回归正常状态。
因此，氧化应激可以增加细胞程序性死亡并减少肿瘤细胞存活，从而达到抑制肿瘤生长和转移的目的。
二、氧化应激在抗肿瘤药物疗效增强中的应用氧化应激在肿瘤治疗中的主要应用之一是增强抗肿瘤药物的疗效。
该方法可以扩大治疗的目标细胞范围，提高药物的局部浓度，增强药物的杀伤力以及减少治疗卡路里数量等。
研究发现，在氧化应激激发下，癌细胞细胞膜通透性增加，胞内容积缩小，导致抗癌药物难以扩散到细胞，同时释放内部细胞成份，降低了细胞对药物的耐受性，从而增强了药物的效果，使治疗效果更为显著。
三、氧化应激在预防放射性损伤中的应用放射治疗中，细胞内会产生过量的氧自由基，导致氧自由基与细胞组织产生反应而导致组织损伤。
氧化应激在预防放射性损伤中有着十分重要的应用价值。
实验研究表明，在放射剂量不同的情况下，通过控制氧化应激反应，可以明显降低组织损伤程度，减少伴随疾病的发生率和治疗后的复发率，同时可以控制生殖细胞群体，有效预防肿瘤细胞的生长和扩散。
四、氧化应激在缓解癌痛和减少化疗副作用中的应用在肿瘤患者化疗过程中，常常会出现一系列的症状，如恶心、呕吐、乏力、消化不良、白细胞减少等，称为化疗的不良反应。
生物氧化应激对细胞生存中的作用分析
生物氧化应激对细胞生存中的作用分析细胞是生命的基本单位，它们需要正常的背景环境才能维持自身的生存和发育。
在细胞内，存在着多种化学反应和代谢通路，其中一些反应会产生氧化应激。
氧化应激是一种细胞受到自由基、过氧化物等氧化物质的攻击所产生的反应，这种反应可以导致细胞蛋白质、脂质和核酸的损伤，从而导致细胞发生变化或死亡。
然而，正常的氧化应激也可以对细胞生存起到重要的作用。
本文将从以下三个方面对生物氧化应激对细胞生存中的作用进行分析。
1. 信号传递通路氧化应激可以通过激活信号传递通路来影响细胞生存。
其中一个重要的例子是细胞凋亡通路，细胞凋亡是一种正常的细胞死亡过程，包括细胞膜的改变、细胞周期的停滞、DNA断裂等，而氧化应激可以激活这个过程。
同样地，氧化应激也可以通过控制细胞间的信号传递来影响细胞的生存。
例如，在炎症过程中，氧化应激可能引起细胞合成各种趋化因子和炎症介质，从而控制炎症反应。
2. 保护细胞机制氧化应激在一定程度上可以刺激细胞对其它有害因素的适应性防御反应，从而保护细胞机制不受损伤。
举个例子，长时间的锻炼可以刺激人体的氧化应激反应，从而提高身体的防御能力。
一些酶和物质在氧化应激的情况下可以被激活，从而促进细胞存活和自我修复能力。
例如，SIRT1这个去乙酰化酶可以在氧化应激的情况下被激活，从而通过修复DNA损伤来保护细胞机制的完整性和稳定性。
3. 肿瘤治疗氧化应激被证明可以在肿瘤治疗中起到很重要的作用。
例如，在放疗和化疗过程中，氧化应激会被激活，从而促进癌细胞凋亡。
氧化应激还可以帮助免疫细胞对癌细胞产生反应，从而杀死癌细胞。
氧化应激还可以通过控制一些免疫分子的释放来刺激免疫系统对癌细胞产生防御反应。
总之，氧化应激在一定程度上对细胞生存起到重要的作用。
虽然氧化应激在高强度下会对细胞造成伤害，但合理的氧化应激仍然可以促进细胞生命的发展和进化。
我们需要更深入地了解细胞内氧化应激的机制和调节方式，从而为人类治疗疾病、延缓衰老等方面提供更加科学的方法。
细胞自噬与肝脏疾病关系的研究进展
细胞自噬与肝脏疾病关系的研究进展唐艳芬;阳学风【摘要】细胞自噬是细胞利用溶酶体自身消化的代谢过程.近年来,研究发现细胞自噬在肝纤维化、肝炎、肝细胞癌的发生、发展中具有重要作用,本文就细胞自噬与肝脏疾病相关性的研究进展作一综述.【期刊名称】《中国癌症防治杂志》【年(卷),期】2017(009)002【总页数】3页(P164-166)【关键词】细胞自噬;肝纤维化;肝细胞癌;肝炎【作者】唐艳芬;阳学风【作者单位】421002湖南衡阳南华大学附属南华医院放射科;421002湖南衡阳南华大学附属南华医院消化内科【正文语种】中文【中图分类】R575细胞自噬（autophagy）是细胞利用溶酶体降解和清除细胞内受损、衰老的细胞器［1］以及无功能或折叠错误的大分子蛋白质［2］，使其降解产物再次被细胞重新利用，从而实现细胞内环境稳态平衡的一种高度保守的自身消化代谢过程［3］。
根据自噬底物种类和底物转运方式的不同，细胞自噬可分为巨自噬、微自噬以及分子伴侣介导自噬三种类型［4］。
巨自噬是指待降解的自噬底物被非溶酶体的双层膜包裹形成自噬小体，并移至溶酶体降解为氨基酸等小分子物质的过程，即通常所说的细胞自噬［5］。
微自噬是指细胞质中的自噬底物被溶酶体膜包裹降解的过程。
分子伴侣介导自噬是指自噬底物依赖分子伴侣介导途径进入溶酶体而被降解的过程［6］。
在生理情况下，细胞自噬是保障细胞正常增殖和分化的重要生理机制，然而细胞自噬也存在重要的病理意义，近年来报道显示肝脏炎症［7-9］、肿瘤［10-11］、纤维化［12］等多种病理过程和细胞自噬机制有关。
本文就细胞自噬与肝脏疾病相关性的研究进展作一综述。
目前研究发现细胞自噬参与肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）的活化，而HSC的活化被普遍认为是肝纤维化形成的中心环节［13］。
HSC是合成和分泌细胞外基质（extracellualrmatrix，ECM）并可以产生胶原酶的一种肝间质细胞［14］。
氧化应激与自噬
氧化应激与自噬
氧化应激与自噬
吴艳萍王阳李雅丽曹雪芳李卫芬*
【摘要】摘要：自噬是细胞依赖溶酶体对蛋白质和细胞器进行降解的过程，能帮助细胞适应各种不良刺激，在维持细胞内环境稳态和实现自我更新中起着重要作用。
氧化应激是机体氧化和抗氧化系统之间的稳态被破坏而造成的应激状态。
大量研究表明，氧化应激中产生的活性氧能诱导自噬产生，而自噬能缓解氧化应激造成的损伤，从而保护细胞存活。
本文主要对自噬的形成过程、氧化应激诱导自噬产生机制以及自噬缓解氧化应激的途径等进行综述，以期为畜牧生产中通过调控自噬缓解氧化应激提供理论依据。
【期刊名称】动物营养学报
【年(卷),期】2016(028)009
【总页数】8
【关键词】氧化应激；自噬；Atg；活性氧；氧化损伤
活性氧(reactive oxygen species,ROS)是生物体中的主要自由基，包括羟自由基(·OH)、超氧阴离子·)、过氧化氢(H2O2)及由此衍生的有机过氧化物自由基烷氧基(RO·)和烷过氧基(ROO·)等物质，其作为体内正常氧化还原反应的产物，参与杀菌、解毒及多种代谢途径的调节[1]。
正常生理状态下，机体的抗氧化系统会及时清除ROS，从而维持体内氧化与抗氧化平衡。
但当机体处于不同应激原刺激或病原菌感染时，体内产生的ROS水平高于细胞的抗氧化防御能力，氧化还原状态失衡。
过量的ROS存在于组织或细胞内，诱发氧化应激，导致氧化损伤，如DNA羟基化、蛋白质变性和组织损伤等。
为阻止进一步的氧化损伤，生物体能激活一系列的防御应答，如提高体内抗氧化酶活性和启动溶酶体降解。
自噬在肝细胞癌发病中的作用
自噬在肝细胞癌发病中的作用
李萧雨;杨星;王振;李素领
【期刊名称】《中医学报》
【年(卷),期】2024(39)3
【摘要】自噬作为机体维持内环境稳态的一种特殊机制,与肝细胞癌的发生发展密切相关。
在肝细胞癌早期,通过适当提高自噬水平,可加速细胞“推陈出新”,有效延缓肝细胞癌进展;在肝细胞癌中晚期,过高水平自噬又促进肿瘤进展。
因此,自噬水平对于肝癌发生发展具有双向作用,这与中医“正邪理论”有相似之处。
临床可通过调整正邪平衡、维持自噬水平的方法调控肝细胞癌进程。
【总页数】7页(P468-474)
【作者】李萧雨;杨星;王振;李素领
【作者单位】河南中医药大学;河南中医药大学第一附属医院
【正文语种】中文
【中图分类】R273.57
【相关文献】
1.自噬和线粒体自噬在糖尿病心肌病中的作用研究进展
2.自噬在角膜病中的作用及调节自噬的潜在治疗效果
3.细胞自噬在银屑病中的作用及中药调控自噬研究进展
4.自噬在干眼病中的作用及调节自噬药物的研究进展
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氧化应激与肝脏保护
氧化应激与肝脏保护刘亚锋【期刊名称】《胃肠病学和肝病学杂志》【年(卷),期】2011(20)7【摘要】活性氧自由基引发的氧化应激是多种肝病发病的共同病理生理基础,在各种慢性肝病的形成和发展过程中起重要作用.本文主要阐述氧化应激与肝脏保护的关系,并根据两者关系阐述了目前保肝抗氧化物质的抗氧化作用机制.%Oxidative stress, initiated by reactive oxygen species, is the collective pathysiological mechanism of many hepatopathies which play significant roles in the form and development of various liver diseases. This article focuses on the relationship between oxygen species and liver diseases, elaborates the mechanism of the substance which can produce the effect of antioxidant and liver protection currently.【总页数】4页(P594-597)【作者】刘亚锋【作者单位】郑州澍青医学高等专科学校,河南,郑州,450064【正文语种】中文【中图分类】R575【相关文献】1.中药软肝饮对HBV转基因小鼠肝脏保护作用的实验研究 [J], 张先姚; 王姣; 张国梁; 侯勇; 刘丽丽; 李艳; 施美; 韩啥; 周灏; 李梦梦2.抗CD200抗体对脓毒症小鼠肝脏保护作用及其机制的研究 [J], 曹利军;苏红专;孙璐;王宜娜;李洪英;刘登辉3.蛋鸡养殖肝脏保护工作不可忽略 [J], 王磊4.马齿苋对非酒精性脂肪肝小鼠的肝脏保护作用及对脂代谢的影响 [J], 姚瑞强5.牡蛎葛根固体饮料对实验性高血脂症小鼠的血脂调节及肝脏保护作用研究 [J], 林桂宇;黄斌;成芳梅;王翠荣;韦锦斌;黄仁彬;赵劲民因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
氧化应激与自噬相互作用的分子机制
氧化应激与自噬相互作用的分子机制
何子甜;白洁
【期刊名称】《中国老年学杂志》
【年(卷),期】2016(036)006
【摘要】氧化应激是指体内氧化超过抗氧化的作用,导致蛋白及脂质的氧化损伤以及细胞损伤等。
自噬是一个细胞自身结构通过溶酶体机制被降解的过程,帮助细胞
维持生理功能的平衡。
在近几年的研究中表明,氧化还原与自噬之间有紧密的联系。
1氧化应激损伤氧化应激是由自由基对脱氧核糖核酸（DNA）、脂质和蛋白质等
产生氧化损伤、从而导致衰老和神经退行性病变〔1〕。
氧化蛋白质,脂质和DNA
的氧化均与活性氧（ROS）有关〔2〕。
此外,
【总页数】3页(P1505-1507)
【作者】何子甜;白洁
【作者单位】昆明理工大学医学院，云南昆明 650500;昆明理工大学医学院，云
南昆明 650500
【正文语种】中文
【中图分类】R2
【相关文献】
1.氧化应激与自噬在心脏疾病中的相互作用与分子机制 [J], 郑君毅;郭绪昆
2.细胞自噬与小RNA病毒相互作用分子机制研究进展 [J], 姜慧慧; 王洪梅; 潘伟; 侯佩莉; 赵贵民; 何洪彬
3.自噬调节动物氧化应激反应的分子机制 [J], 齐鸣;谭碧娥
4.细胞自噬与凋亡相互作用分子机制的研究进展 [J], 张杨;孙弯弯;陆丽丹;冯晓玲
5.吉祥草甾体皂苷RCE-4诱导人宫颈癌CaSki细胞凋亡与自噬相互作用的分子机制 [J], 游方芳;程凡;邹坤;张晶;陈剑锋
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汁性肝硬化等［２－ 。４］ ＨＣＣ 常在晚期时被发现，其恶性程度高， 化过程。当细胞发生自噬后，在自噬相关基因的调节下，细胞
浸润和转移性强，因此被列为最致命的癌症之一。目前ＨＣＣ 通过单层或双层膜，包裹待降解的细胞质或细胞器，形成囊泡
的治疗包括外科手术方面取得了一些进展，但由于其发生缺乏 状的自噬体。自噬体再与溶酶体发生融合形成自噬溶酶体，由
的肝癌归因于ＨＢＶ、ＨＣＶ 感染。而在病毒感染率较低的西方 １ 自噬与ＨＣＣ
国家，与酒精有关的肝病和非酒精性脂肪肝成为导致ＨＣＣ 的 自噬是维持细胞稳态的重要机制，指细胞利用溶酶体，降
主要原因［１］。其他危险因素包括黄曲霉毒素、肥胖、原发性胆 解自身受损、变性或衰老的大分子物质，以及细胞器的自我消
制炎症来阻止这种进展，而抑制自噬则引起炎症水平升高。相 境时，部分肿瘤在循环系统和淋巴系统内发生逃逸，进入全身
关的动物实验［９，１３］显示，与野生型对照相比，噬能够引起细胞黏附信号的
ＡＴＧ１６Ｌ１ 敲除小鼠中，发现缺乏自噬反应，且与炎症相关的 改变，引发癌细胞侵袭和迁移［２３］，ＨＣＣ 的自噬通过上调上皮间
４２７
瘤，也作为促癌因素促进肿瘤发生，参与肿瘤转移［８］。研究［９］ 上调ＢＮＩＰ３ 及ＢＮＩＰ３Ｌ 蛋白与ＢＣＬ － ２ 蛋白的结合，从而抑制
认为，正常情况下自噬是一种抑制肿瘤发生的机制，通过清除 ＢＣＬ －２ 和Ｂｅｃｌｉｎ１ 之间的相互破坏作用，诱导细胞自噬以在低
受损细胞器，降低细胞内压力从而减少癌变；或通过介导细胞 氧条件下存活。此外，在人肝癌细胞株中，低氧诱导的早期生
依赖自噬，清除过量聚集的蛋白质、脂质和受损的线粒体，以防 长 。 ［ ］ ２１－２２
止过多的活性氧（ ， ）生成 导致氧 ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ ＲＯＳ
［１２］
自噬在ＨＣＣ 转移中也发挥了促进作用，肿瘤转移过程中
化应激。ＨＣＣ 的进展与持续性炎症刺激高度相关，自噬通过抑 发现自噬的表达上调。当原发性肿瘤生长并遭遇恶劣的微环
良有关；在体外实验中，ＣＸＣＬ１７ 的高表达也能促进细胞增殖和 ２ 氧化应激与ＨＣＣ
迁移，而沉默ＣＸＣＬ１７ 诱导自噬，则发现肿瘤体积减小伴重量减 氧化应激是指细胞氧化还原失衡，引起过量ＲＯＳ 堆积，或
轻，提示自噬减轻肿瘤发展。Ｂｅｃｌｉｎ１ 是一种与肝癌相关的自噬 抗氧化能力下降，导致机体氧化物和抗氧化系统之间失衡而造
制细胞生长。沉默自噬能够消除ＩＦＮγ 的抑制作用，这表明自 生长因子受体与还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的
， ｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ． Ｗｉｔｈ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｔｈｅ ｌａｔｅｓｔ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｆｉｎｄｉｎｇｓ ａｒｏｕｎｄ ｔｈｅ ｗｏｒｌｄ ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ａｎａｌｙｚｅｓ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ａｎｄ ｏｘｉｄａ
ｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＨＣＣ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ａｓｐｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｗｉｔｈ ＨＣＣ． Ｉｔ ｉｓ ｐｏｉｎｔｅｄ ｏｕｔ ｔｈａｔ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｂｙ ｗｈｉｃｈ
蛋白，并与肿瘤复发有关，Ｂｅｃｌｉｎ１ 基因敲除的小鼠在胚胎期致 成的应激状态。ＲＯＳ 是体内氧化还原反应的正常产物，由正常
死，而异种Ｂｅｃｌｉｎ１ 小鼠则发展为自发性肝癌［１５］。该蛋白在人 代谢产生或由吸烟、辐射、粉尘等外源因素诱导，引起脂质过氧
肝癌组织中被观察到表达下降，比在正常肝细胞中低，这也提 化反应，导致ＤＮＡ 链断裂，氧化生物膜和组织中的分子，造成
， ， ， （ ， ＷＡＮＧ Ｙｕｌｕ ＸＵ Ｘｉａｏｙａｎｇ ＹＵ Ｘｉａｏｈａｎ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｓｈｕｇｕａｎｇ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ ｔｏ Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｒａｄｉ ， ， ） ｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２０３ Ｃｈｉｎａ
ＨＣＣ 中发挥重要作用，且与氧化应激有密切关系。 结合当前国内外最新研究成果，分别从自噬与 ＨＣＣ 的关系、氧化应激与 ＨＣＣ 的
关系来分析二者在 ＨＣＣ 发病机制中的相互作用。 指出自噬在 ＨＣＣ 发病进程中调控氧化应激的分子机制可能成为今后的研究热
点，若能够激活或阻断自噬调控氧化应激的某个关键通路，或可为 ＨＣＣ 的早期诊断及治疗提供新的手段。
凋亡、抑制炎症和免疫反应来清除癌细胞，以阻止癌症的进展； 长反应基因ＥＧＲ －１ 的上调诱导自噬，促进ＨＣＣ 细胞迁移。自
同时，调控内皮细胞自噬能够抑制肿瘤血管的生成。相反，一 噬还可以通过释放、降解损伤相关模式分子来调节炎性免疫应
旦癌症发生，自噬将转为促癌机制，通过为肿瘤细胞提供营养 答，其中自噬介导的高迁移率族蛋白（ｈｉｇｈ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｇｒｏｕｐ ， ｂｏｘ １
４２６
临床肝胆病杂志第 卷第期 年月 ， ， ３６ ２ ２０２０ ２ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ Ｖｏｌ．３６ Ｎｏ．２ Ｆｅｂ．２０２０
氧化应激与自噬在肝细胞癌发生发展中的作用
王雨露，许笑阳，俞晓菡，平键 ，赵长青 １ａ
１ａ
１ａ
１ａ，１ｂ，２，３
１ａ，１ｂ，２，３
１ 上海中医药大学附属曙光医院ａ． 肝病研究所；ｂ． 肝二科，上海２０１２０３；２ 上海市中医临床
： （ ） ， Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ＨＣＣ ｉｓ ａ ｐｒｉｍａｒｙ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｕｍｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ ａｎｄ ｈａｓ ａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ． Ａｔ ｐｒｅｓｅｎｔ ｔｈｅ ｏｘｉ
ｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｔｈｅｏｒｙ ｉｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｎｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｔｈｅｏｒｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｉｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｉｓ
和 ＩＬ －１β ＩＬ －１８ 细胞因子水平升高，这证明了自噬抑制炎症的 质转化的表达来促进转移。研究［２４］表明，通过沉默Ｂｅｃｌｉｎ１ 和
能力。另有研究［１４］表明，在人肝癌组织中，能够抑制自噬的趋 ＡＴＧ５ 抑制肝癌肺转移模型的自噬，可显著降低肝癌向肺远端
化因子ＣＸＣＬ１７ 表达明显升高，这与肝癌组织学分期及预后不 转移。
则会对人类健康造成严重后果，如压力过度引发的自噬会诱导 细胞凋亡，导致细胞失去活性。尤其在恶性肿瘤的发生发展过 程中，自噬可能影响包括增殖生长和转移在内的所有致病步 骤。因此，自噬是一把“双刃剑”［７］。
自噬在癌症中亦扮演着双重角色，既作为抑癌因素抑制肿
王雨露，等． 氧化应激与自噬在肝细胞癌发生发展中的作用
关键词：癌， 肝细胞； 自噬； 氧化应激 中图分类号：Ｒ７３５． ７ 文献标志码：Ａ 文章编号： （ ） １００１ － ５２５６ ２０２０ ０２ － ０４２６ － ０４
Ｒｏｌｅ ｏｆ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ
量，实现细胞内成分循环，以促进细胞存活［６］。相反，自噬失调
ｄ收基作ｏｉ稿金者：１日 项 简０．期 目 介３９：：：６２国 王面９０／１家 雨的ｊ９． ｉ自 露研ｓ－ｓ１ｎ（然究０．１１科。９－０９００１学１８－；基－修）５金，２回女５（６日８，．１主２期６０７２要：３０２７．０从８０１０２９事）．－０中４１２１西－医１２结。合抗肝纤维化方 通信作者：赵长青，电子信箱：ｃａｔｈｙ０９０９０９＠ １２６． 。 ｃｏｍ
ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｗａｙ ｆｏｒ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ｃｌｅａｒ ｍｉｓｆｏｌｄｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｒ ｄａｍａｇｅｄ ｏｒｇａｎｅｌｌｅｓ ａｎｄ ｍａｉｎｔａｉｎ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ． Ａｎ ｉｎ
ｃｒｅａｓｉｎｇ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｈａｓ ｓｈｏｗｎ ｔｈａｔ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｐｌａｙｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ＨＣＣ ａｎｄ ｉｓ ｃｌｏｓｅｌｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｏｘｉｄａ
重点实验室，上海２０１２０３；３ 肝肾疾病病证教育部重点实验室，上海２０１２０３
摘要：肝细胞癌（ ＨＣＣ） 是肝脏的原发恶性肿瘤，其发生过程十分复杂，氧化应激学说是其发生发展机制研究的众多重要学说之
一。 自噬是细胞清除胞内错误折叠的蛋白质或受损细胞器，维持内环境稳态的重要方式。 越来越多的证据显示自噬在肝纤维化和
导致肿瘤体积增大伴数量增多。自噬还被证明有助于增强 细胞，引起氧化还原稳态的持续失衡，最终致使细胞死亡［２５］。
ＩＦＮγ 来抑制癌细胞扩散，ＩＦＮγ 多向性细胞因子可促进肿瘤细 这显示出保持氧化还原平衡的必要性。
胞抗病毒和抗增殖，在ＨＣＣ 细胞中刺激自噬细胞体形成以抑 在癌症中，氧化应激水平通常会增加，不同的增殖信号如
示自噬具备肿瘤抑制作用［１６］。一项用肾上腺素治疗肝癌小鼠 损伤。然而，由于机体能够在一定程度上清除ＲＯＳ，低通量
的实验［１７］显示，肾上腺素通过激活肾上腺素能受体，破坏Ｂｅｃ ＲＯＳ 介导的氧化还原信号可调节细胞周期和细胞增殖，并发挥
ｌｉｎ１／ ＶＰＳ３４／ ＡＴｇ１４ 复合物来抑制细胞自噬，引起肝损伤加重， 核心作用；高通量ＲＯＳ 则引起靶分子的不可逆改变，从而损伤
能量和增强肿瘤细胞抵抗放化疗能力，来维持肿瘤细胞的稳定 ＨＭＧＢ１）在坏死或凋亡的肝细胞中被释放出来，诱导细胞存活
性，促进肿瘤发展［１０ － 。］ １１