氧化应激与自噬在肝细胞癌发生发展中的作用 王雨露

重点实验室，上海２０１２０３；３ 肝肾疾病病证教育部重点实验室，上海２０１２０３
摘要：肝细胞癌（ ＨＣＣ） 是肝脏的原发恶性肿瘤，其发生过程十分复杂，氧化应激学说是其发生发展机制研究的众多重要学说之
一。 自噬是细胞清除胞内错误折叠的蛋白质或受损细胞器，维持内环境稳态的重要方式。 越来越多的证据显示自噬在肝纤维化和
良有关；在体外实验中，ＣＸＣＬ１７ 的高表达也能促进细胞增殖和 ２ 氧化应激与ＨＣＣ
迁移，而沉默ＣＸＣＬ１７ 诱导自噬，则发现肿瘤体积减小伴重量减 氧化应激是指细胞氧化还原失衡，引起过量ＲＯＳ 堆积，或
轻，提示自噬减轻肿瘤发展。Ｂｅｃｌｉｎ１ 是一种与肝癌相关的自噬 抗氧化能力下降，导致机体氧化物和抗氧化系统之间失衡而造
汁性肝硬化等［２－ 。４］ ＨＣＣ 常在晚期时被发现，其恶性程度高， 化过程。当细胞发生自噬后，在自噬相关基因的调节下，细胞
浸润和转移性强，因此被列为最致命的癌症之一。目前ＨＣＣ 通过单层或双层膜，包裹待降解的细胞质或细胞器，形成囊泡
的治疗包括外科手术方面取得了一些进展，但由于其发生缺乏 状的自噬体。自噬体再与溶酶体发生融合形成自噬溶酶体，由
凋亡、抑制炎症和免疫反应来清除癌细胞，以阻止癌症的进展； 长反应基因ＥＧＲ －１ 的上调诱导自噬，促进ＨＣＣ 细胞迁移。自
同时，调控内皮细胞自噬能够抑制肿瘤血管的生成。相反，一 噬还可以通过释放、降解损伤相关模式分子来调节炎性免疫应
旦癌症发生，自噬将转为促癌机制，通过为肿瘤细胞提供营养 答，其中自噬介导的高迁移率族蛋白（ｈｉｇｈ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｇｒｏｕｐ ， ｂｏｘ １
制炎症来阻止这种进展，而抑制自噬则引起炎症水平升高。相 境时，部分肿瘤在循环系统和淋巴系统内发生逃逸，进入全身
关的动物实验［９，１３］显示，与野生型对照相比，在感染性休克的 循环，定位于远端器官。另外，自噬能够引起细胞黏附信号的
ＡＴＧ１６Ｌ１ 敲除小鼠中，发现缺乏自噬反应，且与炎症相关的 改变，引发癌细胞侵袭和迁移［２３］，ＨＣＣ 的自噬通过上调上皮间
能量和增强肿瘤细胞抵抗放化疗能力，来维持肿瘤细胞的稳定 ＨＭＧ源自文库１）在坏死或凋亡的肝细胞中被释放出来，诱导细胞存活
性，促进肿瘤发展［１０ － 。］ １１
和调控凋亡程序。ＨＭＧＢ１ 的细胞内易位促进了其与胞质中
１． １ 自噬对于肝癌的抑制作用 在肝癌中，肝细胞降解主要 ｍｔＤＮＡ 的相互作用，以共同激活ＴＬＲ９ 信号通路，促进肿瘤生
， ｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ． Ｗｉｔｈ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｔｈｅ ｌａｔｅｓｔ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｆｉｎｄｉｎｇｓ ａｒｏｕｎｄ ｔｈｅ ｗｏｒｌｄ ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ａｎａｌｙｚｅｓ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ａｎｄ ｏｘｉｄａ
ｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＨＣＣ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ａｓｐｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｗｉｔｈ ＨＣＣ． Ｉｔ ｉｓ ｐｏｉｎｔｅｄ ｏｕｔ ｔｈａｔ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｂｙ ｗｈｉｃｈ
的肝癌归因于ＨＢＶ、ＨＣＶ 感染。而在病毒感染率较低的西方 １ 自噬与ＨＣＣ
国家，与酒精有关的肝病和非酒精性脂肪肝成为导致ＨＣＣ 的 自噬是维持细胞稳态的重要机制，指细胞利用溶酶体，降
主要原因［１］。其他危险因素包括黄曲霉毒素、肥胖、原发性胆 解自身受损、变性或衰老的大分子物质，以及细胞器的自我消
ＨＣＣ 中发挥重要作用，且与氧化应激有密切关系。 结合当前国内外最新研究成果，分别从自噬与 ＨＣＣ 的关系、氧化应激与 ＨＣＣ 的
关系来分析二者在 ＨＣＣ 发病机制中的相互作用。 指出自噬在 ＨＣＣ 发病进程中调控氧化应激的分子机制可能成为今后的研究热
点，若能够激活或阻断自噬调控氧化应激的某个关键通路，或可为 ＨＣＣ 的早期诊断及治疗提供新的手段。
可靠的生物标志物，且异质性遗传和表观遗传学改变均不明 溶酶体内的一系列水解酶，降解其内所包裹的内容物，以实现
确，预后不良，患者术后５ 年生存率仍难以令人满意。在这种 细胞自身代谢和能量更新［５］。
难治性恶性肿瘤发病率稳步上升的背后，能否早期诊断与及时 治疗对取得远期疗效具有重要意义。氧化应激学说是ＨＣＣ 发
导致肿瘤体积增大伴数量增多。自噬还被证明有助于增强 细胞，引起氧化还原稳态的持续失衡，最终致使细胞死亡［２５］。
ＩＦＮγ 来抑制癌细胞扩散，ＩＦＮγ 多向性细胞因子可促进肿瘤细 这显示出保持氧化还原平衡的必要性。
胞抗病毒和抗增殖，在ＨＣＣ 细胞中刺激自噬细胞体形成以抑 在癌症中，氧化应激水平通常会增加，不同的增殖信号如
： （ ） ， Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ＨＣＣ ｉｓ ａ ｐｒｉｍａｒｙ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｕｍｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ ａｎｄ ｈａｓ ａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ． Ａｔ ｐｒｅｓｅｎｔ ｔｈｅ ｏｘｉ
ｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｔｈｅｏｒｙ ｉｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｎｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｔｈｅｏｒｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｉｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｉｓ
量，实现细胞内成分循环，以促进细胞存活［６］。相反，自噬失调
ｄ收基作ｏｉ稿金者：１日 项 简０．期 目 介３９：：：６２国 王面９０／１家 雨的ｊ９． ｉ自 露研ｓ－ｓ１ｎ（然究０．１１科。９－０９００１学１８－；基－修）５金，２回女５（６日８，．１主２期６０７２要：３０２７．０从８０１０２９事）．－０中４１２１西－医１２结。合抗肝纤维化方 通信作者：赵长青，电子信箱：ｃａｔｈｙ０９０９０９＠ １２６． 。 ｃｏｍ
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临床肝胆病杂志第 卷第期 年月 ， ， ３６ ２ ２０２０ ２ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ Ｖｏｌ．３６ Ｎｏ．２ Ｆｅｂ．２０２０
氧化应激与自噬在肝细胞癌发生发展中的作用
王雨露，许笑阳，俞晓菡，平键 ，赵长青 １ａ
１ａ
１ａ
１ａ，１ｂ，２，３
１ａ，１ｂ，２，３
１ 上海中医药大学附属曙光医院ａ． 肝病研究所；ｂ． 肝二科，上海２０１２０３；２ 上海市中医临床
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瘤，也作为促癌因素促进肿瘤发生，参与肿瘤转移［８］。研究［９］ 上调ＢＮＩＰ３ 及ＢＮＩＰ３Ｌ 蛋白与ＢＣＬ － ２ 蛋白的结合，从而抑制
认为，正常情况下自噬是一种抑制肿瘤发生的机制，通过清除 ＢＣＬ －２ 和Ｂｅｃｌｉｎ１ 之间的相互破坏作用，诱导细胞自噬以在低
受损细胞器，降低细胞内压力从而减少癌变；或通过介导细胞 氧条件下存活。此外，在人肝癌细胞株中，低氧诱导的早期生
自噬诱导的Ⅱ型细胞程序性死亡，除了在正常条件下能够 维持细胞稳态，还在帮助细胞对抗氧化应激的防御机制中发挥
生发展机制研究的重要学说之一，证据显示自噬在ＨＣＣ 中发 关键作用。在机体能量不足或其他压力条件下，通过自我降解
挥重要作用，且与氧化应激关系紧密。但二者在ＨＣＣ 中相互 清除受损细胞器和有害物质，来获取细胞生存必须的营养和能
； ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＨＣＣ ｍａｙ ｂｅｃｏｍｅ ａ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｈｏｔｓｐｏｔ ｉｎ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ ｉｔ ｍａｙ ｐｒｏｖｉｄｅ ａ ｎｅｗ ｍｅａｎｓ ｆｏｒ
ｔｈｅ ｅａｒｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＨＣＣ ｔｏ ａｃｔｉｖａｔｅ ｏｒ ｂｌｏｃｋ ａ ｋｅｙ ｐａｔｈｗａｙ ｔｈｒｏｕｇｈ ｗｈｉｃｈ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ．
ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｗａｙ ｆｏｒ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ｃｌｅａｒ ｍｉｓｆｏｌｄｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｒ ｄａｍａｇｅｄ ｏｒｇａｎｅｌｌｅｓ ａｎｄ ｍａｉｎｔａｉｎ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ． Ａｎ ｉｎ
ｃｒｅａｓｉｎｇ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｈａｓ ｓｈｏｗｎ ｔｈａｔ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｐｌａｙｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ＨＣＣ ａｎｄ ｉｓ ｃｌｏｓｅｌｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｏｘｉｄａ
蛋白，并与肿瘤复发有关，Ｂｅｃｌｉｎ１ 基因敲除的小鼠在胚胎期致 成的应激状态。ＲＯＳ 是体内氧化还原反应的正常产物，由正常
死，而异种Ｂｅｃｌｉｎ１ 小鼠则发展为自发性肝癌［１５］。该蛋白在人 代谢产生或由吸烟、辐射、粉尘等外源因素诱导，引起脂质过氧
肝癌组织中被观察到表达下降，比在正常肝细胞中低，这也提 化反应，导致ＤＮＡ 链断裂，氧化生物膜和组织中的分子，造成
依赖自噬，清除过量聚集的蛋白质、脂质和受损的线粒体，以防 长 。 ［ ］ ２１－２２
止过多的活性氧（ ， ）生成 导致氧 ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ ＲＯＳ
［１２］
自噬在ＨＣＣ 转移中也发挥了促进作用，肿瘤转移过程中
化应激。ＨＣＣ 的进展与持续性炎症刺激高度相关，自噬通过抑 发现自噬的表达上调。当原发性肿瘤生长并遭遇恶劣的微环
示自噬具备肿瘤抑制作用［１６］。一项用肾上腺素治疗肝癌小鼠 损伤。然而，由于机体能够在一定程度上清除ＲＯＳ，低通量
的实验［１７］显示，肾上腺素通过激活肾上腺素能受体，破坏Ｂｅｃ ＲＯＳ 介导的氧化还原信号可调节细胞周期和细胞增殖，并发挥
ｌｉｎ１／ ＶＰＳ３４／ ＡＴｇ１４ 复合物来抑制细胞自噬，引起肝损伤加重， 核心作用；高通量ＲＯＳ 则引起靶分子的不可逆改变，从而损伤
则会对人类健康造成严重后果，如压力过度引发的自噬会诱导 细胞凋亡，导致细胞失去活性。尤其在恶性肿瘤的发生发展过 程中，自噬可能影响包括增殖生长和转移在内的所有致病步 骤。因此，自噬是一把“双刃剑”［７］。
自噬在癌症中亦扮演着双重角色，既作为抑癌因素抑制肿
王雨露，等． 氧化应激与自噬在肝细胞癌发生发展中的作用
， ， ， （ ， ＷＡＮＧ Ｙｕｌｕ ＸＵ Ｘｉａｏｙａｎｇ ＹＵ Ｘｉａｏｈａｎ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｓｈｕｇｕａｎｇ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ ｔｏ Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｒａｄｉ ， ， ） ｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２０３ Ｃｈｉｎａ
关键词：癌， 肝细胞； 自噬； 氧化应激 中图分类号：Ｒ７３５． ７ 文献标志码：Ａ 文章编号： （ ） １００１ － ５２５６ ２０２０ ０２ － ０４２６ － ０４
Ｒｏｌｅ ｏｆ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ
： ， ； ； Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ
肝细胞癌（ＨＣＣ）为最常见的原发性肝癌，是全球第六大恶 调节的机制至今尚未十分明确。本文主要对近年来氧化应激
性肿瘤。大多数ＨＣＣ 发生在肝硬化患者中，全世界高达８０％ 和自噬在ＨＣＣ 发生发展过程中的作用进行综述。
制细胞生长。沉默自噬能够消除ＩＦＮγ 的抑制作用，这表明自 生长因子受体与还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的
和 ＩＬ －１β ＩＬ －１８ 细胞因子水平升高，这证明了自噬抑制炎症的 质转化的表达来促进转移。研究［２４］表明，通过沉默Ｂｅｃｌｉｎ１ 和
能力。另有研究［１４］表明，在人肝癌组织中，能够抑制自噬的趋 ＡＴＧ５ 抑制肝癌肺转移模型的自噬，可显著降低肝癌向肺远端
化因子ＣＸＣＬ１７ 表达明显升高，这与肝癌组织学分期及预后不 转移。