内质网应激调节的凋亡信号通路研究进展

CJCM 中医临床研究 2017年第9卷第5期 -147-

内质网应激调节的凋亡信号通路研究进展

A research of signaling pathways about apoptosis by ERS

戴婷婷1*程卉2苏婧婧2（1.安徽中医药大学，安徽合肥，230038；2.安徽中医药大学省部共建新安医学重点实验室，安徽合肥，230038）中图分类号：R331.3+8文献标识码：A文章编号：1674-7860（2017）05-0147-02

【摘要】内质网（ER）是细胞内具有重要功能的细胞器，广泛存在于真核细胞中，是蛋白质折叠、组装的重要场所。当内质网损伤引起内质网应激（ERS）时，细胞就会启动未折叠蛋白反应（UPR），缓解内质网应激对细胞造成的损伤。但持续、剧烈的内质网应激就会诱导细胞发生凋亡，清除受损细胞。内质网应激介导一系列凋亡信号通路，本文主要介绍了这些由内质网应激所介导的凋亡信号通路。

【关键词】内质网应激；细胞凋亡；凋亡信号通路

【Abstract】ER is an important organelles in the cell. It is widely found in eukaryotic cells and is an important place for protein folding and assembling. When ERS is caused by damaging ER, the UPR is activated to relieve damage to the cells caused by ERS. But sustained, intensive ERS can induce cell apoptosis and remove damaged cells. The signaling pathways about apoptosis by ERS was introduced.

【Keywords】Endoplasmic reticulum stress; Apoptosis; Signaling pathway about apoptosis

doi:10.3969/j.issn.1674-7860.2017.05.076

细胞凋亡是细胞产生的一种程序性死亡过程，是细胞受损后积极主动发生的一种应对机体损伤的生理过程。细胞内经典的凋亡途径主要有死亡受体活化和线粒体途径，内质网应激介导的凋亡途径是近年来发现的新的凋亡途径。

内质网（ER）是细胞内由精细的膜系统组成的细胞器，是细胞内一些大分子物质如蛋白质和脂质合成的场所，可以调节胞内蛋白质的折叠和转运，同时也是细胞内钙离子水平调节的重要场所。蛋白质经过特定的信号路径在内质网内进行折叠、聚集和转运，维持着细胞内环境物质水平的动态平衡。蛋白质的折叠、聚集和转运过程又需要一系列内质网内环境的平衡因子，如糖基转化酶、适当的钙离子水平和氧化环境，但当外界的一些刺激扰乱内质网中这些平衡因子时就会中断蛋白质合成信号，造成内质网内未折叠蛋白或错误折叠蛋白的聚集，扰乱内质网稳态，最终导致内质网应激（ERS）[1]。此时，细胞就会启动未折叠蛋白反应（UPR）以应对内质网应激对细胞造成的损害。UPR的启动有利于暂缓ER内未折叠蛋白反应以及清除错误折叠蛋白反应。

1UPR反应

UPR主要包括三条蛋白信号转导通路：PERK-eIF2A信号通路、IRE1-XBP1信号通路和ATF6信号通路。PERK （the dsRNA-activated protein kinase （PKR）-like ER kinase）、IRE-1 （Inositol- Requiring Enzyme 1）和ATF6 （Activating Transcrip-tion Factor 6）是内质网上的三种跨膜蛋白。在正常条件下，这三种跨膜蛋白与内质网分子伴侣GRP78 （Glucose-Regulated Protein of 78kDa）结合，处于无活性状态，而在应激条件下，这三种蛋白与GRP78分离而处于激活状态。激活的PERK磷酸化抑制翻译起始因子eIF2α（eukaryotic translation Initiation Factor 2α），抑制蛋白质的合成；激活的IRE-1剪切XBP-1（X box-binding Protein）的mRNA，编码XBP-1；ATF6与GRP78分离后被高尔基体中的蛋白酶S1P和S2P降解，降解后的IRE-1调节内质网应激特异基因的表达[2]。内质网应激时，UPR通过上述三条激活的信号通路减少内质网内未折叠蛋白或错误折叠蛋白的聚集，减轻累积的蛋白质对细胞造成的损害，恢复内质网的稳态，使应激细胞得以存活。但持续剧烈的ERS发生时就会使UPR的促生存模式转向促凋亡模式。

2ERS介导的凋亡信号通路

ERS初期，UPR启动的PERK、IRE1和ATF6三条信号通路激活细胞的促生存模式，使细胞在应激状态下具有恢复正常的能力。但长时间剧烈的ERS则会促使这三条信号通路诱发促凋亡信号通路。

2.1 CHOP凋亡信号通路

GADD153/CHOP （Growth Arrest and DNA-damage-inducible Gene 153 或 C/EBP-homologous Protein）属于C/EBP 转录因子家族的成员。CHOP是内质网应激发生凋亡的标志性基因，参与内质网应激调节的凋亡并且CHOP基因表达缺陷的细胞显著地减少内质网应激诱导的细胞死亡。内质网应激发挥的促生存功能和促凋亡功能主要受GRP78和CHOP两种因子调节，内质网应激发挥其促生存模式时，GRP78含量占主导地位，抑制CHOP的转录表[3]。当内质网应激持续激烈发生时，CHOP基因转录被UPR三条通路大量激活，其中，

Clinical Journal of Chinese Medicine 2017 V ol.(9) No.5 -148-

PERK-eIF2α-ATF4-CHOP和ATF6-CHOP这两条路径是其产生的主要信号通路。CHOP作为内质网应激的主要凋亡因子，调节多条下游凋亡机制。

CHOP诱导凋亡的下游靶点之一就是BCL-2家族成员。CHOP的持续激活可下调抗凋亡蛋白BCL-2及上调BH3-only 蛋白BIM，继而激活Bax调节的线粒体凋亡途径[4]。CHOP 与一些转录阻遏蛋白相互作用而抑制促生存基因BCL-2，但两者之间的直接分子机制还不清楚。

CHOP还可通过诱导内质网腔内氧化应激的产生和胞内Ca2+信号通路诱导细胞凋亡。CHOP激活的内质网氧化酶1α（ER oxidase 1α，ERO1α）基因表达可诱导内质网腔内氧化应激的产生，当持续的内质网应激发生时，CHOP- ERO1α信号通路诱导的氧化应激环境就会促使细胞发生凋亡[5]。最近研究发现Ca2+信号通路参与ERS-CHOP诱导的细胞凋亡。CHOP通过诱导ERO1α，激活IP3R调节的Ca2+释放，IP3R 调节的Ca2+释放在线粒体内大量聚集，并促使依赖PTP的线粒体形态变化，继而激活线粒体凋亡途径。在Cindy Gallerne 等用PU-H71诱导的肿瘤细胞发生内质网应激和线粒体途径的凋亡中发现内质网和线粒体之间的接触位点有所增加并且线粒体出现明显的形态学变化，提示PU-H71诱导的细胞凋亡可能与应激的内质网和线粒体的信号传导有关[6]。

CHOP调节凋亡的其他下游信号还包括死亡受体的激活。研究发现CHOP可通过CHOP与死亡受体5（Death Receptor 5，DR5）基因5'侧翼端结合位点直接调节DR5的表达[7]，实验已经证实一些ERS诱导剂可诱导细胞表面DR5的表达，虽然这些诱导剂诱导DR5表达的机制有所不同，但CHOP都在这些信号通路中发挥重要作用。

2.2 ERS介导的其它凋亡信号通路

IRE-1是ERS发生时启动UPR的三条信号分子之一，激活的IRE-1剪切XBP-1的mRNA，缓解ERS环境下给细胞带来的损伤。但持续剧烈的ERS则诱发IRE-1通路的凋亡信号。

ERS超出UPR调节的生存信号范围时，IRE-1将通过一种名为调节IRE-1依赖衰解（Regulated IRE1 Dependent Decay，RIDD）的作用涉及一些细胞的mRNAs降解。RIDD以降解内质网相关的mRNAs限制蛋白翻译的过程来缓解ERS对细胞造成的伤害，保护细胞在ERS下的生存能力，但剧烈的ERS也诱导其凋亡机制。有研究发现胰岛素分泌腺细胞株INS-1中IRE-1操纵的RIDD对ERS诱导的细胞凋亡具有一定的影响。

激活的IRE-1也可招募肿瘤坏死因子受体（TNFR）相关因子2（Tumour Necrosis Factor Receptor （TNFR）-Associated Factor-2，TRAF2），IRE-1和TRAF2共同与ASK1作用，磷酸化激活JNK，JNK继续激活下游凋亡信号分子，诱导细胞凋亡[8]。

ERS介导凋亡的另一个关键因子主要是Caspase-12。Caspase-12是定位于ER膜上ERS特异的凋亡因子，死亡受体和线粒体凋亡途径中不被活化。Caspase-12缺陷鼠能抵抗ERS引起的凋亡，而其他死亡刺激仍可发生凋亡，说明Caspase-12只与ERS介导的凋亡有关，而非ERS介导的凋亡机制与其无关。ERS可引起 Caspase-12的激活，激活的Caspase-12进一步切割激活Caspase-9，继而激活一系列效应Caspases，诱导细胞凋亡。

3结语

近年来的研究发现，ERS与许多疾病的发生、发展都有相关性，尤其是其介导的凋亡机制被广泛研究。细胞内凋亡路径主要有三种，线粒体凋亡路径、死亡受体路径以及ERS 凋亡路径。ERS凋亡路径是近几年被发现的新的凋亡路径。不同于其他两条凋亡通路，ERS诱导的凋亡有一套自身的信号传递通路。对内质网凋亡机制的研究有利于我们了解具体的ERS凋亡信号通路及各个信号通路与其他凋亡信号通路的相互关系，为研究一些与ERS凋亡信号通路相关的疾病提供理论基础。

参考文献：

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基金项目：

本研究受安徽中医药大学青年基金研究项目（2015qn011）的资助。

作者简介：

戴婷婷（1987-），通讯作者，女，硕士，助教。研究方向为肿瘤药理学。

编辑：段苏婷编号：EA-4160526212（修回：2017-02-16）