时辰药理学与临床合理用药2012
时辰药理学与临床合理用药2012
六、降血糖药
（一）胰岛素
§糖尿病患者的空腹血糖和尿糖----昼夜节律性 早晨有一峰值(即“拂晓现象)
§胰岛素的降血糖作用-----昼夜节律 凌晨4:00 靶组织对胰岛素最敏感
§糖尿病患者的致糖因子------具有昼夜节律 早晨有一峰值 其升糖作用远远大于胰岛素降糖作用
Question 1.亲水性药物在什么时间用药对肾功能影响最小？ 2.酸性药物在什么时间用药更易发生中毒？为什 么?(原因①口服吸收多(pH值低)②游离药物浓度高③ 经肾小管重吸收多)
五、机体节律性对反复给药时药物浓度的影响
一次性用药，机体节律影响Tmax和Cmax， 连续多次用药影响Css
Cmax
药物毒性的昼夜节律
◎药物急性毒性的昼夜节律 §尼可刹米皮下注射小鼠LD50
14:00给药死亡率67 %，2:00给药死亡率33% §小鼠注射氨茶碱LD50
12:00用药死亡率63%，16:00给药死亡率75%， 24:00~4:00给药死亡率仅10%; ◎药物亚急性毒性和慢性毒性也有昼夜节律 庆大霉素200 mg / kg 大剂量给药后，测定30天内动 物体重下降率，白昼给药动物体重下降率＞夜间
时辰药动学
一、机体节律性对药物吸收的影响
㈠口服
影响药物吸收因素
药物理化性质、生物膜面积与结构
胃酸分泌、胃液pH值
胃酸上午10开始分泌↑
胃肠道血流量 胃肠蠕动、胃排空
节律性
晚上10点高峰 饭后增加
细胞膜两侧浓度差 药物脂溶性
结论:
药物解离度
不同时间给药,吸收不同?
机体节律性影响药物吸收
☆多数脂溶性药物一般清晨吸收比傍晚为佳
如: 尼群地平片 1片tid→改为2片,清晨觉醒后顿服. 卡托普利(开搏通) 清晨一次顿服2片效果好。
时辰药理学对临床合理用药的指导临床效果观察
时辰药理学对临床合理用药的指导临床效果观察【摘要】目的观察时辰药理学对临床合理用药的指导临床效果。
方法按照时辰药理学、知识准备、实践方式以及案例分析等进行综合归纳，进而促进临床合理用药。
结果按照时辰药理学对用药方案进行合理规划，能够减少不良反应的产生，对于促进合理用药以及提高临床治疗成效是非常有利的。
结论临床在使用药物治疗的过程中，时辰药理学的应用能够在一定程度上为临床治疗提供有力依据。
【关键词】时辰药理学；合理用药；临床成效[Abstract] Objective To observe the clinical effect of Chrono pharmacology on clinical rational drug use. Methods according to the time pharmacology, knowledge preparation, practice methods and case analysis, so as to promote clinical rational drug use. Results the rational planning of medication scheme according to Chrono pharmacology can reduce the occurrence of adverse reactions, which is very beneficial to promote rational medication and improve the effectiveness of clinical treatment. Conclusion the application of Chrono pharmacology can provide a strong basis for clinical treatment to a certain extent.[Key words] Chrono pharmacology; Rational drug use; Clinical effect时辰药理学在人体生物节律以及药物效应层面有着非常紧密的关联，并且人体激素分泌以及酶活性都会表现为节律性变化，会使机体对药物的代谢、生物利用度、血浓度以及排泄等显示为昼夜节律性变化，会在一定程度上对药物疗效以及药物副作用带来影响[1]。
第十四章时辰药理学与临床合理用药
第十四章时辰药理学与临床合理用药第十四章时辰药理学与临床合理用药黄贵东讲师临床药理教研室目录第一节概述第二节时辰药动学第三节时辰药效学第四节时辰药理学的临床应用研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的科学近日节律性：生物周期性以日为周期；近年节律性：生物周期性以年为周期；时辰药理学主要研究内容：研究机体的生物节律对药物作用或药物体内过程的影响，即时辰药动学；研究药物在机体生物节律的影响下对机体的作用，即时辰药效学。
时辰药理学（Chronopharmacology）Jean-Jacquesd'Ortous de Mairan 在18世纪首次描述了生理节律Franz Halberg创造了单词circadian（生理节律）在1940s开始时间生物学实验研究美国时间生物学之父第一节概述时辰药理学（ Chronopharmacology ）将生物节律的基本原理运用于药理学研究的一门科学其主要特点是：在有机体与自然环境协调统一下考虑药物作用。
用时辰药理学的原理制订最佳给药方案，可以取得最适疗效、最小毒副作用。
对于身患绝症（如癌症）和使用毒性较高或价格昂贵药物的患者，应用最佳时辰给药法，尤能显示其优越性。
节约药费、降低毒副作用，又可提高治愈率。
研究对象药动学研究主要涉及四个环节，即药物的吸收、分布、代谢或生物转化和排泄。
这些环节均有自身的昼夜节律性改变。
时辰药动学是研究人体药动学参数节律性变化的科学。
节律变化最主要的是昼夜节律，其次为月节律和年节律。
时辰药动学研究的主要参数：峰浓度（Cmax ）、达峰时间（tmax）、半衰期（t1/2）、消除速率常数、吸收速率常数、表观分布容积（Vd）、浓度-时间曲线下面积（AUC）和生物利用度等。
第二节时辰药动学一些药物的吸收过程和生物利用度随着给药时间的不同而发生相应的变化药物的吸收机制：被动扩散、主动转运和胞饮等。
口服药物的吸收受药物理化性质、胃肠道生物膜面积与结构、胃排空速度、pH及胃肠血流量的影响。
用时辰药理学指导临床合理用药
用时辰药理学指导临床合理用药【摘要】参考大量有关文献和资料,结合临床实际,分析机体对常用药物代谢的节律特点,指导临床合理给药,既提高了疗效,又最大限度地减少不良反应的产生。
【关键词】时辰药理学;合理用药时辰药理学[1](chronopharmacology)是研究与时间相关的机体对药物的生理反应,包括药理效应与毒性、药动学和生物利用度等依时间而发生变化的规律。
1心血管类药物正常人24h动态血压(ABPM)曲线呈“两峰一谷”的“长柄勺”形状,昼夜血压有一定的节律,即6:00～10:00、16:00～18:00血压最高,达到峰值,到午夜02:00～03:00降至最低谷。
传统的一日三次的等剂量等时间间隔的给药方法虽然能使血浆中药物的浓度保持相对恒定,但不能平稳降压。
所以不宜按照传统的给药方法,而是要根据血压变化的特点,选择最佳给药时间。
半衰期较短、一天需多次服药的药物如卡托普利、尼群地平等宜在上午9:00～10:00及下午17:00～18:00点两个血压峰值前0.5h给药,以产生明显的降压效果,因9:00～10:00血压为主峰,下午17:00～18:00血压为次峰,上午用药量应略大。
有研究表明[2],不同类型药物对24h 血压的影响不同,β受体阻断药主要降低白天血压,但夜间服用长效β受体阻断药可防止晨起心率快、血压升高和心肌缺血;ACEI夜间降低收缩压与舒张压明显,并能改善非勺型高血压患者的昼夜节律特征。
硝苯地平对血压的昼夜波动影响较强,早晚两次服用20～60mg可有效降低血压,并可明显控制血压的节律性波动,维拉帕米则与硝苯地平相似而作用较弱[3]。
受体阻断药如特拉唑嗪宜在睡前服用既能有效控制非勺型患者夜间的高血压,又能减少体位性低血压等副作用的发生。
利尿降压药氢氯噻嗪在早上7:00服用副作用最小,呋塞米在上午10:00服用作用最强。
2消化系统类药物为很好地发挥疗效,消化系统药物大多在餐前服用,如胃肠动力药多潘立酮、甲氧氯普安、西沙比利、莫沙比利;胃肠解痉药如溴丙胺太林、颠茄合剂;助消化药如多酶片、乳酸菌素等;胃粘膜保护剂如硫糖铝、胶体果胶铋等,空腹服用使药物充分作用于胃壁,需注意的是这类药需在酸性条件下才能与胃粘膜表面的粘蛋白络合形成一层保护膜,若需合并应用制酸药,则两类药应间隔1小时服用。
时辰药理学和合理用药护理课件
协同医生调整方案
根据观察结果，护理人员可与医生共 同调整给药方案，使药物治疗更加精 准、有效。
结合时辰药理学与合理用药护理的实践案例
案例一
某糖尿病患者，根据时辰药理学 理论，在合适的时间服用降糖药，
有效控制血糖水平，减少并发症 发生。
案例二
一名高血压患者，通过护理人员 的合理用药指导，选择合适的时 间服用降压药，取得良好的血压
中药时辰疗法在临床中的应用
中药时辰疗法是指根据人体的生物钟和中药的时辰药 理特性，选择合适的用药时间和方法，以达到最佳疗 效和最小副作用的治疗方法。
在临床实践中，中药时辰疗法被广泛应用于各种疾病 的治疗。例如，对于一些慢性疾病，可以根据人体的 生物钟规律，选择在特定的时间段给药，以提高疗效。 对于一些急性疾病，可以根据病情需要，适当调整给 药时间和剂量，以达到快速缓解症状的目的。此外， 中药时辰疗法还可以结合其他治疗方法，如针灸、推 拿等，以提高治疗效果。
时辰药理学和合理用药护理 课件
目 录
• 时辰药理学概述 • 时辰药理学与合理用药护理的关系 • 不同时辰的用药护理特点 • 时辰药理学在临床用药护理中的应用 • 时辰药理学与中药的合理使用 • 时辰药理学的发展前景与展望
contents
01 时辰药理学概述
时辰药理学的定义
总结词
时辰药理学是一门研究药物作用 时间与治疗效果之间关系的科学。
老年人
针对老年人的肝肾功能减退和多种慢 性疾病的特点，制定个体化的用药方 案，并加强用药监护和不良反应的监测。
针对不同体质患者的用药护理
肥胖患者
关注药物的剂量和剂型，选择适合肥胖患者的药物剂型和剂量，并加强用药监 护，防止药物过量或不足。
肝肾功能不全患者
时辰药理学及合理用药
心血管疾病与时辰药理学
心绞痛
心绞痛发作有昼夜节律性，发作 高峰时间均在上午6～12时，这一期 间冠状动脉血流明显减少，心肌缺 血、血小板聚集增加，为心肌供血 不足的高峰，此时最易发生心绞痛， 故上午用药比下午用药更有效
哮喘的治疗与时辰药理学
最严重
哮喘发作的昼夜节律：23:00-06:00
①呼吸道对抗原敏感性高，
适宜睡前服用的药物
(1)催眠药：苯巴比妥、地西泮等催眠药宜睡前服用 (2)平喘药：哮喘多在凌晨发作，睡前服用沙丁胺醇氨茶碱、二 羟丙茶碱(喘定)，止喘效果更好，但氨茶碱宜早上服用，毒副作 用最小。 (3)血脂调节药：辛伐他汀、氟伐他汀等睡前服，缘于肝脏合成 胆固醇峰期多在夜间，晚餐后服药有助于提高疗效。 (4)抗过敏药：苯海拉明、异丙嗪、氯苯那敏、赛庚啶、酮替芬 等服后易出现嗜睡、困乏和注意力不集中,睡前服安全并有助于睡 眠。
心血管疾病与时辰药理学
1. 杓型血压 上午 7 时和下午 4 时两次为宜，使药物作用达峰时间正好与血自然波动 的两个高峰吻合，此时降压效果最好。不宜在睡前或夜间服用，以避免 血压于夜间的睡眠中过低导致组织灌注不全而诱发缺血性脑卒中，尤其 是老年人。
2. 非杓型血压 应于晚间睡前服药。钙通道阻滞剂和 ARB 类药物于早晨或晚上服药对 24 h 平均血压的作用相同，但晚上服药可更有效地降低夜间平均血压， 进而有助于非杓型血压向杓型血压的转换
适宜餐中或进食服用的药物
(1)降糖药：阿卡波糖应随第一口饭吞服，格 列美脲于第一次就餐时服。二甲双胍在餐中或 餐后服用，减少胃肠道刺激。
(2)助消化药：胃蛋白酶合剂应在吃饭时同服, 以使它与胃中食糜充分混合而起效;酵母片应 饭前或饭时嚼碎服,以使其内的干燥酵母菌体 中所含丰富的营养物质(如维生素,糖类,氨基酸 和无机盐类等)充分溶出而被人体吸收;
时辰药理学在药学服务中的应用
时辰药理学在药学服务中的应用发表时间：2012-12-27T11:07:29.513Z 来源：《中外健康文摘》2012年第38期供稿作者：蔡万盛[导读] 论述生物节律与时辰药理学的关系，依据时辰药理学为病人提供药学服务。
蔡万盛（福建省漳州市中医院药剂科 363000）【摘要】目的论述生物节律与时辰药理学的关系，依据时辰药理学为病人提供药学服务。
方法从时间、药代动力学、药效学及给药途径等方面分析临床用药的方案。
结果与结论根据药物特点及人体生物节律，依托时辰药理学选择最佳的给药方案，提高药物疗效、减少毒副作用、达到有效、安全、经济、合理的用药目的。
【关键词】时辰药理药学服务生物节律合理用药药学服务是药师应用药学专业知识向公众（包括医护人员、患者及家属）提供直接的、负责任的、与药物使用有关的服务，以期提高药物治疗的安全性、有效性和经济性。
实现改善和提高人类生命质量的理想目标。
随着“三医（医疗、医药、医保）改革”的不断深入、国家药品监督体制的健全完善以及人民群众物质文化生活的提高，药学人员的职责已发生了较大的变化。
对于医疗机构的药学人员，由以前的制剂生产和处方调配为主要工作，转向为病人提供包括临床应用在内的全程化服务。
比如，我们平时在用药咨询的工作中经常遇到患有糖尿病、高血压、高血脂等患者咨询一些相关药品的最佳使用方法和注意事项。
时辰药理学也叫时间药理学，是研究药物的药效学和药动学随时间而发生规律性变化的一门科学，从时辰的角度研究生物体昼夜节律对药物作用的影响，和药物对生物体昼夜节律的影响。
人的一切的生命活动，如细胞、组织、器官的生理功能，激素与酶的合成、分泌、释放、物质代谢等，无不遵循严格的时间程序，以突发式或脉动式周期性地进行。
人体的生理功能活动表现为昼夜节律性变化，机体在24小时内的不同时间对药物的敏感性不同。
人体的生物节律对人的一生都起着调节影响作用，表现了独特、严谨和有规律的运转变化。
对人的生理功能、疾病的发生与转归，药物的治疗效应都有十分密切的关系。
时间药理学与临床合理用药
4．机体昼夜节律性对药物排所以水杨酸、阿司 匹林等依赖尿液pH值从尿排泄的药物，其排泄也有昼夜 节律性。肌注庆大霉素AUCo-∞，t1/2清除率（CL）与给 药时间明显相关，不同给药时间比较（0时，8时，16 时）：0时清除率显著降低，t1/2显著延长，AUCo-∞明 显增大，而8Am及4Pm之间药动学参数完全没有差别。 单次肌肉注射庆大霉素的药物动态由于给药时间不同有 差别，表现在0时CL低下。因此，为使庆大霉素超过某一 血药农度可延长0时给药时间。
3.节律类型
潮汐节律 12±2h；日节律 24±4h；周节律 7±3d；月节律 30±5d；
年节律 365±30d；其他节律
4.生物钟学说
昆虫：光感受器；鸟类：松果体；哺乳类：下丘 脑视交叉上核（ SCN）。
最主要的是昼夜节律：研究生物的活动周期约为 24h的节律性活动。
研究内容：①研究生物的昼夜节律对药物作用和体 内过程的影响；②研究药物对机体昼夜节律的影响。
三、机体节律性对药效学的影响
机体节律性不但对药动学方面有影响，对药效和药物 毒性同样有影响。
例如：降血脂药羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGcoA 还原酶）抑制剂可以抑制肝合成胆固醇的限速酶活性， 使肝低密度脂蛋白受体（LDL-受体）活性亢进，促进 LDL-胆固醇代谢，使血清LDL被大量摄入肝脏而使血清胆 固醇降低。胆固醇的合成受机体节律性的影响，夜间合成 增加，故从时间药理学角度，晚饭后服药更合理。
时间药理学与临床合理用药
一、时间药理学概述
人类和各种生物长期受到地球自转和公转所产生的 物理周期信号的影响，体内各种生理、生化功能必须作 出相应的反应，以便与外部环境协调一致，从而得以生 存和发展。在人类和生物漫长的进化过程中，这些节律 性反应最终成为生命特征的一部分而被保留下来，具有 遗传性，外界条件的改变不能使之消失。
时辰药理学与临床合理用药(精华版)
体的作用 时辰毒理学：研究机体的内在生物节律对药物毒性作
用或体内过程的影响以及研究药物毒性对机体生物节 律的损害作用
研究目的
PA R T. 1
根据时辰药理学选 择最佳给药时间以 充分调动人体积极 的抗病因素，使药 物治疗适应机体节 律，发挥最佳疗效， 避免或减少不良反 应，诱导紊乱的人 体节律恢复正常， 有助于疾病的治疗。
心血管系统药 • 强心苷类 • 抗心绞痛药 • 高血压药
※β受体阻断药 ※钙通道持抗剂 ※有机硝酸盐 ※ACEl
1、时辰药效学-----糖皮质激素
正常人皮质激素的分泌有昼夜 节律性,午夜12时血浓度最低, 凌晨渐升高,上午8-10时最高,此 节律性变化受ACTH影响。
推荐糖皮质激素早晨8-10点一 次顿服，可降低皮质功能减退， 减少不良反应发生。
3、时辰药效学-----心血管药物----抗心绞痛药
1.心肌缺血有两个高峰 主峰:上午6~12时—最为明显 次峰:下午18~24时 2.心绞痛发作高峰为上午6~12时 3.应用方案:上午或早上应用。
4、时辰药效学-----他汀类调血脂药
1.肝内胆固醇合成具有昼夜节律性—胆固醇主要在夜间合成 2.应用方案:晚上给药 例如:辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀宜在晚上服用，阿托伐他汀、瑞 舒伐他汀属长效制剂，任意时间服用即可。
3、时辰药效学-----心血管药物----降血压药
➢降血压药应用方案:
大多数原发性高血压患者采用清晨一次顿服,可有效控制血压的高峰。 如效果不满意,下午仍有高峰出现,可以约下午14:00时再加服1次。
3、时辰药效学-----心的敏感性以凌晨 4:00最高,比其他时间给药的疗效约高40倍。 2.暴风雪气候和环境气压低时,人体对强心苷的敏感性显著增强。 3.应用方案:早晨或遇有暴风雪时应用强心苷应减少剂量,否则易岀现 毒性反应。
时辰药理学与临床合理用药的关系
时辰药理学与临床合理用药的关系王文文【期刊名称】《中国卫生标准管理》【年(卷),期】2015(000)032【摘要】时辰药理学是研究药理作用与昼夜节律关系的一门学科，结合临床需要，其能够为临床选择最佳用药时间提供参考。
本文参考有关文献和资料，结合临床实际，从人体生物节律及药理学方面进行分析、汇总。
同一种药物在一天中同等剂量、不同的给药时间，其疗效和毒性不同。
根据机体自身的节律变化和药物的相互作用的时辰节律来选择最佳用药时间，确定给药方案，可提高疗效，还可减少药物的用量，并最大限度地减少不良反应的发生。
%The chronopharmacology is to study the pharmacological effects of pharmacology and the circadian rhythm of a subject relationship,combined with clinical need to choose the best time for clinical drug reference. Refer to the literature and information,clinical practice,and analysis from human biological rhythms and pharmacology. The same drug in the same dose a day,a different time of administration,had different efficacy and toxicity. According to the interaction of the body's own rhythm,hour rhythm changes and medications to choose the best treatment time determining the dosing regimen,you can improve efficacy,but also reduce the amount ofdrugs,and to minimize the incidence of adverse reactions .【总页数】2页(P91-92)【作者】王文文【作者单位】450016 河南省郑州市第七人民医院药学部【正文语种】中文【中图分类】R96【相关文献】1.浅谈时辰药理学及其临床合理用药 [J], 孙建平2.用时辰药理学指导临床合理用药 [J], 章峰梅3.时辰药理学与临床合理用药 [J], 袁刚;何荣芬4.时辰药理学与临床合理用药 [J], 陈华彪5.临床合理用药中时辰药理学的应用指导作用 [J], 韦邦因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
时辰药理学及合理用药
05
06
预测新药的疗效和副作用，提高新药的研 发效率。
时辰药理学的历பைடு நூலகம்与发展
时辰药理学起源于20世纪50年 代，最早由德国的一位药学家提
出。
经过几十年的发展，时辰药理学 已经成为一门较为完善的学科， 广泛应用于临床用药和新药研发
中。
随着生物技术的不断发展，时辰 药理学将会有更多的应用和发展
前景。
02
根据患者的生物钟节律、年龄、性别、体重等因素，制定个体化的给药方案。 例如，根据患者的血压波动情况，制定个性化的降压药使用时间和剂量。
实时调整给药方案
根据患者的病情变化和药物反应情况，实时调整给药方案，以达到最佳治疗效 果。例如，根据血糖监测结果，动态调整胰岛素使用剂量和时间。
对公众健康的影响及意义
药物的吸收
药物通过口服、注射、吸入等途 径进入体内后，会经过胃肠道、 皮下组织、肺等部位的吸收，进 入血液并随血液分布到全身。
药物的分布
药物进入血液后，会随着血液流 经全身各个器官和组织，并按照 一定的浓度分布在这些组织和器 官中。
药物的代谢与排泄
药物的代谢
药物在体内经过一系列的化学反应，被分解成为代谢产物，这些代谢产物可能 具有不同的药理作用。
哮喘的时辰药理学与合理用药
要点一
哮喘的时辰药理学
要点二
合理用药建议
哮喘患者的症状发作具有一定的时间规律，通常在夜间和 清晨较为严重。时辰药理学研究根据哮喘症状发作节律， 选择合适的用药时间和剂量，以达到更好的控制效果。
对于哮喘患者，推荐在症状出现前或夜间症状较为严重时 使用哮喘控制药物，如吸入性糖皮质激素、长效β受体激动 剂等。同时，根据个体差异和病情需要，可适当调整用药 时间和剂量。
时辰药理学与临床合理用药
时辰药理学与临床合理用药
抗肿瘤时辰治疗
正常细胞周期存在日周期节律性；缓慢生长和 分化良好的肿瘤维持近日节律；快速增值的肿 瘤表现为8～12h的超昼夜节律 不同的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性
时辰药理学与临床合理用药
高） 青霉素皮试：反应峰值23:32
时辰药理学与临床合理用药
药物疗效的昼夜节律
传统观念：药物强度与药物剂量或浓度呈正比 他汀类降血脂药：胆固醇合成主要在夜间合成，
因此晚间给药作用强 茶碱：支气管哮喘多夜间发作，受肾上腺素、
组胺等影响，缓释剂晚间给药优于一日两次给药
时辰药理学与临床合理用药
第4节 时辰药理学的临床应用
时辰药理学与临床合理用药
常见的昼夜节律
单胺类递质的昼夜节律： ➢ 脑内5-HT含量昼期高于夜期； ➢ 血浆和脑内色苷酸含量的昼夜节律和5-HT正好
相反； ➢ 鼠脑内多巴胺和去甲肾上腺素峰值都出现在夜
间。
时辰药理学与临床合理用药
血液，尿液、唾液成分的昼夜节律 血糖的特点是昼低夜高、胰岛素浓度在明期较低 而胰高血糖素浓度在明期较高； 游离脂肪酸含量在明期较高； 血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特点；
一、肾上腺皮质激素与时辰药理学
全日量早8点给药优于等量多次给药 先多后少优于一日一次给药方案
时辰药理学与临床合理用药
二、糖尿病与胰岛素时辰治疗
糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节 律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人则无 此节律性。 胰岛素的降血糖作用，不论对健康人或糖尿 病人都有昼夜节律性，即在凌晨5时至9时对 胰岛素最敏感，低剂量给药可获效果。
第十四章 时辰药理学与临床合理用药
第十四章时辰药理学与临床合理用药黄贵东讲师临床药理教研室目录第一节概述第二节时辰药动学第三节时辰药效学第四节时辰药理学的临床应用☑研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的科学近日节律性：生物周期性以日为周期；近年节律性：生物周期性以年为周期；时辰药理学主要研究内容：•研究机体的生物节律对药物作用或药物体内过程的影响，即时辰药动学；•研究药物在机体生物节律的影响下对机体的作用，即时辰药效学。
时辰药理学（Chronopharmacology）Jean-Jacquesd'Ortous de Mairan 在18世纪首次描述了生理节律Franz Halberg创造了单词circadian（生理节律）在1940s开始时间生物学实验研究美国时间生物学之父第一节概述时辰药理学（ Chronopharmacology ）☑将生物节律的基本原理运用于药理学研究的一门科学其主要特点是：在有机体与自然环境协调统一下考虑药物作用。
用时辰药理学的原理制订最佳给药方案，可以取得最适疗效、最小毒副作用。
对于身患绝症（如癌症）和使用毒性较高或价格昂贵药物的患者，应用最佳时辰给药法，尤能显示其优越性。
节约药费、降低毒副作用，又可提高治愈率。
☑研究对象药动学研究主要涉及四个环节，即药物的吸收、分布、代谢或生物转化和排泄。
这些环节均有自身的昼夜节律性改变。
时辰药动学是研究人体药动学参数节律性变化的科学。
节律变化最主要的是昼夜节律，其次为月节律和年节律。
时辰药动学研究的主要参数：峰浓度（Cmax ）、达峰时间（tmax）、半衰期（t1/2）、消除速率常数、吸收速率常数、表观分布容积（Vd）、浓度-时间曲线下面积（AUC）和生物利用度等。
第二节时辰药动学☑一些药物的吸收过程和生物利用度随着给药时间的不同而发生相应的变化 药物的吸收机制：被动扩散、主动转运和胞饮等。
口服药物的吸收受药物理化性质、胃肠道生物膜面积与结构、胃排空速度、pH及胃肠血流量的影响。
时辰药理学与临床合理用药
时辰药理学与临床合理用药时辰药理学又称时间药理学，核心研究机体的生物规律、药物的代谢特点、治疗效果、毒副作用与机体作用的时间规律。
人体的生理变化具有生物周期性，在生物钟的控制调节下，人体的基础代谢、体温调节、血糖含量和激素分泌等功能都具有节律性和峰谷值。
机体的昼夜节律改变了药物在体内的药动学和药效学，致使药物的生物利用度、血药浓度、代谢和排泄等也具有了昼夜节律性变化。
现在根据时辰药理学，临床对于一些药物选择最佳时间给药，以取得最佳的治疗效果。
1.季节与临床用药[1]中国的传统医学对于时辰药理学也有着较早的认识和丰富的经验。
许多古典医学专著如《本草纲目》、《伤寒杂病论》、《千金翼方》等都有着大量与季节有关的用药方法的记载。
比如“冬季不宜用白虎、夏季不宜用青龙”、“冬宜补中益气、夏宜祛风疏气”等。
在用药时间上，中医古方中也有餐前服用、餐后服用、五更服用、晌午服用、不择时间服用等记载。
2.时间与临床用药2.1 早晨或上午起伏式给药2.1.1 糖皮质激素肾上腺分泌糖皮质激素的高峰是上午8点左右，中午开始下降，午夜0点降至最低。
如果把糖皮质激素的给药时间与人体的生理节律性同步，既可获得最佳疗效，又减轻了对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制。
研究表明，将传统的每日分次给药方案改为每日上午7:00-8:00一次给药，可提高疗效，减少不良反应，对长期用药患者突然停药也很少发生停药危象。
对于作用时间长的药物，如地塞米松、倍他米松等，可采取隔日疗法，将两天的总量于一天上午7:00-8:00一次给药，这种给药方法对于需长期用药的患者尤为适合。
2.1.2 降压药正常人24h动态血压（ABPM）呈“两峰一谷”的“长柄勺”形状，即6:00-10:00、16:00-18:00血压最高，达到峰值，午夜02:00-03:00降至最低谷。
传统的一日三次等剂量等时间间隔的给药方法虽然能使血浆中药物浓度保持恒定，但是不能平稳降压。
患者在血压达高峰时，常出现头晕、头痛等症状，且易发生脑出血，而血压最低时又易发生脑动脉供血不足，血流缓慢易形成脑血栓和冠脉血栓。
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五、机体节律性对反复给药时药物浓度的影响 一次性用药，机体节律影响Tmax和Cmax，
连续多次用药影响Css
Cmax
血浆蛋白含量 及生物活性
健康成人 老年人
峰值---16:00 峰值---8:00 谷值----4:00 谷值--4:00
血浆蛋白结合率
下午高 夜间低
上午高 夜间低
血浆游离药物浓度
？
？
机体昼夜节律对药物分布的影响
一般情况下：血浆蛋白结合率白天高，夜间低， 游离浓度---------白天低，夜间高
结合率>80%，表观分布容积小的药物，血浆蛋白 结合率的昼夜节律变化将明显影响其治疗效果
Tmax
在设计血药浓度有昼夜变化节律的药物 给药方案时，应该考虑到给药时间差异。 以提高有效性和安全性
六、近年来时辰药动学研究中涉及的药物
激素类 抗哮喘药物 治疗胃肠病药 非甾体抗炎药 免疫抑制剂 鸦片制剂 治疗精神病的药物
化疗药 ➢抗生素 ➢抗癌药 心血管系统的药物 ➢强心苷类 ➢抗心绞痛药 ➢高血压药
谢
律
人肝血流量8:00时最高,14:00最低
主要经肝血流量消除的水溶性药物 -----血浆清除率早晨较高
人体代谢磺胺类肝药酶活性 16:00高； 4:00、14:00、20:00很低 人体代谢aspirin肝药酶活性 6:00低，18～22:00高
肝药酶活性
大鼠肝脏环己巴比妥氧化酶活性 14:00最低-----给药诱导大鼠睡眠时间最长 22:00最高-----诱导大鼠睡眠时间最短
生物节律/生物周期
三、生物节律(biological rhythm) 或生物周期(bioperiodicity)概 念
1.概念 机体的某些机能活动 生长繁殖 细微的形态结构
如： ➢正常自然分娩-------晨5-7点 ➢患者死亡----------------晨1-6点 ➢体温高峰----------------下午3-6点 ➢女孩第一次月经来潮--晚秋和初冬 ➢男子睾丸素的含量-----9月份达高峰
§暴风雪气候和环境气压低时,人体对强心苷的敏感 性显著增强
§应用方案 早晨或遇有暴风雪时注射强心苷应减少剂量,否 则易出现毒性反应
3.抗心绞痛药
§心肌缺血有两个高峰 主峰：上午6～12时----最为明显 次峰：下午18～24时
§心绞痛发作高峰为上午6～12时
§应用方案:上午或早上应用
4.他汀类调血脂药
早上Tmax＜晚上Tmax 早上Cmax＞晚上Cmax
保持疗效：？
☆水溶性药物受胃肠pH影响较大，不遵守以上规律
㈡其它给药途径—亦存在药物吸收的时辰差异 如：哌替啶 6:00～10:00 吸收差
18:30～23:00 吸收好（3.5倍） 吗啡 15:00 吸收最差，效果最弱,
21:00 吸收最好，效果最好
肾血流量 肾小球滤过率 尿液pH值
昼夜节律
肾排泄率 昼夜节律
⑴肾功能昼夜节律-----影响亲水性药物肾排泄 生物活动期----亲水性药物的肾排泄较快
Question 人和啮齿动物哪个白天肾排泄率高？对肾的毒性相对较少?
机体节律性对药物排泄的影响
⑵尿液pH值节律性对药物排泄的影响 夜间或早ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ尿液pH值低 ---碱性药物（如苯丙胺）尿排泄率高 白天尿pH值高 ---碱性药物（如苯丙胺）尿排泄率低
※β受体阻断药 ※钙通道拮抗剂 ※有机硝酸盐 ※ACEI
时辰药效学
机体的生物节律
时辰药动学
药物吸收、分布、代谢及排泄的时辰 差异
时辰 药效 学
剂型/剂量/给药途径/批号相同
同一药物给药时间不同
药效明显不同 Question:时辰药理学与传统的量效关系有什么区别？
时辰药效学
例 ◎夜间和白天服用同剂量的洋地黄类药物 机体对药物的敏感性：夜间≈白天的40倍 ◎14:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降最明显 2:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降微弱
降血压药
原发性高血压患者,特别是老年患者,这种“日高夜低”更为显著,有明显的低谷与高峰
Question 1.白天和夜间哪个时间易发生出血性卒中,哪个 时间易发生缺血性卒中（脑血栓）? 2.根据高血压的用药原则，你认为对原发性高血压，应在何时应用降压药最好？为什么？
降血压药
§降血压药应用方案
Question
致炎致热
Summary
CPh
药物
生物节律
人体生理机能
疾病发生、发展及转归
药动学 药效学 不良反应
Question ①CPh的意义？②CPh的研究内容？
时辰药理学对医药学的指导意义
1.根据时辰药理学选择最佳给药时间以充分调动人体积极的抗病因素，使药物治疗适应机 体节律
发挥最佳疗效 避免或减少不良反应 诱导紊乱的人体节律恢复正常
◎青霉素皮试阳性反应率在7∶00 ～11∶00最低 23∶00-----------最高
◎降脂药HMG-COA还原酶抑制剂晚上应用效果好
时辰药效学
◎哮喘---夜间发作黎明前加重 晚上服用氨茶碱或β-受体激动药更有利
◎抗胃溃疡药H2受体阻断药----晚上服用 ◎原发性高血压患者----早上服用抗高血压药 ◎继发性高血压患者---晚上服用抗高血压药 ◎NSAIDs治疗风湿性疾病----晚上用药最合适
五、解热镇痛及抗炎药
◎环加氧酶在晚间活性较强。 ◎吲哚美辛虽然在7 :00 口服可得到最高血药浓度,
但晨服比晚服的不良反应大2～5倍 §应用方案：
风湿、类风湿病患者服用吲哚美辛晚间宜酌情增量, 早晨剂量宜小。
六、降血糖药
（一）胰岛素
§糖尿病患者的空腹血糖和尿糖----昼夜节律性 早晨有一峰值(即“拂晓现象)
抗高血压药采用每天清晨一次顿服, 其目的是什么?
大多数原发性高血压患者
①②
采用清晨一次顿服,可有效控制血压的高峰。
如效果不满意,下午仍有高峰出现,可以约下午14:00时再加服1片。
如: 尼群地平片 1片tid→改为2片,清晨觉醒后顿服. 卡托普利(开搏通) 清晨一次顿服2片效果好。
2.强心苷类
§心力衰竭患者对洋地黄、地高辛和西地兰等 药物的敏感性以凌晨4:00最高,比其他 时间给药的 疗效约高40倍。
§哮喘---夜间发作黎明前加重,哮喘在睡眠时的发 作率是白天的100倍
凌晨0 :00～5 :00 是支气管哮喘发作高峰，
§应用方案 多数平喘药以日低夜高的给药方案最佳。 如：※β2受体激动药---特布他林 晨8:00 为5 mg ,晚20:00 为10 mg ※沙酊胺醇缓释片---睡前服用16 mg ,能获好疗效。 ※晨服氨茶碱疗效最佳,且毒性最低
5-LO 5-HPETE
LTB4
AA COX
环内过氧化物
PAF
血管舒张 支气管收缩 趋化性↑ 血管通透性↑
PGI2 血管舒张
痛敏感
血小板解聚
TXA2 血管收缩 血栓形成
LTC4
LTD4
LTE4
支气管收缩 血管通透性↑ WBC趋化、游走、聚集
PGF2 支气管收缩
PGD2 致痉原
PGE2 血管舒张
痛敏感
晚上酌情加量
Cmax 早 Cmax 晚
Tmax 晚 Tmax 早
机体节律性影响药物吸收
Summary 不同时间点或时间段给药，药物Tmax、Cmax和AUC不同，产生的药效亦就不同。
Question 连续多次用药后，生物节律是否影响药物所达到的Css？
二、机体昼夜节律对药物分布的影响
血浆蛋白含量及其生物活性具有昼夜节律
时辰药理学与临床合理用 药2012
学习方法(理论及实践) 提出问题→分析问题→解决问题 发现新问题(难)
解决问题
Question
◎什么是时辰药理学 ◎这个概念什么时候提出的? ◎对医/药学有什么指导意义? ◎怎么指导临床合理用药?
概述
一、发展史
时辰药理学又称为时间药理学 20世纪50年代开始研究的一门边缘学科 70年代--------医学界所重视 近20年来,研究比较活跃,并得到迅速发展
2.为评价药物制剂的时间生物利用度提供依据
3.为阐明药物疗效和毒性反应随时间变化的机制 提供依据
时辰药理学的主要研究内容
时辰药动学（chronopharmacokinetics） 机体的生物节律对药物体内过程的影响
时辰药效学（chronopharmacodynamics） 机体生物节律的对药物作用的影响
Question 1.根据药物与血浆蛋白结合特点及时辰药理学的观点，分析血浆蛋白结合率>80%，Vd低的药 物在什么时间用药可降低其毒性? 2.肝肾功能明显减弱的患者,除了减量用药,是否需要注意给药时间?
三、机体节律对药物代谢的影响
早上给予水溶性药, 首关消除?生物利用度?
肝血流量
药
物
在
昼
肝
夜
代
节
时辰药理学的临床应用
一、糖皮质激素( GCs) 类药 GCs分泌具有明显的昼夜节律
峰值 早晨7 :00～8 :00 谷值 午夜0 :00 长期就GC激素治疗 每日晨和隔晨给药，对垂体促肾 上腺皮质的抑制程度最轻
二、心血管系统类药物
1.降血压药
◎正常人血压 明显的昼夜节律性,为双峰一谷型
即清晨起床后迅速上升 8 ～10------高峰或（9-11点） 16～18------高峰，从18点起呈缓慢下降趋势 次日凌晨2～3时最低
§肝内胆固醇合成具有昼夜节律性 ------胆固醇主要在夜间合成