时辰药理学与临床合理用药2012

抗高血压药采用每天清晨一次顿服, 其目的是什么?
大多数原发性高血压患者
①②
采用清晨一次顿服,可有效控制血压的高峰。
如效果不满意,下午仍有高峰出现,可以约下午14:00时再加服1片。
如: 尼群地平片 1片tid→改为2片,清晨觉醒后顿服. 卡托普利(开搏通) 清晨一次顿服2片效果好。
2.强心苷类
§心力衰竭患者对洋地黄、地高辛和西地兰等 药物的敏感性以凌晨4:00最高,比其他 时间给药的 疗效约高40倍。
§肝内胆固醇合成具有昼夜节律性 ------胆固醇主要在夜间合成
§应用方案：晚上给药
三、利尿药
§肾排泄率具有明显昼夜节律性 在白天，人体肾功能相对较好，尿pH值高
§应用方案 晨起空腹服用疗效好
如：氢氯塞嗪早晨7 :00 服用疗效好,不良反应小 呋塞米上午10 :00 服用,利尿作用最强
四、平喘药
晚上酌情加量
Cmax 早 Cmax 晚
Tmax 晚 Tmax 早
机体节律性影响药物吸收
Summary 不同时间点或时间段给药，药物Tmax、Cmax和AUC不同，产生的药效亦就不同。
Question 连续多次用药后，生物节律是否影响药物所达到的Css？
二、机体昼夜节律对药物分布的影响
血浆蛋白含量及其生物活性具有昼夜节律
时辰药动学
一、机体节律性对药物吸收的影响
㈠口服
影响药物吸收因素
药物理化性质、生物膜面积与结构 胃酸分泌、胃液pH值 胃肠道血流量 胃肠蠕动、胃排空
节律性
胃酸上午10开始分泌↑ 晚上10点高峰
饭后增加
细胞膜两侧浓度差 药物脂溶性 药物解离度
结论: 不同时间给药,吸收不同?
机体节律性影响药物吸收
☆多数脂溶性药物一般清晨吸收比傍晚为佳
谢
律
人肝血流量8:00时最高,14:00最低
主要经肝血流量消除的水溶性药物 -----血浆清除率早晨较高
人体代谢磺胺类肝药酶活性 16:00高； 4:00、14:00、20:00很低 人体代谢aspirin肝药酶活性 6:00低，18～22:00高
肝药酶活性
大鼠肝脏环己巴比妥氧化酶活性 14:00最低-----给药诱导大鼠睡眠时间最长 22:00最高-----诱导大鼠睡眠时间最短
Question 1.亲水性药物在什么时间用药对肾功能影响最小？ 2.酸性药物在什么时间用药更易发生中毒？为什么?(原因①口服吸收多(pH值低)②游离药物浓度高 ③经肾小管重吸收多)
五、机体节律性对反复给药时药物浓度的影响 一次性用药，机体节律影响Tmax和Cmax，
连续多次用药影响Css
Cmax
5-LO 5-HPETE
LTB4
AA COX
环内过氧化物
PAF
血管舒张 支气管收缩 趋化性↑ 血管通透性↑
PGI2 血管舒张
痛敏感
血小板解聚
TXA2 血管收缩 血栓形成
LTC4
LTD4
LTE4
支气管收缩 血管通透性↑ WBC趋化、游走、聚集
PGF2 支气管收缩
PGD2 致痉原
PGE2 血管舒张
痛敏感
Question 1.根据药物与血浆蛋白结合特点及时辰药理学的观点，分析血浆蛋白结合率>80%，Vd低的药 物在什么时间用药可降低其毒性? 2.肝肾功能明显减弱的患者,除了减量用药,是否需要注意给药时间?
三、机体节律对药物代谢的影响
早上给予水溶性药, 首关消除?生物利用度?
肝血流量
药
物
在
昼
肝
夜
代
节
肾血流量 肾小球滤过率 尿液pH值
昼夜节律
肾排泄率 昼夜节律
⑴肾功能昼夜节律-----影响亲水性药物肾排泄 生物活动期----亲水性药物的肾排泄较快
Question 人和啮齿动物哪个白天肾排泄率高？对肾的毒性相对较少?
机体节律性对药物排泄的影响
⑵尿液pH值节律性对药物排泄的影响 夜间或早晨尿液pH值低 ---碱性药物（如苯丙胺）尿排泄率高 白天尿pH值高 ---碱性药物（如苯丙胺）尿排泄率低
◎青霉素皮试阳性反应率在7∶00 ～11∶00最低 23∶00-----------最高
◎降脂药HMG-COA还原酶抑制剂晚上应用效果好
时辰药效学
◎哮喘---夜间发作黎明前加重 晚上服用氨茶碱或β-受体激动药更有利
◎抗胃溃疡药H2受体阻断药----晚上服用 ◎原发性高血压患者----早上服用抗高血压药 ◎继发性高血压患者---晚上服用抗高血压药 ◎NSAIDs治疗风湿性疾病----晚上用药最合适
血浆蛋白含量 及生物活性
健康成人 老年人
峰值---16:00 峰值---8:00 谷值----4:00 谷值--4:00
血浆蛋白结合率
下午高 夜间低
上午高 夜间低
血浆游离药物浓度
？
？ຫໍສະໝຸດ Baidu
机体昼夜节律对药物分布的影响
一般情况下：血浆蛋白结合率白天高，夜间低， 游离浓度---------白天低，夜间高
结合率>80%，表观分布容积小的药物，血浆蛋白 结合率的昼夜节律变化将明显影响其治疗效果
药物毒性的昼夜节律
◎药物急性毒性的昼夜节律 §尼可刹米皮下注射小鼠LD50
14:00给药死亡率67 %，2:00给药死亡率33% §小鼠注射氨茶碱LD50
12:00用药死亡率63%，16:00给药死亡率75%， 24:00~4:00给药死亡率仅10%; ◎药物亚急性毒性和慢性毒性也有昼夜节律 庆大霉素200 mg / kg 大剂量给药后，测定30天内动 物体重下降率，白昼给药动物体重下降率＞夜间
降血压药
原发性高血压患者,特别是老年患者,这种“日高夜低”更为显著,有明显的低谷与高峰
Question 1.白天和夜间哪个时间易发生出血性卒中,哪个 时间易发生缺血性卒中（脑血栓）? 2.根据高血压的用药原则，你认为对原发性高血压，应在何时应用降压药最好？为什么？
降血压药
§降血压药应用方案
Question
时辰药理学的临床应用
一、糖皮质激素( GCs) 类药 GCs分泌具有明显的昼夜节律
峰值 早晨7 :00～8 :00 谷值 午夜0 :00 长期就GC激素治疗 每日晨和隔晨给药，对垂体促肾 上腺皮质的抑制程度最轻
二、心血管系统类药物
1.降血压药
◎正常人血压 明显的昼夜节律性,为双峰一谷型
即清晨起床后迅速上升 8 ～10------高峰或（9-11点） 16～18------高峰，从18点起呈缓慢下降趋势 次日凌晨2～3时最低
五、解热镇痛及抗炎药
◎环加氧酶在晚间活性较强。 ◎吲哚美辛虽然在7 :00 口服可得到最高血药浓度,
但晨服比晚服的不良反应大2～5倍 §应用方案：
风湿、类风湿病患者服用吲哚美辛晚间宜酌情增量, 早晨剂量宜小。
六、降血糖药
（一）胰岛素
§糖尿病患者的空腹血糖和尿糖----昼夜节律性 早晨有一峰值(即“拂晓现象)
生物节律/生物周期
三、生物节律(biological rhythm) 或生物周期(bioperiodicity)概 念
1.概念 机体的某些机能活动 生长繁殖 细微的形态结构
如： ➢正常自然分娩-------晨5-7点 ➢患者死亡----------------晨1-6点 ➢体温高峰----------------下午3-6点 ➢女孩第一次月经来潮--晚秋和初冬 ➢男子睾丸素的含量-----9月份达高峰
Tmax
在设计血药浓度有昼夜变化节律的药物 给药方案时，应该考虑到给药时间差异。 以提高有效性和安全性
六、近年来时辰药动学研究中涉及的药物
激素类 抗哮喘药物 治疗胃肠病药 非甾体抗炎药 免疫抑制剂 鸦片制剂 治疗精神病的药物
化疗药 ➢抗生素 ➢抗癌药 心血管系统的药物 ➢强心苷类 ➢抗心绞痛药 ➢高血压药
早上Tmax＜晚上Tmax 早上Cmax＞晚上Cmax
保持疗效：？
☆水溶性药物受胃肠pH影响较大，不遵守以上规律
㈡其它给药途径—亦存在药物吸收的时辰差异 如：哌替啶 6:00～10:00 吸收差
18:30～23:00 吸收好（3.5倍） 吗啡 15:00 吸收最差，效果最弱,
21:00 吸收最好，效果最好
2.为评价药物制剂的时间生物利用度提供依据
3.为阐明药物疗效和毒性反应随时间变化的机制 提供依据
时辰药理学的主要研究内容
时辰药动学（chronopharmacokinetics） 机体的生物节律对药物体内过程的影响
时辰药效学（chronopharmacodynamics） 机体生物节律的对药物作用的影响
§暴风雪气候和环境气压低时,人体对强心苷的敏感 性显著增强
§应用方案 早晨或遇有暴风雪时注射强心苷应减少剂量,否 则易出现毒性反应
3.抗心绞痛药
§心肌缺血有两个高峰 主峰：上午6～12时----最为明显 次峰：下午18～24时
§心绞痛发作高峰为上午6～12时
§应用方案:上午或早上应用
4.他汀类调血脂药
二、ChP 概 念
◎时辰药理学(Chronopharmacology,ChP)
又称时间药理学…………?
研究药机随物体着和的时机各间体种推内机移源能而性活出动现、的生有长规繁律殖性及的某改些变细. 微的形态结构， 生物节律关系的科学
?
药物
机体
Question
1.什么是生物节律？
?
2.有哪些形式?
3.生物节律怎么影响药物作用?
※β受体阻断药 ※钙通道拮抗剂 ※有机硝酸盐 ※ACEI
时辰药效学
机体的生物节律
时辰药动学
药物吸收、分布、代谢及排泄的时辰 差异
时辰 药效 学
剂型/剂量/给药途径/批号相同
同一药物给药时间不同
药效明显不同 Question:时辰药理学与传统的量效关系有什么区别？
时辰药效学
例 ◎夜间和白天服用同剂量的洋地黄类药物 机体对药物的敏感性：夜间≈白天的40倍 ◎14:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降最明显 2:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降微弱
时辰药理学与临床合理用 药2012
学习方法(理论及实践) 提出问题→分析问题→解决问题 发现新问题(难)
解决问题
Question
◎什么是时辰药理学 ◎这个概念什么时候提出的? ◎对医/药学有什么指导意义? ◎怎么指导临床合理用药?
概述
一、发展史
时辰药理学又称为时间药理学 20世纪50年代开始研究的一门边缘学科 70年代--------医学界所重视 近20年来,研究比较活跃,并得到迅速发展
§哮喘---夜间发作黎明前加重,哮喘在睡眠时的发 作率是白天的100倍
凌晨0 :00～5 :00 是支气管哮喘发作高峰，
§应用方案 多数平喘药以日低夜高的给药方案最佳。 如：※β2受体激动药---特布他林 晨8:00 为5 mg ,晚20:00 为10 mg ※沙酊胺醇缓释片---睡前服用16 mg ,能获好疗效。 ※晨服氨茶碱疗效最佳,且毒性最低
致炎致热
Summary
CPh
药物
生物节律
人体生理机能
疾病发生、发展及转归
药动学 药效学 不良反应
Question ①CPh的意义？②CPh的研究内容？
时辰药理学对医药学的指导意义
1.根据时辰药理学选择最佳给药时间以充分调动人体积极的抗病因素，使药物治疗适应机 体节律
发挥最佳疗效 避免或减少不良反应 诱导紊乱的人体节律恢复正常
机体节律对药物代谢的影响
Question 对人体来讲，一般水溶性药物在什么时间点给药对肝毒性最少?什么时间给首关消除最低,
生物利用度最高?
Question 1. aspirin 在治疗风湿类风湿性关节炎时为什么要大剂量？ 防止凝血发生时用小剂量?
四、机体节律性对药物排泄的影响
反映 肾功能
(生物活动期:好)
风湿性关节痛峰值??
凌晨
◎心肌缺血 上午6～12时最明显
生物节律
影响 人体生理功能
心源性猝死与心肌梗死 最易发生在??
上午7～11时
疾病的发生、发展及转归
Question 1.不同时间给药，其疗效存在差异？ 2.不同时间给药,药物吸收\分布\代谢\排泄有影响否?
胆绞痛形成
膜磷脂的代谢途径
膜磷脂
PLA2
§胰岛素的降血糖作用-----昼夜节律 凌晨4:00 靶组织对胰岛素最敏感
§糖尿病患者的致糖因子------具有昼夜节律 早晨有一峰值 其升糖作用远远大于胰岛素降糖作用
§应用方案：早晨(7:00)用药+增加剂量
降血糖药
（二）口服降糖药----磺酰脲类
⑴糖尿病患者----“拂晓现象” ⑵T2DM患者----午餐前(11 时) 高血糖 §应用方案：为了降低午餐前高血糖：
规律性变化 形式???
2.生物节律的形式
形式
超昼夜节律 昼夜节律 周节律 年节律
Question 1. 不同形式的生物节律疾病的发生\发展及转归有影响否?怎么影响? 2.生物节律对药物作用有影响否? 什么影响?
3.生物节律、机体功能、药物作用的关系
◎胆汁分泌高峰夜晚
胆绞痛峰值??
夜晚
◎COX活性凌晨最高