脉冲给药
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主讲人：杨志欣
学习内容
自调式给药系统
pH-敏感型自调式释药系统 温度敏感型自调式释药系统 竞争结合型自调式胰岛素释药系统 抗体和半抗原作用控制的触发式释药 螫合剂的自调式释放
脉冲式给药系统
第四章
时辰生物学
脉冲式和自调式给药
脉冲式、 自调式给药 时辰药理学
与生理节律同步
化学
电 磁性 超声 热
开环式 释 药 技 术 闭环式
酶底物反应 pH敏感型 金属浓度 竞争性结合
第一节 脉冲式释药技术
磁场 超声 温度 刺激信号 反应 药物释放
电流
化学物质
外界刺激应答式药物释放调节
第二节
自调式药物释放
一、应用酶（或抗体）和生物溶蚀性聚 合物的自调式和触发式释药系统
二、敏感性脂质小囊 三、螫合剂的自调式释放 四、PH一敏感型凝胶 五、竞争结合型自调式胰岛素释药系统 六、溶解度控制释放系统
PEAA脂质小囊的pH敏感性结构重排
（二）温度敏感性 聚电解质所引起的磷脂膜重排的速率亦取决 于温度。
三、螫合剂的自调式释放
意义：可以使急性和慢性的金属中毒 和金属不平衡得到很好治疗。
例子：一种自调式金属螯合剂给药系统
四、pH一敏感型凝胶
机理：含有弱酸或弱碱基团的聚合物， 改变外界溶液的pH可使凝胶的膨胀度发 生显著变化。
H2 O2
Cat
H2 O
＋
1／2 O 2
2.一种引申的释药系统—胰岛素机械化学泵
该释放系统的特点： （1）因为是通过血糖改变的化学能直 接转换成水压力而起作用，故它不需 要电子元件。
（2）系统中胰岛素贮库和凝胶完全分开， 保持此胰岛素溶液稳定。1室可含胰岛素的 混悬剂、乳剂或其他半固体的剂型。
二、敏感性脂质小囊
（一）对pH的敏感性 机理：聚乙基丙烯酸（PEAA）对生理范围内的pH 具有高度的敏感性。在近生理的pH时，发现PEAA 在碱性溶液中呈膨胀的亲水性盘状结构，酸化时， 即转换成紧密小球，这种结构变化也迫使PEAA链 强烈吸附于脂质膜。为了接纳吸附PEAA链，脂质 双分子层出现重排，其最佳排列则是胶团。从脂 质小囊转换成胶团，由于囊膜的屏障性质破坏， 内容物即能迅速、定量释放出来。
（4）此系统设计中还需考虑的是 每次释放时需凝胶膨胀的程度。
五、竞争结合型自调式胰岛素释药系统
（一）机理 竞争结合型自调 式胰岛素给药的 设计概念基于生 物调节和控制释 放相结合。
（二）问题
由具有糖基化胰岛素一 ConA结合物的 琼脂糖小珠用醋酸纤维素膜或聚碳酸 酯膜包囊后，实验发现其释放糖基化 胰岛素显示较长的时滞。
• 经皮给药系统(transdermal drug delivery systems, TDDS)的含义、特点 • 皮肤的结合与代谢作用（含义、意义） • 透皮吸收途径、影响因素 • 促进药物透皮吸收的方法（离子导入法——含义、 机理、影响因素；前体药物——含义、机理；促 透剂含义与种类） • 概念性——新人工支路、前体药物等
不 同 pH 时， 氢 化 可 的 松 从 中 的 释 放
2.葡萄糖氧化酶凋节系统
机理：
葡萄糖
+
葡萄糖氧化酶
葡萄糖酸
pH降低
重要应用：糖尿病的治疗。可以 随时需要随时补充，要比周期性 地注射胰岛素好。
聚合物：聚原酸酯。随pH降低而增 加溶蚀速率。
（二）抗体和半抗原作用控制的触发式释药
机理：此类给药系统置于皮下或体内 合适的部位，当周围组织中出现一特 殊的分子时，它能进入系统，触发药 物从系统中控速释放。
• 开发步骤； • 类型及组成；制备方法。 • 实验技术
为什么选择抗体和半抗原？
• 由于此系统必须在体液复杂混合物中识别 出特异的触发分子的存在，必须采用具有 高度选择性的传感机制。用抗体可提供这 种高度选择作用。因此，目前开发的此类 系统是基于半抗原一抗体的相互作用。 • 重要应用：戒阿片成瘾者的康复。
Hale Waihona Puke Baidu
• 阿片成瘾患者经过治疗后，病人埋植含吗 啡拮抗剂纳曲酮的系统，它可被吗啡触发。 只要病人不用海洛因，此系统保持原状， 没有纳曲酮释放出来。但病人如用海洛因 后，它在体内迅速代谢出吗啡，即可触发 该系统释放纳曲酮，置换受体中的吗啡， 消除海洛因引起的欣快感等症状。
（3）系统贮库中胰岛素聚集体的形成造成 膜的阻塞，可影响这种方法的有效性。
设计时需要考虑的问题： （1）2室和3室之间的弹性隔膜必须 保证当血糖下降时，凝胶放松，水从 3室被推出。 （2）通过阀连接一个可折叠、拆卸的 灭菌生理盐水袋。
（3）给药系统的大小设计。一年 胰岛素剂量的混悬剂体积约为 10ml。
2.药物的释放必须是受聚合物溶蚀控 制的过程。
1.尿素一尿素酶调节系统
机理:
尿素
NH4HCO3
+
尿素酶
NH3 H2O
pH 增 高
聚合物：比较理想的为甲基乙烯基醚和马来酸酐 的部分酯化的共聚物（PmvemA）；
表面溶蚀机理：通过羧酸基团的解离而溶解使其 中药物释放；
特点：溶蚀速率对外界pH的很小变化即非常敏感。
• 主动靶向制剂的含义与分类 • 物理靶向制剂的含义与分类，不同分类的 含义
第三章
口服缓（控）释制剂
• 缓释、控释制剂的含义与特点； • 影响口服缓释、控释制剂设计的因素； • 缓释、控释制剂有几种释药原理，具体内容； （渗透泵型控释制剂含义、分类、原理） • 体外释放试验的影响因素及影响规律 • 微丸的含义、特点及分类 • 微丸形成的结合力有哪些； • 微丸的释药机制
一、应用酶（或抗体）和生物溶蚀性聚合 物的自调式和触发式释药系统
酶和底物作用调节
抗体和半抗原作用
（－）基于酶和底物反应的自调式释药
机理:根据酶和底物反应产生pH变 化，增加水解不稳定性，使含药 的对pH敏感聚合物的溶蚀速率随 pH变化而出现线性变化。
要求：
1. 要求聚合物对其周围介质中很小的 PH变化即能迅速地改变其溶蚀速率， 而且重视性要好；（关键）
膨胀性的变化：一般讲，聚酸类凝胶在低pH时，
由于酸性基团不解离。凝胶相对不膨胀，而聚碱
性凝胶则相反，因为碱性基团的解离随pH的降低
而增加。因此，由这些聚合物制成的贮库或骨架
中的药物释放随pH而变化。
例子： 一种 pH 敏感性膨胀型凝胶的自调式胰岛 素给药系统 1.机理：
分泌 胰腺 胰岛素
血糖升高
• 制备方法（机械分散法——手摇法、非振摇法、 前体脂质体法、冰冻干燥法；物理手段水化脂质 的方法；溶剂分散法等），不同方法得到什么种 类的脂质体 • 稳定性——胆固醇的作用 • 脂质体与细胞的作用方式（含义）
微球
• 含义、一般为l～500µm，属于胶体范畴， 分散于水中可成为带乳光的胶体分散体系。 • 分类 • 载体材料的种类，常用的载体材料 • 制备方法 • 影响微球粒径的因素
被动靶向制剂 主动靶向制剂 物理化学靶向制剂
被动靶向制剂
• 脂质体 • 含义、基本性质（两亲性、生物降解性和生物相 容性、被网状内皮系统吞噬的特性） • 化学组成及性质：组成包括卵磷脂、负电荷磷脂、 中性磷脂；性质——相转变(phase transitions) 及膜渗透性 • 分类：两类 • 作用特点（条）
若该反馈机制破坏，将导致胰岛素依赖型糖尿病的发生。
治疗：近用餐时（预料血糖水平会升高时）注射胰岛 素。从性质上讲，属于开放回路式。
自调释药系统的机制： 将酶直接固定在 pH敏感型凝胶内，当环境pH变化时， 水凝胶将产生膨胀，将药物释放出来。
葡萄糖 ＋ 水
＋
氧气
GOD
葡萄糖酸盐 ＋ H+
＋
H2 O2
六、溶解度控制释放系统
（－）机制
利用胰岛素的溶解度依赖于pH而设计。
反馈机制：当葡萄糖浓度增加时，葡萄糖与葡糖 氧化酶之间的酶反应使聚合物微环境的pH降低， 胰岛素溶解度增加。由于释放速率是药物溶解度 的函数，故胰岛素的释放速率亦增加。
要求：选择三赖氨酸胰岛素。
• 药物新型给药系统
靶 向 给 药 系 统
学习内容
自调式给药系统
pH-敏感型自调式释药系统 温度敏感型自调式释药系统 竞争结合型自调式胰岛素释药系统 抗体和半抗原作用控制的触发式释药 螫合剂的自调式释放
脉冲式给药系统
第四章
时辰生物学
脉冲式和自调式给药
脉冲式、 自调式给药 时辰药理学
与生理节律同步
化学
电 磁性 超声 热
开环式 释 药 技 术 闭环式
酶底物反应 pH敏感型 金属浓度 竞争性结合
第一节 脉冲式释药技术
磁场 超声 温度 刺激信号 反应 药物释放
电流
化学物质
外界刺激应答式药物释放调节
第二节
自调式药物释放
一、应用酶（或抗体）和生物溶蚀性聚 合物的自调式和触发式释药系统
二、敏感性脂质小囊 三、螫合剂的自调式释放 四、PH一敏感型凝胶 五、竞争结合型自调式胰岛素释药系统 六、溶解度控制释放系统
PEAA脂质小囊的pH敏感性结构重排
（二）温度敏感性 聚电解质所引起的磷脂膜重排的速率亦取决 于温度。
三、螫合剂的自调式释放
意义：可以使急性和慢性的金属中毒 和金属不平衡得到很好治疗。
例子：一种自调式金属螯合剂给药系统
四、pH一敏感型凝胶
机理：含有弱酸或弱碱基团的聚合物， 改变外界溶液的pH可使凝胶的膨胀度发 生显著变化。
H2 O2
Cat
H2 O
＋
1／2 O 2
2.一种引申的释药系统—胰岛素机械化学泵
该释放系统的特点： （1）因为是通过血糖改变的化学能直 接转换成水压力而起作用，故它不需 要电子元件。
（2）系统中胰岛素贮库和凝胶完全分开， 保持此胰岛素溶液稳定。1室可含胰岛素的 混悬剂、乳剂或其他半固体的剂型。
二、敏感性脂质小囊
（一）对pH的敏感性 机理：聚乙基丙烯酸（PEAA）对生理范围内的pH 具有高度的敏感性。在近生理的pH时，发现PEAA 在碱性溶液中呈膨胀的亲水性盘状结构，酸化时， 即转换成紧密小球，这种结构变化也迫使PEAA链 强烈吸附于脂质膜。为了接纳吸附PEAA链，脂质 双分子层出现重排，其最佳排列则是胶团。从脂 质小囊转换成胶团，由于囊膜的屏障性质破坏， 内容物即能迅速、定量释放出来。
（4）此系统设计中还需考虑的是 每次释放时需凝胶膨胀的程度。
五、竞争结合型自调式胰岛素释药系统
（一）机理 竞争结合型自调 式胰岛素给药的 设计概念基于生 物调节和控制释 放相结合。
（二）问题
由具有糖基化胰岛素一 ConA结合物的 琼脂糖小珠用醋酸纤维素膜或聚碳酸 酯膜包囊后，实验发现其释放糖基化 胰岛素显示较长的时滞。
• 经皮给药系统(transdermal drug delivery systems, TDDS)的含义、特点 • 皮肤的结合与代谢作用（含义、意义） • 透皮吸收途径、影响因素 • 促进药物透皮吸收的方法（离子导入法——含义、 机理、影响因素；前体药物——含义、机理；促 透剂含义与种类） • 概念性——新人工支路、前体药物等
不 同 pH 时， 氢 化 可 的 松 从 中 的 释 放
2.葡萄糖氧化酶凋节系统
机理：
葡萄糖
+
葡萄糖氧化酶
葡萄糖酸
pH降低
重要应用：糖尿病的治疗。可以 随时需要随时补充，要比周期性 地注射胰岛素好。
聚合物：聚原酸酯。随pH降低而增 加溶蚀速率。
（二）抗体和半抗原作用控制的触发式释药
机理：此类给药系统置于皮下或体内 合适的部位，当周围组织中出现一特 殊的分子时，它能进入系统，触发药 物从系统中控速释放。
• 开发步骤； • 类型及组成；制备方法。 • 实验技术
为什么选择抗体和半抗原？
• 由于此系统必须在体液复杂混合物中识别 出特异的触发分子的存在，必须采用具有 高度选择性的传感机制。用抗体可提供这 种高度选择作用。因此，目前开发的此类 系统是基于半抗原一抗体的相互作用。 • 重要应用：戒阿片成瘾者的康复。
Hale Waihona Puke Baidu
• 阿片成瘾患者经过治疗后，病人埋植含吗 啡拮抗剂纳曲酮的系统，它可被吗啡触发。 只要病人不用海洛因，此系统保持原状， 没有纳曲酮释放出来。但病人如用海洛因 后，它在体内迅速代谢出吗啡，即可触发 该系统释放纳曲酮，置换受体中的吗啡， 消除海洛因引起的欣快感等症状。
（3）系统贮库中胰岛素聚集体的形成造成 膜的阻塞，可影响这种方法的有效性。
设计时需要考虑的问题： （1）2室和3室之间的弹性隔膜必须 保证当血糖下降时，凝胶放松，水从 3室被推出。 （2）通过阀连接一个可折叠、拆卸的 灭菌生理盐水袋。
（3）给药系统的大小设计。一年 胰岛素剂量的混悬剂体积约为 10ml。
2.药物的释放必须是受聚合物溶蚀控 制的过程。
1.尿素一尿素酶调节系统
机理:
尿素
NH4HCO3
+
尿素酶
NH3 H2O
pH 增 高
聚合物：比较理想的为甲基乙烯基醚和马来酸酐 的部分酯化的共聚物（PmvemA）；
表面溶蚀机理：通过羧酸基团的解离而溶解使其 中药物释放；
特点：溶蚀速率对外界pH的很小变化即非常敏感。
• 主动靶向制剂的含义与分类 • 物理靶向制剂的含义与分类，不同分类的 含义
第三章
口服缓（控）释制剂
• 缓释、控释制剂的含义与特点； • 影响口服缓释、控释制剂设计的因素； • 缓释、控释制剂有几种释药原理，具体内容； （渗透泵型控释制剂含义、分类、原理） • 体外释放试验的影响因素及影响规律 • 微丸的含义、特点及分类 • 微丸形成的结合力有哪些； • 微丸的释药机制
一、应用酶（或抗体）和生物溶蚀性聚合 物的自调式和触发式释药系统
酶和底物作用调节
抗体和半抗原作用
（－）基于酶和底物反应的自调式释药
机理:根据酶和底物反应产生pH变 化，增加水解不稳定性，使含药 的对pH敏感聚合物的溶蚀速率随 pH变化而出现线性变化。
要求：
1. 要求聚合物对其周围介质中很小的 PH变化即能迅速地改变其溶蚀速率， 而且重视性要好；（关键）
膨胀性的变化：一般讲，聚酸类凝胶在低pH时，
由于酸性基团不解离。凝胶相对不膨胀，而聚碱
性凝胶则相反，因为碱性基团的解离随pH的降低
而增加。因此，由这些聚合物制成的贮库或骨架
中的药物释放随pH而变化。
例子： 一种 pH 敏感性膨胀型凝胶的自调式胰岛 素给药系统 1.机理：
分泌 胰腺 胰岛素
血糖升高
• 制备方法（机械分散法——手摇法、非振摇法、 前体脂质体法、冰冻干燥法；物理手段水化脂质 的方法；溶剂分散法等），不同方法得到什么种 类的脂质体 • 稳定性——胆固醇的作用 • 脂质体与细胞的作用方式（含义）
微球
• 含义、一般为l～500µm，属于胶体范畴， 分散于水中可成为带乳光的胶体分散体系。 • 分类 • 载体材料的种类，常用的载体材料 • 制备方法 • 影响微球粒径的因素
被动靶向制剂 主动靶向制剂 物理化学靶向制剂
被动靶向制剂
• 脂质体 • 含义、基本性质（两亲性、生物降解性和生物相 容性、被网状内皮系统吞噬的特性） • 化学组成及性质：组成包括卵磷脂、负电荷磷脂、 中性磷脂；性质——相转变(phase transitions) 及膜渗透性 • 分类：两类 • 作用特点（条）
若该反馈机制破坏，将导致胰岛素依赖型糖尿病的发生。
治疗：近用餐时（预料血糖水平会升高时）注射胰岛 素。从性质上讲，属于开放回路式。
自调释药系统的机制： 将酶直接固定在 pH敏感型凝胶内，当环境pH变化时， 水凝胶将产生膨胀，将药物释放出来。
葡萄糖 ＋ 水
＋
氧气
GOD
葡萄糖酸盐 ＋ H+
＋
H2 O2
六、溶解度控制释放系统
（－）机制
利用胰岛素的溶解度依赖于pH而设计。
反馈机制：当葡萄糖浓度增加时，葡萄糖与葡糖 氧化酶之间的酶反应使聚合物微环境的pH降低， 胰岛素溶解度增加。由于释放速率是药物溶解度 的函数，故胰岛素的释放速率亦增加。
要求：选择三赖氨酸胰岛素。
• 药物新型给药系统
靶 向 给 药 系 统