浅析心血管疾病的生物标志物

浅析心血管疾病的生物标志物

心血管疾病是危害人类健康的严重疾病，是造成死亡的重要原因之一。评价心血管病危险因

素及早期诊断已成为当今卫生保健研究中的一个热门课题。在发现心血管疾病新的生物标志

物方面的研究正在不断增加，因此，提出了大量新的实验室检查项目，将它们推荐到临床实

践中，不仅改善了诊断准确性，也改善了预后分层以及病人的后果。本文将分门别类介绍与

心血管疾病有关的几类生物标志物的分析功能和临床特征。

1理想的心血管生物标志物的特征

生物标志物能够表现同生理或疾病状态有关特征的一个指征。一般说来，它可能是对应激或

药物遗传易感性的一个指征。因此，一种生物标志物代表一种疾病危险性的指征（危险因素

或标志）或一种疾病进展的指征。一个理想的生物标志物应具有以下这些特征：在体内及体

外稳定；具有足够的分析敏感度及良好的重现性及准确性；生物学变异低；良好的诊断和预

后准确性；良好的成本效率分析比率；价格低廉病人可以接受；试验可全自动化，容易测定，具有国际标准；参考范围和试验界值有性别、年龄及种族依赖。虽然理想的生物标志物应具

有分析前、分析中及分析后这些特性，但是，最重要的临床特征是提高临床医师以最佳方式

处理病人的效力。

2心肌损伤的生物标志物

最近25年期间，对于心脏结构蛋白和同工酶的研究有了很大的发展，出现高度特异和敏感

的心肌组织标志物肌钙蛋白I和T（cardiac troponin，cTn I和cTn T）。国际指南推荐在每一

个疑有急性冠脉综合征（ACS）的病人中测定心脏损伤标志物，从临床角度看，仅测定cTn I

或cTn T就能区分不稳定心绞痛（UA）和没有ST—段升高的心肌梗死（NSTEMI）。然而，

cTn I或cTn T值增加总是表明有心肌组织损伤。虽然阳性试验不能提示这种损伤的可靠机制，但是，若此标志物值增高，没有心肌缺血的临床证据时，应立即建议对心脏损伤其他原因的

准确搜查。临床上，没有明显的ACS时，其心肌钙蛋白循环水平增加，常见于下列情况：心

肌炎/心包炎、充血性心力衰竭、病情危急病人、甲状腺机能低下、心脏创伤、心脏移植排斥事件、由于癌症治疗致心肌中毒、肺栓塞、慢性肾衰及脓毒病等。特别是在用可能对心脏有

毒性药物治疗的病人中，推荐测定心肌钙蛋白监测用高剂量化疗治疗的病人，可以早期预防

心脏毒性的发生。

关于新的生化标志物，如未结合游离脂肪酸或缺血修饰白蛋白，对于自血中早期检测心肌损

伤的讨论正不断增加。然而，目前这些生物标志物还没推荐作临床常规，因为它们费时，没

标准且/或没有全自动化平台。另一方面，cTn I或cTn T是接近成为“理想”的生物标志物所需

要的特征，在短期内这些新的标志物不可能取代cTn I或cTn T作为心肌损伤的参考指征。

3心脏功能的生物标志物

二十五世纪五十年代中期，大量的科学研究表明心脏是一个内分泌器官，具有内分泌功能合

成分泌肽激素家族，即心脏钠尿激素（cardiac natriuretic hormones，CNH），具有有效的利尿、利钠和血管舒张作用，同神经激素和免疫系统有复杂的相互作用。

CNH由一个复杂的家族组成：包括心房尿钠肽（ntrial natriuretic peptide，ANP）、脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）、C—型尿钠肽（CNP）、尿舒张肽（urodilatin）以及曼巴

蛇钠尿肽（dendroaspis natriuretic peptide，DNP）。这些肽激素以前激素原的形式被合成

（即prepro ANP和prepro BNP），含有NH2—末端信号肽。然后激素原被裂解成两个碎片，

较长的碎片包括NH2—末端（NT—proANP和NT—proBNP）；而较短的碎片（即COOH—末端碎片）代表有活性的激素（ANP和BNP），ANP和BNP显示比NT—pro NT—pro BNP更迅速

地被清除，因此，其循环水平较低。

心力衰竭时，无论有无症状，BNP均明显升高，且升高程度与心衰的严重程度相一致。在诊

断急性和慢性心力衰竭、评价死亡率/发病率危险性以及在心力衰竭、ACS病人分层时，已经

证明BNP及NT—proBNP的临床关联。在急性和慢性心力衰竭两者鉴别诊断中，推荐测定BNP/NT—proBNP，因为它的阴性预测值较高，以排除疾病的存在。此外，几种生理情况（如

姿势、体力活动及妊娠）或病理情况（如心血管、内分泌、肾、肝及肿瘤疾病）时，都会影

响这些激素的循环水平，在结果解释时应予注意。

4心血管危险因素的生物标志物

心血管危险因素的试验涉及不同的生物标志物，推荐用于心血管疾病的一级或二级预防。大

多数最近的国际指南推荐用于临床实践的仅是脂质检测中“经典”指征，在心血管疾病的一级

或二级预防中，某些作者提出高敏C—反应蛋白（hs—CRP）在冠脉疾病的一级预防中会有帮助，而同型半胱氨酸测定在动脉粥样硬化早期发作的病人中或在高同型半胱氨酸血症的病人

中及疑有甲硫氨酸/同型半胱氨酸代谢先天性改变的病人中可能是有用的。

自由基在动脉粥样硬化发病机理以及在缺血再灌注损伤中起着主要的作用，由于它们对多不

饱和脂质、线粒体呼吸、膜通道、结构和酶蛋白以及核和线粒体DNA的不利效应。某些修饰的物质（如受损伤的DNA或氧化LDL）在冠状动脉疾病病人的组织或血中能被测定，因此，

这些生物标志物对于监测动脉粥样硬化过程、评价实体损伤或建立新的的治疗方案会是有用的。然而，这些潜在生物标志物的试验是费时和昂贵的，需特殊仪器以及高素质的技术人员，它导致目前不推荐给临床实践。

最近，经典的Y—谷酰基转移酶（GGT）活性测定，已再评价作为心血管疾病的生物标志物。这种酶对谷胱甘肽细胞外的分解负责，是细胞内的主要的抗氧剂。有活性的GGT分子同氧化LDL和泡沫细胞CD68+有关，存在于几个动脉区域的动脉粥样硬化斑块中，GGT通过增加高

反应氧化形式，有助于触发动脉粥样硬化斑块的发展。高GGT水平对心血管危险性是独立的

因素，业已证实GGT水平升高同心血管病死亡率险种增加有关。在被推荐的生物标志物中，GGT完全适合理想生物标志物所有的分析特性，即容易测定，已标准化，准确和精密且价廉，在所有的实验室都已开展，预计将会讯速地被接受。

5分子生物学技术在心血管疾病中的应用

人类遗传研究的目标是提供个体基因组学/蛋白质组学指纹，包括个体对发病机理、病原和

药物反应调节的所有基因。

先天性心脏病占所有先天性疾病的大部份，出生时存在大约为1%：他们之中有一些是由于

染色体的改变所引起（缺乏或移位），或由单基因突变所致。基因组分析使能鉴别特殊心血

管疾病的候选基因。某些特发性扩张或肥大型心肌病主要的家族型可能是由于单因（如DMD

和MYH7基因）功能失调且是可遗传的。在认识疾病分子基础方面的进展，已涌现出新的机遇，发展基于基因组学的工具、用于诊断、预测疾病的复发、修改治疗选举及评价治疗反应。虽然仍在研究和发展的早期阶段，基因组生物标志物的研究有能力提供广泛地洞察病理生理

过程，以及更精确地预测后果，先前用传统的生物标志物是不可能达到的。

由于基因组学或蛋白质组学分析必须使用工具平台，费用昂贵、操作复杂、需要专门和昂贵

的仪器以及高素质的技术人员，目前几乎唯一用在病理生理研究中，而没有推荐到临床实践中。随着科学技术的不断发展，相信在不久的将来，将会给临床心脏病学家提供许多实用的

实验室检查，解释分子诊断、评价新的危险因素，以及在有心血管疾病的病人中，较好地瞄

准药物治疗手段，把心血管疾病的诊治水平大大提高。