氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性心肌梗死的临床研究_赵亚男
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（ KJ2011A263） 作者简介： 赵亚男（ 1969 － ） ，女，主任药师，主要
从事 临 床 药 代 动 力 学 及 临 床 药 学 研究 通信作者： 曹蘅，主任医师，教授，硕士生导师 MP： 13956196933 E － mail： yjscaoheng@ 163. com
Abstract： Objective To evaluate the significance of platelet function monitoring in anti － platelet treatment of acute myocardial infarction. Methods The platelet maximum aggregation rates （ MAＲ） induced by arachidonic acid，adenosine diphosphate and collagen were detected in 60 cases of acute myocardial infarction. The platelet aggregation function was compared before and after anti － platelet therapy for 24 h and 1 week. The plasma concentration of clopidogrel acid was detected and the correlation between concentration of clopidogrel acid and platelet aggregation was analyzed. Ｒesults The MAＲ induced by arachidonic acid， adenosine diphosphate and collagen were significantly decreased after antiplatelet treatment for 24 h（ P ＜ 0. 01） ； but after 1 week，no further reduce in platelet aggregation rate was found，which showed some tolerance. After 24 h，patients with MAＲ decreased by more than 30% accounted for 36. 5% ， 40. 4% and 21. 2% ， respectively induced by arachidonic acid， adenosine diphosphate and collagen； patients with MAＲ decreased by 10% － 29% accounted for 30. 8% ，25% ，and
血小板功能测定［3］ 用血小板仪进行血小板数 量和功能的检测。血小板聚集率 （ MAＲ） % = （ 原始 血小板数 － 聚集后血小板数） /原始血小板数 × 100% 。
血浆 中 氯 吡 格 雷 酸 的 浓 度 测 定 用 HPLC － MS / MS法测定血浆中氯吡格雷酸浓度，内标为卡马西 平，质 谱 条 件： 电 喷 雾 离 子 化 正 离 子 MＲM 检 测 （ ESI + ） ，氯吡格雷酸［M + H］+ m / z 308. 1 →198. 1； 内标卡马西平［M + H］+ m / z 237. 1→194. 1。 6 统计学处理
患者 3 种诱导的聚集率均小于 30% 。结论 在相同的氯吡格雷和阿司匹林治疗
下，当花生四烯酸、腺苷二磷酸、胶原诱导下的聚集率均小于 30% ，心血管事件再
发生率显著提高，且氯吡格雷酸的血药浓度与血小板聚集功能不具有相关性。
关键词： 急性心肌梗死； 血小板最大聚集率； 花生四烯酸； 腺苷二磷酸； 胶原
聚集功能与氯吡格雷酸浓度的相关性。结果 在治疗 24 h 后，急性心肌梗死患
者花生 四 烯 酸、腺 苷 二 磷 酸、胶 原 诱 导 的 血 小 板 最 大 聚 集 率 均 显 著 降 低
（ P ＜ 0. 01） 。持续治疗 1 周后，血小板聚集率并没有再度降低，显示一定的耐受
性。治疗 24 h 后，花生四烯酸、腺苷二磷酸、胶原诱导的血小板最大聚集率下降
596
中国临床药理学杂志
第 31 卷 第 8 期 2015 年 4 月（ 总第 190 期）
34. 6% ，respectively，and those with MAＲ decreased less than 10% accounted for 34. 6% ，36. 5% and 44. 2% ，respectively. During half year follow － up，34% of patients showed reoccurrence of cardiovascular events，and 55% of them were found aggregation rate less than 30% . Conclusion The aggregation rates under induction of arachidonic acid，adenosine diphosphate and collagen are all less than 30% when adopting the same anti － palate regime，but the incidence of cardiovascular events increased significantly and the platelet aggregation function and blood concentration of clopidogrel acid has no correlation. Key words： acute myocardial infarction； platelet maximum aggregation rate； arachidonic acid； adenosine diphosphate； collagen
Chin J Clin Pharmacol
595
Vol. 31 No. 8 April 2015（ Serial No. 190）
氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性心肌梗死的 临床研究
Clinical study of clopidogrel combined with aspirin in the treatment of acute myocardial infarction
（ 1． a． Department of Clinical Pharmacy； b． Department of Cardiology，Yijishan Hospital，Wannan Medical College， Wuhu 241001， Anhui Province，China）
摘要： 目的 评价血小板功能监测在急性心肌梗死抗血小板治疗中的意义。
DOI： 10. 13699 / j. cnki. 1001 － 6821. 2015. 08. 004
中图分类号： Ｒ542. 22
文献标志码： A
文章编号： 1001 － 6821（ 2015） 08 － 0595 － 04
收稿日期： 2014 － 12 － 12 修回日期： 2014 － 12 － 19 基金项 目： 安 徽 省 教 育 厅 重 点 基 金 资 助 项 目
均由南京神州英诺华医疗科技有限公司提供。 PL － 11 血小板分析仪，南京神州英诺华医疗科技
有限公司产品； API3200 质谱仪，美国 AB 公司产品。 4 治疗方法与血样采集
急性心肌梗死患者入院后，立即予以负荷量氯吡 格雷 300 mg + 阿司匹林 300 mg 嚼服，随后以每日氯 吡格雷 75 mg + 阿司匹林 100 mg 持续治疗。60 例患 者均实施急诊冠状动脉介入术。对患者出院后的 6 个月进行电话随访，了解抗血小板治疗和心血管事件 再发生的情况。
用 SPSS 10. 0 进行统计分析。所有资料用 x珋± s 表示，2 组间比较用成组 t 检验，多组间比较用单因素 方差分析。
幅度 ＞ 30% 的患者比例分别为 36. 7% ，40. 0% ，21. 7% ； 下降幅度 10% ～ 29% 的患
者比例 分 别 为 30. 0% ，23. 3% ，35. 0% ； 下 降 幅 度 ＜ 10% 的 患 者 比 例 分 别 为
33. 3% ，36. 7% ，43. 3% 。随访半年后，34% 的患者再发生心血管事件，其中 55% 的
急性心肌梗死与陈旧性心肌梗死相比，血小板聚 集率明显升高，说明急性心肌梗死患者体内血小板处 于 相 对 高 激 活 状 态，是 导 致 血 栓 栓 塞 的 严 重 原 因 之 一，抗血小板 治 疗 是 急 性 心 肌 梗 死 的 重 要 治 疗 手 段， 联合使用阿司匹林和氯吡格雷仍然是目前临床上应 用最广泛的抗血小板治疗方案。虽然抗血小板治疗已 被广泛采用，但临床应用中仍存在不少问题，表现为即 使在规律足量使用抗血小板药物情况下，仍无法完全 避免血栓事件的再发生。本研究旨在探讨急性心肌梗 死抗栓治疗中血小板聚集功能监测的临床意义。
材料、对象与方法
1 研究设计 本方案按照前瞻性、治疗前后自身对照研究方法
设计。 2 病例选择
入选 2012 年 11 月至 2013 年 7 月弋矶山医院心 血管内科住院的急性心肌梗死 60 例为研究对象。方 案经皖南医学院弋矶山医院医学伦理委员会批准。 患者均签署知情同意书。
诊断与入选标准 符合我国 2010 年《急性 ST 段 抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》［1］以及 2012 年美 国心脏病 学 会 基 金 会 / 美 国 心 脏 协 会 （ ACCF / AHA） 《不稳定心绞痛 － 非 ST 段抬高心肌梗死患者管理指 南》［2］的 诊 断 标 准。 入 院 前 均 未 服 用 过 抗 血 小 板 药 物，性别不限，入院时为首诊的患者。
方法 60 例急性心肌梗死患者入院后，立即予以负荷量氯吡格雷 300 mg + 阿司
匹林 300 mg 嚼服，随后以每日氯吡格雷 75 mg + 阿司匹林 100 mg 持续治疗； 并
进行花生四烯酸、腺苷二磷酸、胶原诱导的血小板最大聚集率测定，比较抗血小
板治疗 24 h、1 周后血小板聚集功能； 测定氯吡格雷酸的血药浓度，分析血小板
在所有患者口服负荷量阿司匹林和氯吡格雷24 h 后，抽取肘静脉血 3 mL 进行氯吡格雷的血药浓度检 测。随后，给予维持剂量，维持 1 周后抽取肘静脉血 3 mL置于 3. 8% 枸橼酸钠真空抗凝管内，轻轻颠倒后， 立即置于 37 ℃ 恒温水浴箱内 0. 5 h，送至实验室用血 小板分析仪进行血小板功能检测。 5 测定方法
排除标准 近期使用过抗血小板药品者。 3 药品、试剂与仪器
阿司匹林片，规格： 每片 100 mg，批号： BJ08206， 德国拜耳公司生产； 硫酸氯吡格雷片，规格： 每片 75 mg，批号： 2A530，赛诺菲安万特（ 杭州） 制药有限公司 生产； 氯吡格雷酸，规格： 每片 5 mg，批号： 2 － GJＲ － 91 － 1，美国 Sigma 公司生产； 内标卡马西平，规格： 每 片 5 mg，批号 142 － 9202，购于中检所； 稀释液及 3 种 诱聚剂，即花生四烯酸、腺苷 － 5' － 二磷酸二钠、胶原，
赵亚男1awk.baidu.com，王 晨1b ，蔚有权1b ， 李相鸿1a ，曹 蘅1b
（ 1． 皖南医学院 弋矶山医院，a. 临床药学部； b． 心血管内科，安徽 芜湖 241001）
ZHAO Ya － nan1a ，WANG Chen1b， WEI You － quan1b，LI Xiang － hong1a， CAO Heng1b
从事 临 床 药 代 动 力 学 及 临 床 药 学 研究 通信作者： 曹蘅，主任医师，教授，硕士生导师 MP： 13956196933 E － mail： yjscaoheng@ 163. com
Abstract： Objective To evaluate the significance of platelet function monitoring in anti － platelet treatment of acute myocardial infarction. Methods The platelet maximum aggregation rates （ MAＲ） induced by arachidonic acid，adenosine diphosphate and collagen were detected in 60 cases of acute myocardial infarction. The platelet aggregation function was compared before and after anti － platelet therapy for 24 h and 1 week. The plasma concentration of clopidogrel acid was detected and the correlation between concentration of clopidogrel acid and platelet aggregation was analyzed. Ｒesults The MAＲ induced by arachidonic acid， adenosine diphosphate and collagen were significantly decreased after antiplatelet treatment for 24 h（ P ＜ 0. 01） ； but after 1 week，no further reduce in platelet aggregation rate was found，which showed some tolerance. After 24 h，patients with MAＲ decreased by more than 30% accounted for 36. 5% ， 40. 4% and 21. 2% ， respectively induced by arachidonic acid， adenosine diphosphate and collagen； patients with MAＲ decreased by 10% － 29% accounted for 30. 8% ，25% ，and
血小板功能测定［3］ 用血小板仪进行血小板数 量和功能的检测。血小板聚集率 （ MAＲ） % = （ 原始 血小板数 － 聚集后血小板数） /原始血小板数 × 100% 。
血浆 中 氯 吡 格 雷 酸 的 浓 度 测 定 用 HPLC － MS / MS法测定血浆中氯吡格雷酸浓度，内标为卡马西 平，质 谱 条 件： 电 喷 雾 离 子 化 正 离 子 MＲM 检 测 （ ESI + ） ，氯吡格雷酸［M + H］+ m / z 308. 1 →198. 1； 内标卡马西平［M + H］+ m / z 237. 1→194. 1。 6 统计学处理
患者 3 种诱导的聚集率均小于 30% 。结论 在相同的氯吡格雷和阿司匹林治疗
下，当花生四烯酸、腺苷二磷酸、胶原诱导下的聚集率均小于 30% ，心血管事件再
发生率显著提高，且氯吡格雷酸的血药浓度与血小板聚集功能不具有相关性。
关键词： 急性心肌梗死； 血小板最大聚集率； 花生四烯酸； 腺苷二磷酸； 胶原
聚集功能与氯吡格雷酸浓度的相关性。结果 在治疗 24 h 后，急性心肌梗死患
者花生 四 烯 酸、腺 苷 二 磷 酸、胶 原 诱 导 的 血 小 板 最 大 聚 集 率 均 显 著 降 低
（ P ＜ 0. 01） 。持续治疗 1 周后，血小板聚集率并没有再度降低，显示一定的耐受
性。治疗 24 h 后，花生四烯酸、腺苷二磷酸、胶原诱导的血小板最大聚集率下降
596
中国临床药理学杂志
第 31 卷 第 8 期 2015 年 4 月（ 总第 190 期）
34. 6% ，respectively，and those with MAＲ decreased less than 10% accounted for 34. 6% ，36. 5% and 44. 2% ，respectively. During half year follow － up，34% of patients showed reoccurrence of cardiovascular events，and 55% of them were found aggregation rate less than 30% . Conclusion The aggregation rates under induction of arachidonic acid，adenosine diphosphate and collagen are all less than 30% when adopting the same anti － palate regime，but the incidence of cardiovascular events increased significantly and the platelet aggregation function and blood concentration of clopidogrel acid has no correlation. Key words： acute myocardial infarction； platelet maximum aggregation rate； arachidonic acid； adenosine diphosphate； collagen
Chin J Clin Pharmacol
595
Vol. 31 No. 8 April 2015（ Serial No. 190）
氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性心肌梗死的 临床研究
Clinical study of clopidogrel combined with aspirin in the treatment of acute myocardial infarction
（ 1． a． Department of Clinical Pharmacy； b． Department of Cardiology，Yijishan Hospital，Wannan Medical College， Wuhu 241001， Anhui Province，China）
摘要： 目的 评价血小板功能监测在急性心肌梗死抗血小板治疗中的意义。
DOI： 10. 13699 / j. cnki. 1001 － 6821. 2015. 08. 004
中图分类号： Ｒ542. 22
文献标志码： A
文章编号： 1001 － 6821（ 2015） 08 － 0595 － 04
收稿日期： 2014 － 12 － 12 修回日期： 2014 － 12 － 19 基金项 目： 安 徽 省 教 育 厅 重 点 基 金 资 助 项 目
均由南京神州英诺华医疗科技有限公司提供。 PL － 11 血小板分析仪，南京神州英诺华医疗科技
有限公司产品； API3200 质谱仪，美国 AB 公司产品。 4 治疗方法与血样采集
急性心肌梗死患者入院后，立即予以负荷量氯吡 格雷 300 mg + 阿司匹林 300 mg 嚼服，随后以每日氯 吡格雷 75 mg + 阿司匹林 100 mg 持续治疗。60 例患 者均实施急诊冠状动脉介入术。对患者出院后的 6 个月进行电话随访，了解抗血小板治疗和心血管事件 再发生的情况。
用 SPSS 10. 0 进行统计分析。所有资料用 x珋± s 表示，2 组间比较用成组 t 检验，多组间比较用单因素 方差分析。
幅度 ＞ 30% 的患者比例分别为 36. 7% ，40. 0% ，21. 7% ； 下降幅度 10% ～ 29% 的患
者比例 分 别 为 30. 0% ，23. 3% ，35. 0% ； 下 降 幅 度 ＜ 10% 的 患 者 比 例 分 别 为
33. 3% ，36. 7% ，43. 3% 。随访半年后，34% 的患者再发生心血管事件，其中 55% 的
急性心肌梗死与陈旧性心肌梗死相比，血小板聚 集率明显升高，说明急性心肌梗死患者体内血小板处 于 相 对 高 激 活 状 态，是 导 致 血 栓 栓 塞 的 严 重 原 因 之 一，抗血小板 治 疗 是 急 性 心 肌 梗 死 的 重 要 治 疗 手 段， 联合使用阿司匹林和氯吡格雷仍然是目前临床上应 用最广泛的抗血小板治疗方案。虽然抗血小板治疗已 被广泛采用，但临床应用中仍存在不少问题，表现为即 使在规律足量使用抗血小板药物情况下，仍无法完全 避免血栓事件的再发生。本研究旨在探讨急性心肌梗 死抗栓治疗中血小板聚集功能监测的临床意义。
材料、对象与方法
1 研究设计 本方案按照前瞻性、治疗前后自身对照研究方法
设计。 2 病例选择
入选 2012 年 11 月至 2013 年 7 月弋矶山医院心 血管内科住院的急性心肌梗死 60 例为研究对象。方 案经皖南医学院弋矶山医院医学伦理委员会批准。 患者均签署知情同意书。
诊断与入选标准 符合我国 2010 年《急性 ST 段 抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》［1］以及 2012 年美 国心脏病 学 会 基 金 会 / 美 国 心 脏 协 会 （ ACCF / AHA） 《不稳定心绞痛 － 非 ST 段抬高心肌梗死患者管理指 南》［2］的 诊 断 标 准。 入 院 前 均 未 服 用 过 抗 血 小 板 药 物，性别不限，入院时为首诊的患者。
方法 60 例急性心肌梗死患者入院后，立即予以负荷量氯吡格雷 300 mg + 阿司
匹林 300 mg 嚼服，随后以每日氯吡格雷 75 mg + 阿司匹林 100 mg 持续治疗； 并
进行花生四烯酸、腺苷二磷酸、胶原诱导的血小板最大聚集率测定，比较抗血小
板治疗 24 h、1 周后血小板聚集功能； 测定氯吡格雷酸的血药浓度，分析血小板
在所有患者口服负荷量阿司匹林和氯吡格雷24 h 后，抽取肘静脉血 3 mL 进行氯吡格雷的血药浓度检 测。随后，给予维持剂量，维持 1 周后抽取肘静脉血 3 mL置于 3. 8% 枸橼酸钠真空抗凝管内，轻轻颠倒后， 立即置于 37 ℃ 恒温水浴箱内 0. 5 h，送至实验室用血 小板分析仪进行血小板功能检测。 5 测定方法
排除标准 近期使用过抗血小板药品者。 3 药品、试剂与仪器
阿司匹林片，规格： 每片 100 mg，批号： BJ08206， 德国拜耳公司生产； 硫酸氯吡格雷片，规格： 每片 75 mg，批号： 2A530，赛诺菲安万特（ 杭州） 制药有限公司 生产； 氯吡格雷酸，规格： 每片 5 mg，批号： 2 － GJＲ － 91 － 1，美国 Sigma 公司生产； 内标卡马西平，规格： 每 片 5 mg，批号 142 － 9202，购于中检所； 稀释液及 3 种 诱聚剂，即花生四烯酸、腺苷 － 5' － 二磷酸二钠、胶原，
赵亚男1awk.baidu.com，王 晨1b ，蔚有权1b ， 李相鸿1a ，曹 蘅1b
（ 1． 皖南医学院 弋矶山医院，a. 临床药学部； b． 心血管内科，安徽 芜湖 241001）
ZHAO Ya － nan1a ，WANG Chen1b， WEI You － quan1b，LI Xiang － hong1a， CAO Heng1b