子宫颈高级别鳞状上皮内病变的规范化处理及随访

子宫颈高级别鳞状上皮内病变的规范化处理及随访
2012年，美国病理学会（CAP）和美国阴道镜及子宫颈病理学会（ASCCP）联合发表了肛门下生殖道HPV相关鳞状细胞病变的命名标准化方案（The Lower Anogenital Squamous Terminology Standardization Projectfor HPV-Associated Lesions，LAST），推荐采用“鳞状上皮内病变”来命名，并且根据相关病变不同的生物学行为将其分为两级：低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）和高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）。

2014年，WHO女性生殖系统肿瘤分类（4版）中，在子宫颈鳞状细胞癌前病变中采用了这一命名方案。

子宫颈HSIL指的是：如果不治疗，该鳞状上皮内病变有明显进展为子宫颈浸润性癌的风险，包括：CIN2、CIN 3、中/重度游离鳞状上皮不典型性增生以及原位癌，属于子宫颈癌前病变范畴。

随着我国子宫颈癌筛查项目的不断推广和深入，作为子宫颈癌二级预防中的重要组成部分——子宫颈HSIL诊治已经成为业界持续关注热点。

我国二孩政策的开放，女性生育年龄推后等社会现象，则给子宫颈HSIL的治疗带来了新的挑战。

随之而出现了较多的治疗不足和（或）过度治疗及手术所致的各种近期、远期并发症，并给后续的随
访、妊娠、分娩安全带来较大隐患和风险。

因此，规范化基础上的个体化治疗，成为当前亟需解决的问题。

1 子宫颈HSIL的规范化处理
1.1 规范化处理方案文献表明子宫颈HSIL如果不予治疗，大约31%～50%患者可在30年内进展为癌，经常规治疗后，其癌变风险（子宫颈或阴道）降至0.7%。

目前无法从个体角度来判断某个HSIL 患者是否会进展，或者何时会进展为浸润性病变，且部分患者还可能已经存在隐匿性子宫颈癌，因此对于绝大多数HSIL需要进行手术治疗，少数特殊情况或时期（如年轻或妊娠期妇女）可给予短期密切随访。

治疗目的为完全去除病灶，防止癌变；进一步明确诊断，以免漏诊早期或隐匿性子宫颈癌。

治疗手段包括病灶消融术和子宫颈切除术。

全子宫切除术不应作为子宫颈HSIL的常规首选治疗方法。

1.1.1 子宫颈消融术子宫颈消融术（ablation）系将某些特殊的能量施加于病变组织，使该处组织细胞死亡或消失，继而达到去除病变的目的。

目前可选择的能量有：激光、冷冻等。

（1）激光：CO2激光机器发射高能光子，被组织细胞吸收后转换成热能，约200℃的高温使局部瞬间崩解气化，持续气化作用于所有病灶区域，可达到治疗目的，治疗深度与气化时间呈正比。

5年复发/进展率约为8.7%。

（2）冷冻：-60～-70℃探头覆盖子宫颈转化区（包括病变区域），操作更为简单、安全，低温对子宫颈组织破坏深度可达5 mm。

低温导致
细胞内外水分形成冰晶、代谢停止，血管内冰晶形成、组织缺血坏死，蛋白变性功能丧失等，从而达到治疗效果。

文献报道其1年复发率约为7.2%。

消融治疗后无组织标本可送病理，无法进一步明确其病变性质，因此选择子宫颈消融术前应进行阴道镜下活检，组织学诊断排除浸润性病变。

对于冷冻治疗，应限于子宫颈新鳞柱交界完全可见，病灶可被探头覆盖。

1.1.2 子宫颈锥切术子宫颈锥切术，通过不同的手术器械切除子宫颈转化区，在去除病灶的同时，可以获得较为完整的组织标本，进一步明确组织病理学诊断，及时发现早期或隐匿性子宫颈癌，同时进行临床分期、制定治疗方案。

术前应结合年龄、子宫颈长度、阴道镜图像、病变分布区域及面积、转化区类型等制定拟切除子宫颈组织的范围，依据国际子宫颈病理与阴道镜联盟（IFCPC）2011年版指南进行规范手术。

对于Ⅰ型转化区，行完整的转化区切除（Ⅰ型切除），建议切除深度7～10 mm；Ⅱ型转化区，在切除转化区的同时切除小部分的子宫颈管组织（Ⅱ型切除），切除深度为10～15 mm；Ⅲ型转化区，即Ⅲ型切除，因为转化区不能全部显示，无法确定病变组织向子宫颈管内延伸的高度，故切除子宫颈管组织的深度应达15～25 mm，以减少子宫颈管切缘阳性率。

由于病变累及腺体的深度通常不超过5 mm，故切除组织的厚度建议不超过7 mm。

目前，可选的切除手段包括：子宫颈环形电切除术（loop electrosurgicalexcision procedure，LEEP）或者转化区大环形切除术（large-loop excision of the transformation zone，LLETZ）、冷刀锥切术（cold knife conization，CKC）、激光锥切术、针状电极锥切术等。

国内以LEEP和CKC两种术式最为普遍，激光切除和针状电极应用甚少，故予略去。

从治疗子宫颈病变的角度来看，各术式治疗效果相当，差异无统计学意义。

（1）LEEP：始于20世纪80年代，最初是用半圆电环丝行局部子宫颈切除活检，继而逐渐被拓展为使用不同尺寸规格、固定好形状（半圆形、三角形或B形）的金属丝做为载体（刀头），通电后电极接触组织使超高频电磁波转换为热能，对子宫颈进行完整切割，达到整块切除子宫颈病变组织的目的，切除组织后，电凝止血即可。

相对CKC而言，其具有学习曲线短、相对易于操作、可无需住院及麻醉、出血少、痛苦小、术后并发症少、子宫颈形态恢复利于随访等优势，逐渐被推广并为广大临床医生所接受；但因切除组织切缘可能因热损伤影响组织学分析，在部分临床、病理医生间仍存争议。

（2）CKC：始于18世纪，迄今已有逾200年的历史。

麻醉下用普通手术刀片对子宫颈进行局部切除、缝合创面、止血塑形。

其标本切缘状态清晰，若切缘阳性则病灶残留风险较高。

资料显示，CKC手术切除组织的体积和重量均超过LEEP锥切，但手术时间长，出血多，常导致子宫颈管粘连狭窄和子宫颈机能不全，对远期生育力影响较大；另外，因术后子宫颈剩余组织少、解剖改变、随访检查不满意等，也给术后的随访、阴道镜检查、残留/复发再次
治疗等增加了难度，目前多用于选择性病例的治疗，如：微小浸润癌、原位腺癌等。

1.1.3 子宫颈锥切切缘阳性与病灶残留子宫颈HSIL与传统妇科手术的不同之处在于，其无包膜样结构可见，亦无质地异常可及；子宫颈表面病灶可见，颈管内病变无法界定。

因此，即使严格遵循规范化手术，临床仍无法完全避免术后锥切样本的切缘阳性，故应该客观面对并了解其与病灶残留的关系，一味试图通过无限扩大子宫颈切除范围以规避之或全部进行二次手术是不科学的，也不可取。

2017年Arbyn等荟萃分析了1975—2016年97篇子宫颈HSIL锥切术文献，共计44446例患者，总切缘阳性率为23.1%，阳性切缘的病灶残留率为17.1%。

进一步分析不同手术器械之间的差异，发现LEEP的总体切缘阳性率略高于CKC（25.9%vs. 20.2%），但病变残留/复发率则相反，LEEP显著低于CKC（15.6% vs. 25.6%）。

高危型HPV检测预测病变残留/复发的敏感度和特异度为91%和83.8%，子宫颈锥切总的切缘状态（包括内切缘和外切缘）预测残留/复发的总体敏感度和特异度则分别为55.8%和84.4%，相对而言高危型HPV检测更具有预测价值。

复旦大学附属妇产科医院子宫颈疾病诊治中心的数据显示，LEEP锥切术后切缘阳性率17.71%（266/1502）、阳性切缘的病灶残留率为6.77％（18/266）、切缘阴性者病灶残留率2.43％（30/1236），
各指标均优于国外同行，进一步证明了规范化的LEEP手术在治疗子宫颈HSIL中的重要性。

吴婷婷等统计分析子宫颈锥切术（LEEP或CKC）切缘阳性二次手术的相关数据显示，其病灶残留率达32.5%（54/166），年龄、初次子宫颈锥切宽度不足（治疗不足）为病灶残留的高危因素。

进一步分析LEEP的高切缘阳性率，可能与其切除范围小于CKC，热损伤后无法辨识定性而均判为阳性等有关；低病灶残留率则与LEEP 术中实已切净病变，或残留病变受热损伤而被消融脱落殆尽等相关。

初次手术切除范围不规范（治疗不足）、年龄≥50岁、颈管切缘阳性及术后6个月薄层液基细胞学检查（TCT）和HPV检查异常是术后病灶残留的独立危险因素；高危型HPV检测则更具有预测价值；阴道镜检查和子宫颈管搔刮术（ECC）对于确诊术后残留病灶具有举足轻重的作用。

故强调术前充分的阴道镜评估和规范手术范围的重要性，应充分理解切缘阳性与病灶残留相关但不等同，对切缘阳性者应全面评估，通过随访细胞学、高危型HPV、阴道镜和子宫颈管搔刮术等，客观判断其残留风险，并据此制定个体化治疗方案，而不应轻易判定病灶残留、切除子宫。

1.1.4 子宫颈手术——如何在获益与风险之间取得平衡所有子宫颈治疗性手术，在治疗子宫颈癌前病变防癌获益的同时，均伴有增加产科并发症的风险，包括：胎膜早破、早产（中孕流产）、绒毛膜羊膜炎、围产儿病率及死亡率增加等。

该并发症的风险及严重程度与多因
素相关，包括（1）术式：消融术、LEEP、CKC所导致的产科风险依次增加。

（2）手术次数与风险呈正相关。

（3）颈管组织切除的长度与该风险正相关，临界值为子宫颈切除深度10～15 mm，超过此范围，则发生不良妊娠结局的风险升高。

进一步分析认为可能与下列机制相关：子宫颈组织减少而机能不全、修复后组织中胶原成分发生改变、腺体缺失导致子宫颈黏液栓形成障碍、下生殖道黏膜免疫异常、微环境改变等。

子宫颈手术后不影响受孕，也不增加早期妊娠流产率，但妊娠时机应等待第一次随访确认排除残留/复发病灶后为宜。

1.2 年轻女性子宫颈HSIL的管理2012年，ASCCP指南中对“年轻女性”做了较为详细的解释：没有年龄的限制，未来有生育需求，子宫颈病变治疗后的产科风险高于不治疗随访期间发生子宫颈癌风险的女性。

针对该人群的治疗则趋于保守和慎重：可手术治疗子宫颈癌前病变或有条件短期随访暂缓手术。

如果阴道镜检查不充分或可疑更重病变、CIN 3、子宫颈管内病变、HSIL持续超过2年等建议手术治疗。

符合短期随访条件者，可考虑每隔6个月检查子宫颈细胞学和阴道镜，随访期限不超过1年：如果结果均为正常，则继续细胞学联合HPV筛查5年；如有异常，则遵循指南原则。

对于CIN 2患者，建议随访观察，治疗也可接受。

1.3 妊娠期子宫颈HSIL的管理必须明确妊娠期子宫颈癌筛查的目标为子宫颈浸润性病变。

目前认为，妊娠不会促进子宫颈HSIL的病
情进展，子宫颈HSIL也不会影响妊娠的进程或增加其产科合并症/并发症。

妊娠期大量雌、孕激素作用于子宫颈，细胞发生蜕膜样反应、腺体肥大、组织充血水肿，颈管黏膜增生外翻、柱状上皮暴露于酸性环境中发生鳞状化生等，使阴道镜下醋白明显，血管扩张不典型，常易倾向于过度诊断。

妊娠期细胞学筛查结果为不能排除高级别鳞状上皮内病变不典型鳞状细胞（ASC-H）或HSIL的患者，应由有经验的阴道镜医师给予阴道镜评估。

诊断HSIL或原位腺癌（AIS），或可疑浸润癌者应予以活检，以明确性质和判断疾病期别，妊娠期禁止搔刮子宫颈管，以免引起胎膜早破和流（早）产。

在全面检查排除浸润性病变后，妊娠期HSIL应每12周随访1次，随访内容包括子宫颈细胞学检查及阴道镜评估，推迟至产褥期后给予规范化诊治。

子宫颈HSIL不影响子宫颈的成熟度和分娩进程，经阴道分娩对于子宫颈病变的转归也无改变，故子宫颈HSIL不应作为产科改变分娩方式的依据。

2 子宫颈HSIL的随访
对子宫颈HSIL特殊人群和时期进行有条件延缓手术并短期随访，前文已分别描述，在此不再赘述。

子宫颈病变保守性治疗后，随访8年间其子宫颈癌发生率为正常人群的5倍。

HPV感染的持续性、转阴后可反复感染等特点，使得即使
子宫颈病变治疗后仍存在残留、复发、进展等可能。

复旦大学附属妇产科医院的资料显示，即使子宫颈锥切术切缘阴性人群，术后24个月的复发率为1.3%，进展率0.3%。

因此，对子宫颈病变治疗后的女性应予长期随访与管理。

关于随访策略，各国方案稍有不同。

ASCCP建议针对切缘阴性者，术后12、24个月复查；英国则建议术后6个月复查子宫颈细胞学和高危型HPV，如果均正常，则返回常规筛查。

考虑我国客观存在子宫颈细胞学资源和质控不均衡等因素，推荐对于切缘阴性或外切缘阳性的患者，术后6个月行子宫颈细胞学和高危型HPV联合检测，正常者1年后随访；如有异常，则建议转诊阴道镜；如果阴道镜检查未发现异常，则6个月后联合筛查，异常者按照细胞病理诊断制定遵循规范化原则的个体化方案。

对切缘阳性者，ASCCP建议于术后4～6个月细胞学检查，必要时阴道镜检查。

有病灶残留者可考虑二次子宫颈切除术，如果子宫颈解剖无法进行二次锥切者可考虑全子宫切除；如排除病灶残留，则建议每年随访1次，长期随访；不推荐常规直接二次子宫颈锥形切除或全子宫切除术。

同样鉴于国情差异，推荐子宫颈管切缘阳性者术后4～6个月复查细胞学及高危型HPV、阴道镜检查、子宫颈管搔刮取样，如果未发现残留病灶，则6个月后复查。

如组织学确诊HSIL残留，应行二次子宫颈锥形切除术，如果无法二次锥形切除则可考虑全子宫切除术，如为LSIL，则予个体化处理。

综上所述，对子宫颈HSIL，应在充分理解下生殖道解剖组织学、HPV 及其相关疾病的发展自然史、充分解读阴道镜图像的基础上，结合患者年龄、生育需求、子宫颈转化区类型、既往妇科手术史及随访的可行性等因素，综合制定治疗方案，确定手术范围。

即：规范化原则基础上的个体化诊疗方案，达到精准治疗、去除病灶的同时，最大限度的保留正常子宫颈组织以维持其功能。