普瑞巴林的合成方法及工艺研究

普瑞巴林的合成方法及工艺研究
前言：本文简述了普瑞巴林的合成方法、工艺研究现状及最新合成方法。

摘要：普瑞巴林(pregabalin,1),化学名为(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸,是神经递质γ2氨基丁酸(GABA)的一种类似物。

该药由美国辉瑞公司研究开发,于2004年6月首次在欧洲上市,用于治疗癫痫病。

目前,FDA已经批准其用于治疗糖尿病性外周性神经病(DPN)引起的疼痛及疱疹后神经痛(PHN)[1]。

合成路线：
普瑞巴林的合成报道较多,本研究参考文献[2-5]对其合成工艺进行改进:以亚磷酸三乙酯和氯乙酸乙酯为原料,经Arbuzov反应生成二乙氧基膦酰基乙酸乙酯(2),2在无水四氢呋喃中经钠氢催化与异戊醛发生Wittig2Horner反应生成5-甲基-2-己烯酸乙酯(3),3在四甲基胍(TM G)催化下与硝基甲烷进行Michael加成得到3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯(4),4用质量分数10%的PdC为催化剂,在甲醇中还原得到(±)-3-氨甲基-5甲基己酸(5),最后用(S)-(+)-扁桃酸拆分得到普瑞巴林(1)。

在制备3时,文献[2]采用无水乙醚作溶剂因无水乙醚易燃易爆,操作较危险,本工艺改用无水四氢呋喃作溶剂,操作较安全,且收率与用无水乙醚作溶剂相当。

制备4时,首先按照文献[3]的方法,在室温下反应,反应时间长达50 h,且杂质多,收率低,本工艺将温度升至60℃,使反应时间缩短至24 h,且杂质减少,收率也由文献的66%提高到86.6%。

催化氢化制备5的过程中,文献[3,5]以醋酸为溶剂进行还原,再经盐酸回流和离子交换树脂两步处理得到5,操作繁琐,本工艺以甲醇为溶剂,4经还原直接得到5,缩短了反应步骤,操作简便。

这步反应同时还得到一个油状副产物6,根据光谱数据分析,推断此副产物的可能结构为4-异丁基-2-吡咯烷酮,为了进一步证实其结构,将5加热脱水,同样得到了此副产物,于是断定该副产物的结构为4-异丁基-2-吡咯烷酮。

改进后的工艺,目标产物的总收率为2718%,反应步骤短,操作安全简便,有利于工业化生产。

合成路线见图1。

合成实验：
熔点测定仪为RY-1型,温度未经校正。

红外光谱仪为Nilcolet Impact 410型,固体KBr压片。

核磁共振仪为Bruker A V-300型,TMS为内标。

质谱仪为Agilent 1100 ESI/MS型。

元素分析仪为Elementar Vario ELⅢ型。

2．1二乙氧基膦酰基乙酸乙酯(2)的制备
向反应瓶中加入亚磷酸三乙酯83.0 g(0.50 mol)、氯乙酸乙酯61.0 g(0.50 mol),升温至125℃反应0.5 h,然后继续升温至160℃反应8 h。

冷却,减压浓缩得到微黄色液体(2)109.5 g,收率97.8%(文献[2]:收率96%)。

无需处理直接用于下一步反应。

2．25-甲基-2-己烯酸乙酯(3)的制备
向反应瓶中依次加入无水四氢呋喃300 mL、质量分数60%的钠氢16.0 g(0.40 mol),冰浴冷却至0℃,搅拌,滴加89.6 g(0.40 mol)化合物2,滴加完毕,升温至35℃反应0.5 h。

再将反应液冰浴冷却至0℃,滴加异戊醛34.4 g(0.40 mol),滴加完毕继续保持低温,20 min后升温至35℃,反应0.5 h。

冷却至室温,加入水100 mL,乙酸乙酯(150 mL ³3)提取,合并有机层,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩,减压蒸馏得到无色液体(3)55.6 g,bp 88～89℃/4 kPa,收率89.1%(文献[2]:bp 96℃/4.0～4.5 kPa,收率90%)。

2．33-硝甲基-5-甲基己酸乙酯(4)的制备
向反应瓶中加入52.0 g(0.33 mol)化合物3、89 mL(1.60 mol)硝基甲烷、TM G 8.2 mL(0.06 mol),60℃下搅拌反应24 h。

冷却至室温,加入1 mol²L-1盐酸60 mL,乙酸乙酯(120 mL³2)提取,合并有机层,水(60 mL³2)洗涤,有机层用无水硫酸镁干燥。

过滤,浓缩,减压蒸馏得到无色液体(4)62.0 g,bp 110～112℃/267 Pa,收率86.6%(文献[3]:bp 103～104℃/100 Pa,收率66%)。

2．4(±)-3-氨甲基-5-甲基己酸(5)的制备及副产物4-异丁基-2-吡咯烷酮(6)的分离鉴定
将54.3 g(0.25 mol)化合物4溶解于甲醇500 mL中,加入5.5 g质量分数10%的Pd-C,室温常压氢化8 h。

过滤,滤液减压浓缩至干,加入甲醇50 mL洗涤,抽滤得粗品,粗品用体积分数80%乙醇重结晶得白色粉末状固体(5)24.8 g,收率62.4%,mp 178～180℃(文献[3]:mp184～186℃)。

将上述甲醇洗涤液浓缩,加入二氯甲烷20 mL溶解,依次用碳酸氢钠溶液、水洗涤,有机层用无水硫酸镁干燥,过滤,减压浓缩得黄色油状物(6)9.8 g。

IR(KBr)σ:1335、1366、1384、1426、1462、1695、2869、2902、2954、3259、3413 cm-1。

1H-NMR(CDCl3)δ:0189(d,3 H,CH3)、0.92(d,3 H,CH3)、1.34[t,2 H,CH2 CH(CH3)2]、1.55～1.58[m,1 H,CH(CH3)2]、1.94～
2.02(m,1H,CHCH2 CO)、2.37～2.53(m,2 H,CH2CO)、2.96(m,2 H,CH2 N)、
3.45(m,2H,CH2N)、7.46(br s,1 H,N H)。

ESI2MS m/z:142.1[M+H]+、16
4.1[M+Na]+。

元素分析C8 H15NO,理论值(实测值,%):C 68.04(67.97)、H 10.71(10.65)、N 9.92(10.19)。

2.5普瑞巴林(1)的合成
向反应瓶中加入15.9 g(0.10mol)化合物5、19.8 g(0.13mol)(S)2=-(+)-扁桃酸、100 mL质量分数95%的异丙醇,于75℃搅拌至溶解,冷却,抽滤,用质量分数95%的异丙醇重结晶得普瑞巴林(S)-(+)-扁桃酸盐11.5 g。

将此盐加入到体积分数95%的四氢呋喃水溶液200 mL中,加热至75℃溶解,冷却析出白色晶体,抽滤,以体积分数80%乙醇重结晶得到普瑞巴林(1)4.7 g,收率59.1%,mp 184.0～185.0℃,[α]D20=+10.5°(c 110,水)[文献[6]:mp 186～188℃,[α]D23=+10.52°(c 1.06,水)]。

IR(KBr)σ:1335、1369、1389、1417、1469、1552、1645、2211、2837、2956 cm-1。

1H-NMR(D2O)δ:0.89(d,3 H,CH3)、0.91(d,3 H,CH3)、1.23[t,2 H,CH2 CH(CH3)2]、1.62～1.71[m,1 H,CH(CH3)2]、2.15～2.21(m,1H,CHCH2COOH)、2.25～2.37(m,2H,CHCH2COOH)、2.92～3.06(m,2H，CH2N)。

ESI-MS m/z:160.2[M+H]+、182.1[M+Na]+。

元素分析C8H17NO2,理论值(实测值,%):C 60.35(60.27)、H 10.76(10.48) 、N8.79(8.72)。

普瑞巴林的研究现状:
缓解肌肉疼痛的药物Lyrica被《TIME》杂志列为2007年10大医学突破(Top 10 MedicalBreakthrOughs)之一。

Lyrica的活性成分是普瑞巴林(Pregabalin)[文献7、8]。

普瑞巴林的化学名称是S一3一(氨甲基)一5一甲基己酸(S一3一aminomethyl 一5一methylhexanoic acid)，其结构式如图1所示。

普瑞巴林是一种白色晶体，Pka1=4．2，Pka2=10．6，易溶于水，既可以溶于酸性水溶液，也可以溶于碱性水溶液。

在pH=7．4时，gPH=1．35。

普瑞巴林固然是由Wafner_Lambert公司开发的r一氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂口]，但是在20世纪80年代末，美国西北大学化学系和生物化学、分子生物学、细胞生物学系的Ryszard Andruszkiewicz和Richard B．Silverman就曾经撰文报道过3一烷基一4一氨丁酸类(3一alkyl一4一aminobutanoic Acids)物质的合成L2|，Richard B．Silverman从20世纪80年代初之后就一直在研究普瑞巴林。

2003年8月，辉瑞(Pfizer)公司在美国提出注册申请，将普瑞巴林用作抗惊厥、抗癫痈药物。

普瑞巴林与加巴喷丁(Gabapentin，见图1)类似，均属于GABA 的3位烷基取代物，但与加巴喷丁相比，普瑞巴林具有剂量低、服药次数少、副作用小、持续时间长等优点。

因为具有良好的抗焦虑、治疗神经痛以及对癫痫病治疗效果更好、给药更方便，被认为是癫痫治疗药中最有希望的一种药物，仅2006年Lyrica为辉瑞公司赢得了超过10亿美元的收益。

由于市场前景看好，对其研究的发展态势异常之快，由PubMed和FreePatentsonline数据库以及Google Scholar搜索统计结果可见一斑。

依据美国国家医学图书馆(NLM)下属的国家生物技术信息中心(NcBI)开发的基于WWW的查询系统——PubMed数据库、美国的在线免费专利文献(FreePatentsOnline)数据库和Google Scholar搜索的检索统计，对近10年来普瑞巴林的研究发展情况统计结果列入表1。

截止2008年4月27日，在PubMed数据库收录的451条与普瑞巴林相关的文献中，有约88．7％的研究成果以英文形
式发表(见表2)，仅美国国家卫生研究所(National Institutes of Health，NIH)关于普瑞巴林的研究就有398篇(见表3)，虽然PubMed数据库也收录了一些来自中国的期刊，但是我们尚未检索到与普瑞巴林研究有关的中文文献(表2中其他语种的文献中不含中文文献)。

来自FreePatents()nline数据库的统计结果表明，美国专利、欧洲争利以及世界知识产权组织专利文献之和的发展变化，在1997～2007年的11年间增加了250多倍(见表1)。

尽管对于普瑞巴林的研究国内也有文献报道[文献7，9~16]，但是以中国知网数据库(CNKI)和万方数据库的统计结果表明，2004年之前没有相关报道，2004～2007年分别仅有10篇和14篇相关文献，足以可见关于普瑞巴林研究的中文文献报道相对较少。

本文参考最新文献，简要介绍几种关于普瑞巴林合成的新成果。

希望对于深入研究和推广应用有所帮助。

合成新方法:
Michel P．Burns等人的研究[文献17]|，采用多种酶催化剂(N1T-101，NIrl02，NIT-103，nitrilase等)催化合成普瑞巴林的中问体，对于R一对映体循环利用，
既提高了原料利用率，又可以使对映体的过量比最高达到100％，为(S)一普瑞巴林的合成提供中间体合成的有效途径。

而且给出了利用本专利技术合成的中间体来制备(5)一普瑞巴林的合成路线。

参考文献:
[1]何笑荣,邹定,吴学军,等.神经递质调节剂普瑞巴林[J].中国新药杂志,2006,15(7):569-571.
[2]MARMOR R S.An improved synt hesis of 52alkylre2sorcinols[J].J Org Chem,1972,37(18):2901-2904.
[3]ANDRUSZKIEWICZ R,SIL V ERMAN R B.A con2venient synt hesis of 32alkyl242aminobutanoic acid[J].Synt hesis,1989,(12):953-955.
[4]GRO TE T M,HUC KAB EE B K,MUL HERN T,etal.Met hod of making(S)232(aminomet hyl)252met hyl2hexanoic acid:WO,1996/40617[P].1996-12-19.
[5]李,田铁牛,李秀峰.抗惊厥药物普瑞巴林的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志,2007,17(1):44-46.
[6]TA YLOR C P,KAN TER G D,V AR TAN IAN M G,et al.Enantioselective synt hesis of PD144723:a potentstereospecific anticonvulsant[J].Bioorg Med ChemLett,1994,4(6):823-826.
[7]陈赦，张建军．新普瑞巴林的合成[J]．精细与专用化学品，2005，13(10)：14—17．
[8]Ryszard Andruszkiewicz，Richard B Silverman．Aconvenient synthesis of 3一alkyl-4一aminobutanoicacids[J]．Synthesis，1989(12)：953—955．
[9]陈赦，张建军．普瑞巴林的合成[J]．中国医药工业杂志，2004，35(4)：195—196．
[10]张桂森。

杨相平。

刘笔锋．普瑞巴林的合成[J]．中国医药工业杂志，2007，38(9)：617—618．
[11]李璩，田铁牛，李秀峰．一种手性抗惊厥药物普瑞巴林的合成方法[J]．河北化工，2006。

29(8)：35—36．
[12]李琮，田铁牛，李秀峰．抗惊厥药物普瑞巴林的合成工艺改进[J]．中国药物化学杂志，2007，18(1)：44—46．
[13]赵倩，李秫亮，肖学风．治疗神经性疼痛新药普瑞巴林[J]．天津药学，2007，19(2)：53—55．
[14]陈奕．抗癫痫药Pregabalin外消旋体的合成研究：抗丙型肝炎药物viramidine 中间体的合成研究[D]．上海：华东理工大学，2005一02一17．
[15]路洪书．一种酱瑞巴林新晶型、制备方法及其药用组合物[P]．cN 1827590，2006一09一06．
[16]CHEN ZheIrliang，LIU weHun，CHEN Zhi-yong，eta1．A concise synthesis of(±)pregabalin Via intra—rnolecular C—H insertion of N—cumyl rdiazoacet—arnjde[J]．Chinese Jounral of Chemistry，2004，12(Supplement 1)：31．[17]Michael P Burns，Justin K Weaver，John WingWong．Stereoselective bioconversion of aliphaticdinit“1es into cyanocarboxylic acids[P]．US Patcnt2007／0196905 A1，Aug．23，2007．。