普瑞巴林的合成方法及工艺研究

普瑞巴林的合成方法及工艺研究

前言：本文简述了普瑞巴林的合成方法、工艺研究现状及最新合成方法。

摘要：普瑞巴林(pregabalin,1),化学名为(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸,是神经递质γ2氨基丁酸(GABA)的一种类似物。该药由美国辉瑞公司研究开发,于2004年6月首次在欧洲上市,用于治疗癫痫病。目前,FDA已经批准其用于治疗糖尿病性外周性神经病(DPN)引起的疼痛及疱疹后神经痛(PHN)[1]。

合成路线：

普瑞巴林的合成报道较多,本研究参考文献[2-5]对其合成工艺进行改进:以亚磷酸三乙酯和氯乙酸乙酯为原料,经Arbuzov反应生成二乙氧基膦酰基乙酸乙酯(2),2在无水四氢呋喃中经钠氢催化与异戊醛发生Wittig2Horner反应生成5-甲基-2-己烯酸乙酯(3),3在四甲基胍(TM G)催化下与硝基甲烷进行Michael加成得到3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯(4),4用质量分数10%的PdC为催化剂,在甲醇中还原得到(±)-3-氨甲基-5甲基己酸(5),最后用(S)-(+)-扁桃酸拆分得到普瑞巴林(1)。

在制备3时,文献[2]采用无水乙醚作溶剂因无水乙醚易燃易爆,操作较危险,本工艺改用无水四氢呋喃作溶剂,操作较安全,且收率与用无水乙醚作溶剂相当。制备4时,首先按照文献[3]的方法,在室温下反应,反应时间长达50 h,且杂质多,收率低,本工艺将温度升至60℃,使反应时间缩短至24 h,且杂质减少,收率也由文献的66%提高到86.6%。催化氢化制备5的过程中,文献[3,5]以醋酸为溶剂进行还原,再经盐酸回流和离子交换树脂两步处理得到5,操作繁琐,本工艺以甲醇为溶剂,4经还原直接得到5,缩短了反应步骤,操作简便。这步反应同时还得到一个油状副产物6,根据光谱数据分析,推断此副产物的可能结构为4-异丁基-2-吡咯烷酮,为了进一步证实其结构,将5加热脱水,同样得到了此副产物,于是断定该副产物的结构为4-异丁基-2-吡咯烷酮。改进后的工艺,目标产物的总收率为2718%,反应步骤短,操作安全简便,有利于工业化生产。合成路线见图1。

合成实验：

熔点测定仪为RY-1型,温度未经校正。红外光谱仪为Nilcolet Impact 410型,固体KBr压片。核磁共振仪为Bruker A V-300型,TMS为内标。质谱仪为Agilent 1100 ESI/MS型。元素分析仪为Elementar Vario ELⅢ型。

2．1二乙氧基膦酰基乙酸乙酯(2)的制备

向反应瓶中加入亚磷酸三乙酯83.0 g(0.50 mol)、氯乙酸乙酯61.0 g(0.50 mol),升温至125℃反应0.5 h,然后继续升温至160℃反应8 h。冷却,减压浓缩得到微黄色液体(2)109.5 g,收率97.8%(文献[2]:收率96%)。无需处理直接用于下一步反应。2．25-甲基-2-己烯酸乙酯(3)的制备

向反应瓶中依次加入无水四氢呋喃300 mL、质量分数60%的钠氢16.0 g(0.40 mol),冰浴冷却至0℃,搅拌,滴加89.6 g(0.40 mol)化合物2,滴加完毕,升温至35℃反应0.5 h。再将反应液冰浴冷却至0℃,滴加异戊醛34.4 g(0.40 mol),滴加完毕继续保持低温,20 min后升温至35℃,反应0.5 h。冷却至室温,加入水100 mL,乙酸乙酯(150 mL ³3)提取,合并有机层,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩,减压蒸馏得到无色液体(3)55.6 g,bp 88～89℃/4 kPa,收率89.1%(文献[2]:bp 96℃/4.0～4.5 kPa,收率90%)。2．33-硝甲基-5-甲基己酸乙酯(4)的制备

向反应瓶中加入52.0 g(0.33 mol)化合物3、89 mL(1.60 mol)硝基甲烷、TM G 8.2 mL(0.06 mol),60℃下搅拌反应24 h。冷却至室温,加入1 mol²L-1盐酸60 mL,乙酸乙酯(120 mL³2)提取,合并有机层,水(60 mL³2)洗涤,有机层用无水硫酸镁干燥。过滤,浓缩,减压蒸馏得到无色液体(4)62.0 g,bp 110～112℃/267 Pa,收率86.6%(文献[3]:bp 103～104℃/100 Pa,收率66%)。

2．4(±)-3-氨甲基-5-甲基己酸(5)的制备及副产物4-异丁基-2-吡咯烷酮(6)的分离鉴定

将54.3 g(0.25 mol)化合物4溶解于甲醇500 mL中,加入5.5 g质量分数10%的Pd-C,室温常压氢化8 h。过滤,滤液减压浓缩至干,加入甲醇50 mL洗涤,抽滤得粗品,粗品用体积分数80%乙醇重结晶得白色粉末状固体(5)24.8 g,收率62.4%,mp 178～180℃(文献[3]:mp184～186℃)。将上述甲醇洗涤液浓缩,加入二氯甲烷20 mL溶解,依次用碳酸氢钠溶液、水洗涤,有机层用无水硫酸镁干燥,过滤,减压浓缩得黄色油状物(6)9.8 g。IR(KBr)σ:1335、1366、1384、1426、1462、1695、2869、2902、2954、3259、3413 cm-1。1H-NMR(CDCl3)δ:0189(d,3 H,CH3)、0.92(d,3 H,CH3)、1.34[t,2 H,CH2 CH(CH3)2]、1.55～1.58[m,1 H,CH(CH3)2]、1.94～

2.02(m,1H,CHCH2 CO)、2.37～2.53(m,2 H,CH2CO)、2.96(m,2 H,CH2 N)、

3.45(m,2H,CH2N)、7.46(br s,1 H,N H)。ESI2MS m/z:142.1[M+H]+、16

4.1[M+Na]+。元素分析C8 H15NO,理论值(实测值,%):C 68.04(67.97)、H 10.71(10.65)、N 9.92(10.19)。

2.5普瑞巴林(1)的合成

向反应瓶中加入15.9 g(0.10mol)化合物5、19.8 g(0.13mol)(S)2=-(+)-扁桃酸、100 mL质量分数95%的异丙醇,于75℃搅拌至溶解,冷却,抽滤,用质量分数95%的异丙醇重结晶得普瑞巴林(S)-(+)-扁桃酸盐11.5 g。将此盐加入到体积分数95%的四氢呋喃水溶液200 mL中,加热至75℃溶解,冷却析出白色晶体,抽滤,以体积分数80%乙醇重结晶得到普瑞巴林(1)4.7 g,收率59.1%,mp 184.0～185.0℃,[α]D20=+10.5°(c 110,水)[文献[6]:mp 186～188℃,[α]D23=+10.52°(c 1.06,水)]。IR(KBr)σ:1335、1369、1389、1417、1469、1552、1645、2211、2837、2956 cm-1。1H-NMR(D2O)δ:0.89(d,3 H,CH3)、0.91(d,3 H,CH3)、1.23[t,2 H,CH2 CH(CH3)2]、1.62～1.71[m,1 H,CH(CH3)2]、2.15～2.21(m,1H,CHCH2COOH)、2.25～2.37(m,2H,CHCH2COOH)、2.92～3.06(m,2H，CH2N)。ESI-MS m/z:160.2[M+H]+、182.1[M+Na]+。元素分析C8H17NO2,理论值(实测值,%):C 60.35(60.27)、H 10.76(10.48) 、N8.79(8.72)。

普瑞巴林的研究现状: