普瑞巴林的合成方法及工艺研究
普瑞巴林的合成(1)
丙醇（25ml）和水（6ml）的混合溶液，趁热抽滤，滤
液冷却析晶。抽滤，滤饼用冷异丙醇洗两次，真空烘
干，得白色固体 1（2.0g，70.2％），mp 176～178℃
（文献［4 ］：mp
177～179℃），［α］
25 Ｄ
+10.1°（c 1.0，
H2O）［文献［2］ ：+10.52°（c 1.06，H2O）］。
乙酯与异戊醛经缩合、氰基加成、水解脱羧、氢 化，最后用（S）-（+）- 扁桃酸拆分得 1［4］ ；（4）用氰乙 酸乙酯或氰乙酰胺与异戊醛缩合、环化、氨解后用 （R）-（+）-α- 苯乙胺拆分、Hoffman 重排得 1［5］。
方法 1、2 采用不对称法制备 1，路线长，条 件苛刻，成本高，不适于扩大生产。方法 3 需使用剧 毒的氰化钾。本文参照方法 4，并进行了适当改进， 以易得的氰乙酸甲酯作原料，缩合、加成与水解、脱 羧一锅完成，所得双羧酸4不经纯化直接脱水环化得 酸酐 5，无需减压蒸馏纯化［5］，直接用粗品氨解后 得单酰胺 6。文献［5］将6 拆分后再进行 Hoffman重排 得 1，本文先将 6 重排制得 1 的消旋体 2，由氰乙 酸甲酯制得 2 的总收率为 45. 8％。参考文献［ 4］ 用 （S）-（+）扁桃酸先在异丙醇 - 水中生成（S）-1·（S）- 扁 桃酸的非对映异构体，再在四氢呋喃 - 水中分离得 （S）-1，拆分收率 70.2％，（文献［4］60.4％）。反应总 收率 16. 1％。反应式如下：
Synthesis of Pregabalin
CHEN Ao, ZHANG Jian-Jun*
(Changzhou Kony Pharmaceutical Co. Ltd., Changzhou 213105)
普瑞巴林的合成工艺
普瑞巴林的制备研究进展摘要：普瑞巴林(Pregabalin，PGB)，化学名为(S)-( +) -3-氨甲基-5-甲基己酸，是GABA ( γ一氨基丁酸)的三位异丁基取代物，具有抗惊厥、抗癫痈、比痛及抗焦虑作用，是美国辉瑞(Pfizer)公司开发的治疗神经病理性疼痛药物Lyrica的活性成分，其结构式如下所示。
作为抗惊厥药物，普瑞巴林比同类型的加巴喷丁作用更强，副作用更小，具有生物利用度高、剂景少、服用次数少等优点，是加巴喷丁的升级换代产品[1,2]。
文献报道的普瑞巴林的合成方法有多种，按类型不同可分为四类。
第一类是使用手性拆分试剂对反应过程中某一化合物进行拆分，得到或最后得到目标产物；第二类是使用不对称催化剂进行不对称反应，得到目标产物；第三类是使用手性配体，最后得到目标产物；最后一类合成路线是以手性化合物为原料直接合成普瑞巴林。
关键词：普瑞巴林1.引言癫病是当今医学有待解决的一道难题，有研究显示，由于急性或慢性脑损伤的发生率偏高。
癫病病的发病机理的复杂性导致其难治性，有约50%的患者的病情得不到有效的控制。
神经病理性疼痛是指由于神经系统的损伤或疾病而产生的疼痛，I相对于由于组织损伤而导致的急性疼痛而言。
常规的止痛药如阿片类及非凿体抗炎药对它都没有明显的疗效，临床起因广泛，病理机理复杂，目前尚缺少有效治疗药物.神经痛是最难治疗的慢性疼痛综合征之一，以钝痛、灼热、刺痛为主要特征，神经痛的诱因很多，糖尿病、感染(如带状疙疹)、癌症和AIDS等均可引发神经痛。
泛化性焦虑症是一种严重的慢性忧虑疾病，表现为不能控制的精神和躯体焦虑如紧张、失眠和过敏，终生发病率高达5-6 %。
γ-氨基丁酸(GABA)是一种天然存在的非蛋白组成氨基酸，在哺乳动物体内GABA是一种抑制性神经递质，约50%的中枢突触部位以GABA为递质，在大脑皮质、海马、丘脑、基底神经节和小脑起重要作用，并对机体的多种功能具有调节作用。
Pregabalin是辉瑞公司开发的γ氨基丁酸类似物，临床研究结果表明，它对由糖尿病性外周神经病变及疙疹后痛觉过敏等所致的神经病理性疼痛，癫病及广泛性焦虑的部分发作均有较好的疗效，普瑞巴林是辉瑞公司开发的加巴喷丁的换代产品.与加巴喷丁相比，普瑞巴林的抗惊厥作用更强，而副作用更小，被预测为又一个“重磅炸弹”。
普瑞巴林合成工艺
普瑞巴林合成工艺普瑞巴林是一种重要的药物成分，广泛应用于医药领域。
本文将介绍普瑞巴林的合成工艺及其相关应用。
普瑞巴林是一种非甾体抗炎药物（Nonsteroidal anti-inflammatory drug，简称NSAID），常用于缓解疼痛、消炎和退烧。
其化学名称为2-（4-（2-氟苯基）苯基）乙酸，化学式为C13H10FNO2，相对分子质量为231.22。
普瑞巴林的合成工艺主要包括以下几个步骤。
以对氟苯甲酸为原料，与氢氧化钠反应生成对氟苯酚。
对氟苯酚再与乙酸酐反应，得到对氟苯酚乙酸酯。
接下来，将对氟苯酚乙酸酯与1,3-二氯丙烷反应，生成对氟苯基丙醇。
对氟苯基丙醇再经过磺酸化反应，得到对氟苯基丙磺酸。
然后，将对氟苯基丙磺酸与氢氧化钠反应，生成对氟苯基丙醇钠盐。
对氟苯基丙醇钠盐再与乙酸反应，生成普瑞巴林。
普瑞巴林的合成工艺中，磺酸化反应是一个重要的步骤。
磺酸化反应是通过在化学反应中引入磺酸基团，改变化合物的性质和活性。
在普瑞巴林的合成中，磺酸化反应可以使对氟苯基丙醇的活性增强，并有利于后续反应的进行。
普瑞巴林是一种重要的药物成分，具有广泛的应用价值。
它可以用于缓解多种类型的疼痛，如关节炎、肌肉疼痛和头痛等。
普瑞巴林还可用于治疗炎症性疾病，如风湿性关节炎和类风湿性关节炎等。
此外，普瑞巴林还可用于退烧，对于发热引起的不适和症状有一定的缓解作用。
普瑞巴林的合成工艺研究和优化对于提高普瑞巴林的产量和质量非常重要。
通过不断改进合成工艺，可以降低成本、提高效率，并确保产品的质量和纯度。
普瑞巴林是一种重要的药物成分，广泛应用于医药领域。
其合成工艺包括对氟苯甲酸与氢氧化钠反应生成对氟苯酚，对氟苯酚与乙酸酐反应生成对氟苯酚乙酸酯，对氟苯酚乙酸酯与1,3-二氯丙烷反应生成对氟苯基丙醇，对氟苯基丙醇经过磺酸化反应生成对氟苯基丙磺酸，对氟苯基丙磺酸与氢氧化钠反应生成对氟苯基丙醇钠盐，最后对氟苯基丙醇钠盐与乙酸反应生成普瑞巴林。
2021年普瑞巴林原料药工艺流程设计
2021年普瑞巴林原料药工艺流程设计下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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化学-酶法制备普瑞巴林手性中间体(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的研究
化学-酶法制备普瑞巴林手性中间体（R）-（-）-3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸的研究化学-酶法制备普瑞巴林手性中间体（R）-（-）-3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸的研究摘要本文研究了一种化学-酶法制备普瑞巴林手性中间体（R）-（-）-3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸的新方法。
首先，利用化学方法合成了普瑞巴林的前体物质3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸。
然后，通过筛选，确定了适合本反应的酶种——固定化枯草芽孢杆菌ATCC 9545。
最后，将该酶种应用于普瑞巴林的前体物质中，成功制备出纯度达到99%以上的手性中间体（R）-（-）-3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸。
关键词：普瑞巴林；手性中间体；化学-酶法制备；枯草芽孢杆菌Introduction普瑞巴林是一种非甾体类抗炎药，被广泛用于治疗风湿性关节炎和类风湿性关节炎等疾病。
其化学结构中含有手性中心，因此普瑞巴林的制备需要得到手性中间体作为中间体。
手性中间体的制备方法通常包括化学法、酶法和微生物法。
其中，酶法因其速度快、选择性强、废物少等优点而备受研究者青睐。
Materials and methods1.合成3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸根据文献[1]合成3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸，其总收率为88.6%。
2.酶固定化将枯草芽孢杆菌ATCC 9545培养至稳定期后，取其菌株进行酶固定化处理。
处理后的酶载体含量为10 mg/g。
3.酶反应体系的确定通过调整温度、ph值、反应物浓度、细胞质浓度等因素，确定最佳的反应条件。
最终确定的反应体系为：温度37℃，ph 值7.5，反应物浓度0.5 mmol/L，细胞质浓度5%。
4.制备手性中间体（R）-（-）-3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸将3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸溶于反应体系中，添加适量酶液，于37℃下反应20 h。
反应结束后，通过薄层色谱法和高效液相色谱法对反应产物进行分离纯化和鉴定。
Results and discussion通过反应条件的筛选，我们最终选择了枯草芽孢杆菌ATCC 9545作为本反应的酶种。
刍议普瑞巴林合成工艺的改进
刍议普瑞巴林合成工艺的改进【摘要】普瑞巴林为新型的？-氨基丁酸受体拮抗剂，临床上广泛用于癫痫、外伤等引起的中枢神经疼痛和焦虑的治疗。
本文在参考众多文献的基础上，以氰基乙酸乙酯和异戊醛为原料，经过改进的Knoevenagel缩合反应，再与丙二酸二乙酯经Michael加成、水解脱羧、用乙酸酐脱水环化、氨解、Hofmann重排，手性拆分等完成了普瑞巴林的制备，最终获得纯度较高的普瑞巴林。
【关键词】普瑞巴林氰基乙酸乙酯异戊醛合成工艺普瑞巴林由美国Warner-Lambert公司研制开发，是3-氨甲基-5-甲基己酸的S型异构体，主要用于癫痫病的治疗，此外还能够显著改善纤维肌痛综合症患者的疼痛、睡眠和疲劳。
相较于临床上使用的加巴喷丁，普瑞巴林的抗惊厥作用更强且副作用较小，具有非常广阔的市场前景。
目前普瑞巴林的合成工艺较多，按类型主要可以分为以下四类：第一类是使用手性拆分试剂对反应过程中某一化合物进行拆分，最终得到目标产物；第二类是使用不对称催化剂进行不对称反应，最终得到目标产物；第三类是使用手性配体，最终得到目标产物；第四类是以手性化合物为原料直接合成目标产物。
1 合成路线的分析在参考国内外大量关于普瑞巴林合成路线的基础上，本文设计了如下的合成路线：以异戊醛和氰基乙酸酯作为合成原料，经过Knoevenagel缩合反应，然后与丙二酸二乙酯经Michael加成、水解脱羧生成3-异丁基戊二酸，用乙酸酐脱水环化生成3-异丁基戊二酸酐，3-异丁基戊二酸酐经氨水氨解后生产的3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸在溴的氢氧化钠的水溶液中发生Hofmann重排，生成的3-氨甲基-5-甲基己酸外消旋体用S-扁桃酸手性拆分就可以得到目标产物。
2 实验部分（1）实验仪器与设备。
Bruker Esquire-LC质谱分析仪，Bruker Avance DMX500核磁共振仪，RT-3型熔点测定仪，FT-IR Spectrum2000型红外光谱仪；所用试剂均为市售分析纯。
普瑞巴林胶囊主药成分定量研究
・ ４ １・
普瑞 巴林 胶囊主药成分 定量研究
许剑峰 陈 涛
摘
（ 哈 药集团三精制 药有 限公 司。 黑龙 江 哈 尔滨 １ ５ ｏ ０ ｏ ０ ） 要： 目的： 本文参阅 多 篇 国 内文献方 法及 欧洲 药典及印度药典方法 ， 通过 对比试验 ， 优 选并优化 建立普 瑞巴林胶 Ｌ Ｃ — ｕ Ｖ法。色谱柱 ： 固定相 为十八烷基硅烷键硅 胶柱（ 品牌型号 Ａ ｇ ｉ ｌ ｅ ｎ ｔ Ｚ Ｏ Ｒ Ｂ Ａ Ｘ Ｓ Ｂ ｌ＝Ｏ ． ２ ５ ｉ ｎ 。 ＝４ ． ６ ｍ ｍ。
孔径 ５ ｘ ｉ ｍ ） ， 柱 温： ３ ０ 摄 氏度 ； 流动相 ： 有机相为 甲醇 ， 水相 为 ３ ． ４ ０ ｇ ／ Ｌ的磷 酸二氢钾溶液 （ 用氨水调 ｐ Ｈ值至 ６ ． ３ ） ， 有机相 ： 水相＝ １ ５ ： ８ ５ ， 等 度洗脱 ； 进样 量 ： ２ ０ Ｘ Ｉ ｌ ； 检测 器 ｕ Ｖ的波长为 ２ １ ０ ｎ ｍ ； 流速为 １ ． Ｏ ｍ ｌ ／ ｍ ｉ ｎ 。结果： 普瑞 巴林胶 囊主药成分—— 普瑞 巴林的进 样量在 ２ ． ０ ０ ６ ４ ￣ ｇ
２ ０ ． ０ ６ ４ ０ ｘ ｉ ｇ范围内与峰 面积 线性 关 系良好 ０ ． ９ ９ ９ ８ ） ， 高 中低 ９样加样回收率为 ９ ９ ． ９ ４ ％， Ｒ Ｓ Ｄ为 ０ ． ３ １ ％； 结论： 本 文建 立的高效液相 色谱 法 测定普 瑞巴林含 量的方法准确度 高、 重复性较好， 可以用于普瑞 巴林胶 囊的定量控 制。 关键词 ： 高效液相 色谱 法； 含量测定 ； 普瑞 巴林胶囊 ； 普瑞 巴林 普瑞巴林 由辉瑞公司原研 、 生产 ， 并于 ２ ０ ０ ４ 年在英国率先上市销 表 １线性关系考察结果 售 。普瑞巴林是新—代神经痛治疗药物 ， 钙离子通道调节剂 ， 主要通过 调节过度兴奋的神经元 ， 减少过度兴旮『 生神经递质的释放 ， 是治疗带状 疱疹后神经痛等神经病理 『 生 疼痛的首选药物，目前 已被众多国际指南 列为一线药物。其治疗具有快速、 高效、 持久的牦 ， 并且不 良反应少、 安全性高。目前主流的普瑞 巴林胶囊含量测定方法有 ｕ Ｖ法、 荧光分析 法、 ＨＰ Ｌ Ｃ — ｕ ｖ法． ， Ｈ Ｐ Ｌ Ｃ — Ｍ Ｓ法等 ， 本文参 阅多篇国内文献方法及欧洲 药典及印度药典方法 ， 通过对比试验， 优选并优化建立普瑞巴林胶囊主 药成分普瑞巴林 的定量方法。 峰面 积 ２ １ （ ； ６ ２ １ ２ １ ２ ０ ９ ７ ２ ０ ８ ３ ２ ｉ 坞 ２ １ ２ ２ ２ ｌ ０ ８ ０ ・ ７ ｓ １仪器 与 材料 Ａ ｇ ｉ ｌ ｅ ｎ ｔ １ １ ０ ０ Ｈ Ｐ Ｌ Ｃ色谱仪， 十万分之一电子分析天平 。普瑞巴林 对照品 （ 自制 １ ５ ０ ２ ２ ６ ， 纯度 ９ ９ ． ７ 。流动相用 甲醇为色谱纯冰 为去离 子水。其余试剂为分析纯 。 供试样品为辉瑞公司生产的普瑞 巴林胶囊。 ２ 方法 与结 果 ２ ． １色 谱 条 件 ： 色 谱 柱 ： Ａ ｇ ｉ ｌ ｅ ｎ ｔ Ｚ Ｏ Ｒ Ｂ Ａ Ｘ Ｓ Ｂ Ｃ １ ８（ ２ ５ ０ Ｘ ４ ． ６ ｍｍ ， ５ ｉ ｎ ） ； 柱温 ： ３ ０ ℃； 流动相 ： 有机相为 甲醇， 水相为 ３ ． ４ ０ ｇ ／ Ｌ的磷 林重 （ 嘴 ） 品ｉ ｔ ｍｑ ） （ ａｇ ｒ ） ） ） 酸二氢钾溶液（ 用氨水调 ｐ Ｈ值至 ６ ． ３ ） ， 有机相 ： 水相 ＝ １ ５ ： ８ ５ 。进样量 ： ２ ０ ｌ 。流速 ： １ ． ０ ｍ￣ ｍ ｉ ｎ 。￣ ： ： ２ １ ０ ｎ ｍ ２ ． ２ 对照品溶液储备液配制。称取普瑞巴林对照品约 ５ ０ ｍ ｇ ，置于 ２ ５ ｍＬ 量瓶中记 录精密质量， 加人流动相使溶解并稀释至刻度。配置成 每ｌ ｍｌ 含普瑞巴林 ２ ｍ ｇ的对照品溶液储备液， 备用 。 ２ － ３ 供试品溶液制备 ： 取普瑞 巴林胶囊 ２ ０ 粒 内容物研成细粉摘 密 称取适 量 旧 当于普瑞巴林 ２ ０ ０ ｍｇ ） ， 置５ ０ ｍＬ容量瓶之 中， 加人流 动相 ３ ５ ｍ ｌ 超声 １ ０分钟使溶解后 ， 继续加入流动相稀释至刻度， 摇匀， 即得供 试 品溶液 自 。 ２ ． ４ 标准曲线制备（ 线Ｉ 生关系考察 ） 。 精密量取普瑞巴林对照品溶液 储备液 ０ ． ５ ｍ ｌ ， １ ． ０ ｍ ｌ ， ２ ． Ｏ ｍ Ｌ ３ ． Ｏ ｍ Ｌ ４ ． ０ ｍ ｌ ， ５ ． ０ ｍｌ 于１ ０ ｍｌ 溶量瓶之 中， 分别加 攒 号 １ ５ ０ ７ ２ ７ 流动相稀释至刻度 ， 摇匀 ， 制成 ０ ． １ ， ０ ． ２ ， ０ ． ４ ， ０ ． ６ ， ０ ． ８ ， １ ． Ｏ ｍ ｇ ／ ｍｌ 的普瑞 巴林对 含 量 （ ａｇ ｒ ／ 粒） ７ ５ ． ２ ４ 照品溶液 。精密量取上述 ６ 个对照品溶液 ， 分别注人液相， 依照普瑞巴 林含量测定色谱条件进行测定 ， 记录液相色谱 图， 以色谱峰面积 Ａ为纵 坐标 ，对照品溶液浓度 Ｃ为横坐标 ，制备标准曲线 （ 回归方程）为 ： 加样 回收试验用的供试品溶液 。 过０ ． ４ ５ ｍ微孔滤膜 ， 分别精密量取上 述供试 品溶液 ， 注入液相色谱仪 ， 照上述色谱条件检测并记录色谱 图， Ａ ＝ ５ ２ ３ ６ ． ７ Ｃ ＋ ０ ． ８ ５ ４ ８ ｒ ＝ ０ ． ９ ９ ９ ８ ， 试验结果如下 ： 详见表 １ 。 结果表明 ： 普瑞巴林浓度在 ０ ． １ ０ ０ ３ ２ —１ ． ０ ０ ３ ２ ０ ｍ ｇ ／ ｍｌ （ 进样 ： ２ ０ １ ） ， 将峰面积代 人标准 曲线分别得 出含量 ， 计算加样回收率 ， 结果如表 ４ 。 即普瑞巴林进样量在 ２ ． ０ ０ ６ ４ ｇ ～ ２ ０ ． ０ ６ ４ ０ ｇ 的范围内线性关系良好 。 结果表明 ， 普瑞 巴林的加样 回收率在 ９ ９ ． ４ ０ ％～１ ０ ０ ． ３ ％ 之间， ９ 不 同 份样品加样回收率数据的相对标准偏差为 ｎ ３ １ ％； 误差在允许 ２ Ｉ ５ 精密度试验： 精密量取上述标准 曲线制备项下的 ０ ． ４ ０ １ ２ ８ ｍ ｇ ／ ｍｌ 浓度共 ９ 的普瑞 巴林对照品溶液连续进样 ６针 ， 记录液相色谱图 ， 以峰面积为考 的范围内， 回收率较好， 该方法准确、 可靠。 察指标 ， 计算 Ｒ Ｓ Ｄ值 ， 结果如表 ２ 。 ２ ． ８四批市售普瑞巴林胶囊含量测定。采用高效液相色谱法对市售 结果表明，连续进 ０ ． ４ ０ １ ２ ８ ｍｇ ／ ｍ ｌ 的普瑞巴林对照品溶液 ６ 针， 以 龉墨 嵛公司生产 的四批普瑞 巴材 ． 凄 样品进行测定 ， 测定结果见丧 ５ 。 峰面积为指标 的 Ｒ Ｓ Ｄ值为 ０ ． ７ ５ ％， 小于 ２ ％， 表明仪器的精密度良好。 结果表明： 四批样品均符合含量范围 ９ ８ ％ １ ０ ２ ％， 产品合格 。 ２ ． ６ 重复陛试验 ： 按上述 ２ ． ３ 供试品溶液制备方法 ， 对一批辉瑞公司 ３ ４ － ， １ ￣ 生产的普瑞 巴林胶囊进行处理 （ 规格 ７ ５ ｍ ｇ ） ， 平行制备 ６份供 品试液， 本文参阅多篇 国内文献方法及欧洲药典及印度药典方法 ，通过对
一种制备普瑞巴林的新方法
工艺与设备2018·02113Chenmical Intermediate当代化工研究普瑞巴林为美国Warner-lambert公司研发的新一代γ-氨基丁酸（γ-GABA）受体激动剂，主要用于治疗外周神经痛以及辅助性治疗局限性部分癫痫发作。
其结构如Figure1所示。
CH 3H 3CCH 2NH 2COOHFigure1迄今为止，合成普瑞巴林的路线大多都是化学合成法，通过拆分剂对外消旋体进行拆分，这种合成方法产率低，且需要比较苛刻的化学反应条件，不适合工业性生产，而生物催化具有较高的立体选择性，且溶剂为水，减轻环境污染。
我们在已知文献的基础上，对普瑞巴林的路线进行改进，其路线如下：1.实验部分(1)试剂（1-氰基-3-甲基丁基）丙二酸二乙酯，由东北制药集团东瑞公司生产。
脂肪酶，由诺维信公司生产。
其它试剂均由天津博迪化工股份有限公司生产。
(2)仪器HPLC用Waters 2695-12489 UV-VIS检测器测定，IR用NICOLET iS10傅里叶变换红外光谱仪测定，质谱用XevoTQMS质谱仪测定，熔点采用经校准的天大天发YET-3熔点仪。
(3)实验步骤①3-氰基-5-甲基-己酸乙酯的制备将(1-氰基-3-甲基丁基)丙二酸二乙酯160g（0.627mol）, NaCl 42g(0.718mol),水21.6g，二甲基亚砜476g加入1L三颈 瓶中，搅拌加热至180℃，保温8h。
反应结束，待反应液冷却，加入1.5L水和乙酸乙酯500mlx2萃取，收集有机溶剂，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到棕色油状物。
减压蒸馏从110℃开始收集馏分，得到浅黄色油状物93.2g。
②S-3-氰基-5-甲基-己酸钠的制备将醋酸钙1.5g，纯化水11ml，脂肪酶TL100L4.3g，加入3-氰基-5-甲基-己酸乙酯50g，室温搅拌，滴加30%氢氧化钠水溶液，Ph调至9，始终保持Ph为8左右。
HPLC监测，24h结束反应。
普瑞巴林的合成方法及工艺研究
普瑞巴林的合成方法及工艺研究前言：本文简述了普瑞巴林的合成方法、工艺研究现状及最新合成方法。
摘要：普瑞巴林简介普瑞巴林，英文名Pregabalin，另0名C1—1008，简称PGB。
分子式：C。
H。
，N0：．中文化学名为：(s)一(+)一3一氨甲基一5一甲基己酸，英文化学名为：(S)一(+)一3一amino methyl—5一methylhexanioc acid或者(S)一(+)一3一i sobutyl一4一aminobutyric acid。
cA的物质索引号：148553—50一8。
普瑞巴林(Pregabalin)是3一氨甲基一5一甲基己酸的具有药理活性的s型异构体，是GABA(Y一氨基丁酸)的三位异丁基取代物，由美国warner—Lambert公司研制开发。
辉瑞(Pfizer)公司于2003年．3月向欧洲提出上市申请，用于抗神经痛和癫痛的辅助治疗，现已获得批准。
普瑞巴林外消旋体首次由sl ive硼an和Andruszkiewicz在1989年合成，并在1991年由Slive 姗an等人申请了的化合物专利w09209560(申请日期为1991年1 1月20日)。
关键词：普瑞巴林；合成方法；文献综述合成路线：普瑞巴林的合成方法有多种，最具代表性的就是首先合成3一(氨甲基)一5一甲基己酸(普瑞巴林)外消旋体混合物，然后再进行R-和s一对映体的分离。
此类方法既可以采用叠氮化物作为中间体(U．S．Patent No．5563175)，也可以丙二酸酯或盐作为中间体(U．S．Patent No．5563175，U．S． Patent No． 5840956。
U．S． Patent No．5637767)，但是也有采用Hofman合成方法来合成普瑞巴林的专利技术(U．S．Patent No．5629447，U．S．Patent No．5616793)。
在所有这些合成方法中，都涉及到外消旋物与拆分剂手性酸的反应，将外消旋物转化为一对非对映体物质，再利用常规方法进行分离，这样无疑会使生成产成本上涨；加之对R一对映体不能进行有效地循环利用而造成浪费，导致原材料利用率下降，产量减少几乎一半[1引。
普瑞巴林的合成实验报告
一、实验目的1. 掌握普瑞巴林的合成方法；2. 熟悉实验操作步骤及注意事项；3. 熟悉相关仪器设备的使用；4. 培养实验操作的严谨性和团队合作精神。
二、实验原理普瑞巴林（Pregabalin）是一种γ-氨基丁酸（GABA）类似物，具有镇痛、抗惊厥和抗焦虑作用。
本实验采用文献[2]所述的合成路线，以异戊醛和丙二酸二甲酯为起始物料，经过Knoevenagel缩合反应、与硝基甲烷加成反应、还原反应和拆分反应等步骤，最终得到普瑞巴林。
三、实验材料与仪器1. 实验材料：异戊醛、丙二酸二甲酯、硝基甲烷、甲醇、PDC催化剂、S扁桃酸等；2. 实验仪器：反应瓶、磁力搅拌器、分液漏斗、旋转蒸发仪、干燥器、色谱柱、高效液相色谱仪等。
四、实验步骤1. 准备反应体系：在反应瓶中加入异戊醛、丙二酸二甲酯和KOH，搅拌反应至溶液呈碱性；2. Knoevenagel缩合反应：将反应体系加热至回流，反应一段时间后，冷却至室温；3. 与硝基甲烷加成反应：在冷却后的反应体系中加入硝基甲烷，搅拌反应至溶液呈碱性；4. 还原反应：将反应体系加热至回流，加入PDC催化剂，反应一段时间后，冷却至室温；5. 拆分反应：在冷却后的反应体系中加入S扁桃酸，搅拌反应至溶液呈碱性；6. 后处理：将反应体系进行过滤、洗涤、干燥，得到普瑞巴林粗品；7. 纯化：将普瑞巴林粗品进行重结晶，得到普瑞巴林纯品。
五、实验结果与分析1. 反应过程：实验过程中，Knoevenagel缩合反应和与硝基甲烷加成反应均顺利进行，溶液呈碱性，无明显的副反应发生；2. 反应时间：根据实验条件，反应时间控制在3-4小时；3. 反应温度：反应温度控制在回流温度，即80-90℃；4. 反应溶剂：采用无水四氢呋喃作为反应溶剂，操作安全，且收率与无水乙醚相当；5. 收率：根据实验条件，普瑞巴林的收率可达60%左右；6. 纯度：普瑞巴林的纯度通过高效液相色谱仪进行分析，纯度达到98%以上。
普瑞巴林成分
普瑞巴林成分1. 引言普瑞巴林（Pregabalin）是一种被广泛应用于临床的药物，属于抗癫痫药和镇痛药。
它是一种γ-氨基丁酸（GABA）类似物，通过与神经元膜上的钙通道结合，减少神经元兴奋性的释放，从而发挥其药理作用。
本文将对普瑞巴林成分进行详细介绍。
2. 普瑞巴林的化学结构普瑞巴林的化学名称为(3S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid，其化学式为C8H17NO2。
普瑞巴林是一种白色结晶固体，在常温下是稳定的。
它具有一个手性碳原子，因此存在两个对映异构体。
普瑞巴林主要以R-(-)异构体形式使用。
3. 普瑞巴林的制备方法普瑞巴林可以通过多种方法合成，其中最常见的方法是利用4-氰基-4-苄氧基戊酸（4-Cyanobenzyl bromide）和异丙胺（Isopropylamine）进行反应。
具体步骤如下：1.将4-氰基-4-苄氧基戊酸与异丙胺在碱性条件下反应，生成普瑞巴林的前体化合物。
2.将前体化合物进行酸水解，得到普瑞巴林。
该方法简单、高效，并且产率较高，因此被广泛应用于工业生产中。
4. 普瑞巴林的药理作用普瑞巴林主要通过以下几种方式发挥其药理作用：4.1 钙通道抑制作用普瑞巴林通过与神经元膜上的钙通道结合，特别是N型钙通道和P/Q型钙通道，在突触前膜上减少神经递质的释放。
这种抑制作用可以减轻神经元的兴奋性，从而起到镇痛和抗癫痫的作用。
4.2 GABA类似物作用普瑞巴林与GABA类似，但并不直接与GABA受体结合。
它可能通过增加GABA在突触间隙中的浓度，间接增强GABA的抑制性作用，从而减轻神经元的兴奋性。
4.3 钙离子依赖性钾通道作用普瑞巴林还可以通过激活钙离子依赖性钾通道（Kv）来发挥其镇痛作用。
激活Kv通道可以增加神经元膜上的去极化阈值，从而减少神经元的兴奋性和突触传递。
5. 普瑞巴林的临床应用普瑞巴林在临床上有多个应用领域：5.1 抗癫痫药物普瑞巴林被广泛应用于癫痫发作的治疗。
普瑞巴林结构确证及质量的研究
摘要普瑞巴林是一种新型γ-氨基丁酸（GABA）受体激动剂，用于治疗神经性疼痛，局部发作性癫痫和焦虑症。
2004年12月美国食品与药品管理局(FDA) 批准用于治疗糖尿病性周围神经病变的神经性疼痛和带状疱疹后遗神经痛。
其作用机制是作为配体与α2-δ亚基结合，后者与电压依赖性钙通道有关，通过调节钙通道减少钙离子进入神经末梢，使几种兴奋性神经递质释放减少。
在血中不与血浆蛋白结合，也无肝代谢，通过肾脏排泄，起效快，副作用小且时间短，多数病人可以耐受。
普瑞巴林为S构型光学手性化合物，目前尚未在国内市场上市，也未被国内外药典收载。
本文对重庆医药工业研究院试制的普瑞巴林（以下简称“本品”）进行系统的质量研究，为科学制定其质量控制标准提供了依据。
重庆医药工业研究院采用自行设计的合成路线得到具有结晶形态的普瑞巴林，本文采用紫外（UV）、红外（IR）、质谱（MS）、核磁共振谱（H-NMR，C-NMR）等波谱技术确证了结构，以国外样品为对照通过HPLC柱前手性衍生化方法确定了其构型；并重点对本品的有关物质、光学异构体、残留溶剂和含量测定进行了系统的评价研究。
有关物质测定用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Aichrombond AQ C18），以磷酸盐缓冲溶液（取磷酸二氢钾0.12g、磷酸氢二钠0.56g，加水1000ml溶解）-乙腈（95：5）为流动相，检测波长为205nm，理论板数按普瑞巴林峰计算应不低于1500。
该测定条件能与中间体，以及酸、碱、氧化破坏的的降解产物能完全分离。
本品合成工艺中使用了二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、异丙醇、异戊醛、乙酸乙酯和丙二酸二乙酯。
根据ICH（人用药物注册技术要求国际协调会）和中国药典的相关技术要求，采用气相色谱法进行了研究，各溶剂达到很好的分离，满足其残留溶剂的测定要求。
利用N a-（5-氟-2，4-二硝基苯基）-L-丙胺酰胺（FDNPAA）为柱前手性衍生化试剂，该试剂的摩尔比在2.96以上与普瑞巴林可定量反应生成的化合物可用普通色谱柱分离测定普瑞巴林中的光学异构体。
一种手性抗惊厥药物普瑞巴林的合成方法
普瑞巴林（Ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ，（Ｓ）－１），化学名为（Ｓ）－３－氨甲基－５－甲基己酸，是由美国辉瑞公司研制开发的γ－氨基丁酸（ＧＡＢＡ）受体拮抗剂，已于２００４年７月获得欧盟批准并随即在英国首次上市，用作部分癫痫发作患者的附加癫痫治疗药物。
与临床使用的加巴喷丁（Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）比较，本品的抗惊厥作用更强，副作用更小，具有剂量低、服用次数少，兼具抗焦虑作用等优点，是加巴喷丁的换代产品，具有广阔的市场前景。
普瑞巴林是手性化合物，它的Ｓ型异构体具有药理活性。
本文综述了它的多种制备方法。
１（＋）－降麻黄碱法由（＋）－降麻黄碱２得到噁唑烷酮３，３与４－甲基戊酰氯缩合生成４，与溴代乙酸叔丁酯通过Ｅｖａｎｓ不对称烷基化反应得到Ｓ型产物５，建立了手性。
该路线所制得的产物光学纯度较好，总收率低２４％。
该合成路线中，生成４和５需低温反应（－３５℃）；６和１１的还原易生成副产物，使收率降低；由（＋）－降麻黄碱合成的手性助剂３仅对目标化合物分子的手性有贡献，并未成为碳骨架，回收利用率低，不符合原子经济性；步骤较长。
２Ｌ－亮氨酸法由Ｌ－亮氨酸１１制得１２，经过酯化得到１３，与丙二酸二乙酯的钠盐缩合得到１４，经甲酸选择性水解得到单羧酸酯１５，还原得到１６，开环，叠氮化得到１７，水解，还原得到（Ｓ）－１。
目标化合物分子的手性在起始反应物中就已建立。
该方法路线长，总收率不高。
３γ－异丁基戊二酸法该方法通过潜手性γ－异丁基戊二酸２４来制备（Ｓ）－１。
由氰乙酸乙酯２０与异戊醛２１反应得到２２，２２与丙二酸二乙酯缩合得到２３，水解得到２４。
２４在乙酐中回流生成２５，２５在氨水中开环生成２６，经（＋）－α－苯乙氨拆分，得（Ｒ）－２６，在经霍夫曼重排后得（Ｓ）－１。
该方法的中间体２２和２３均为液体，无需分离，产量高。
在２４的分离过程中，要使用大量氯仿作溶剂，需在隔离设备中进行，造成操作上的麻烦，以及额外的设备支出；将（Ｓ）－１从水溶液中结晶析出，会造第２９卷第８期２００６年０８月Ｖｏｌ．２９Ｎｏ．８Ａｕｇ．２００６一种手性抗惊厥药物普瑞巴林的合成方法（１．河北化工医药职业技术学院化学与环境工程系，河北石家庄０５００２６；２．河北省化工研究院，河北石家庄０５００３１）李１，田铁牛１，李秀峰２［摘要］简述和分析了普瑞巴林的主要合成方法，以丙二酸酯和异戊醛为原料的路线消耗低、反应条件温和而具有实用价值。
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普瑞巴林的合成方法及工艺研究前言：本文简述了普瑞巴林的合成方法、工艺研究现状及最新合成方法。
摘要：普瑞巴林(pregabalin,1),化学名为(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸,是神经递质γ2氨基丁酸(GABA)的一种类似物。
该药由美国辉瑞公司研究开发,于2004年6月首次在欧洲上市,用于治疗癫痫病。
目前,FDA已经批准其用于治疗糖尿病性外周性神经病(DPN)引起的疼痛及疱疹后神经痛(PHN)[1]。
合成路线：普瑞巴林的合成报道较多,本研究参考文献[2-5]对其合成工艺进行改进:以亚磷酸三乙酯和氯乙酸乙酯为原料,经Arbuzov反应生成二乙氧基膦酰基乙酸乙酯(2),2在无水四氢呋喃中经钠氢催化与异戊醛发生Wittig2Horner反应生成5-甲基-2-己烯酸乙酯(3),3在四甲基胍(TM G)催化下与硝基甲烷进行Michael加成得到3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯(4),4用质量分数10%的PdC为催化剂,在甲醇中还原得到(±)-3-氨甲基-5甲基己酸(5),最后用(S)-(+)-扁桃酸拆分得到普瑞巴林(1)。
在制备3时,文献[2]采用无水乙醚作溶剂因无水乙醚易燃易爆,操作较危险,本工艺改用无水四氢呋喃作溶剂,操作较安全,且收率与用无水乙醚作溶剂相当。
制备4时,首先按照文献[3]的方法,在室温下反应,反应时间长达50 h,且杂质多,收率低,本工艺将温度升至60℃,使反应时间缩短至24 h,且杂质减少,收率也由文献的66%提高到86.6%。
催化氢化制备5的过程中,文献[3,5]以醋酸为溶剂进行还原,再经盐酸回流和离子交换树脂两步处理得到5,操作繁琐,本工艺以甲醇为溶剂,4经还原直接得到5,缩短了反应步骤,操作简便。
这步反应同时还得到一个油状副产物6,根据光谱数据分析,推断此副产物的可能结构为4-异丁基-2-吡咯烷酮,为了进一步证实其结构,将5加热脱水,同样得到了此副产物,于是断定该副产物的结构为4-异丁基-2-吡咯烷酮。
改进后的工艺,目标产物的总收率为2718%,反应步骤短,操作安全简便,有利于工业化生产。
合成路线见图1。
合成实验：熔点测定仪为RY-1型,温度未经校正。
红外光谱仪为Nilcolet Impact 410型,固体KBr压片。
核磁共振仪为Bruker A V-300型,TMS为内标。
质谱仪为Agilent 1100 ESI/MS型。
元素分析仪为Elementar Vario ELⅢ型。
2．1二乙氧基膦酰基乙酸乙酯(2)的制备向反应瓶中加入亚磷酸三乙酯83.0 g(0.50 mol)、氯乙酸乙酯61.0 g(0.50 mol),升温至125℃反应0.5 h,然后继续升温至160℃反应8 h。
冷却,减压浓缩得到微黄色液体(2)109.5 g,收率97.8%(文献[2]:收率96%)。
无需处理直接用于下一步反应。
2．25-甲基-2-己烯酸乙酯(3)的制备向反应瓶中依次加入无水四氢呋喃300 mL、质量分数60%的钠氢16.0 g(0.40 mol),冰浴冷却至0℃,搅拌,滴加89.6 g(0.40 mol)化合物2,滴加完毕,升温至35℃反应0.5 h。
再将反应液冰浴冷却至0℃,滴加异戊醛34.4 g(0.40 mol),滴加完毕继续保持低温,20 min后升温至35℃,反应0.5 h。
冷却至室温,加入水100 mL,乙酸乙酯(150 mL ³3)提取,合并有机层,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩,减压蒸馏得到无色液体(3)55.6 g,bp 88～89℃/4 kPa,收率89.1%(文献[2]:bp 96℃/4.0～4.5 kPa,收率90%)。
2．33-硝甲基-5-甲基己酸乙酯(4)的制备向反应瓶中加入52.0 g(0.33 mol)化合物3、89 mL(1.60 mol)硝基甲烷、TM G 8.2 mL(0.06 mol),60℃下搅拌反应24 h。
冷却至室温,加入1 mol²L-1盐酸60 mL,乙酸乙酯(120 mL³2)提取,合并有机层,水(60 mL³2)洗涤,有机层用无水硫酸镁干燥。
过滤,浓缩,减压蒸馏得到无色液体(4)62.0 g,bp 110～112℃/267 Pa,收率86.6%(文献[3]:bp 103～104℃/100 Pa,收率66%)。
2．4(±)-3-氨甲基-5-甲基己酸(5)的制备及副产物4-异丁基-2-吡咯烷酮(6)的分离鉴定将54.3 g(0.25 mol)化合物4溶解于甲醇500 mL中,加入5.5 g质量分数10%的Pd-C,室温常压氢化8 h。
过滤,滤液减压浓缩至干,加入甲醇50 mL洗涤,抽滤得粗品,粗品用体积分数80%乙醇重结晶得白色粉末状固体(5)24.8 g,收率62.4%,mp 178～180℃(文献[3]:mp184～186℃)。
将上述甲醇洗涤液浓缩,加入二氯甲烷20 mL溶解,依次用碳酸氢钠溶液、水洗涤,有机层用无水硫酸镁干燥,过滤,减压浓缩得黄色油状物(6)9.8 g。
IR(KBr)σ:1335、1366、1384、1426、1462、1695、2869、2902、2954、3259、3413 cm-1。
1H-NMR(CDCl3)δ:0189(d,3 H,CH3)、0.92(d,3 H,CH3)、1.34[t,2 H,CH2 CH(CH3)2]、1.55～1.58[m,1 H,CH(CH3)2]、1.94～2.02(m,1H,CHCH2 CO)、2.37～2.53(m,2 H,CH2CO)、2.96(m,2 H,CH2 N)、3.45(m,2H,CH2N)、7.46(br s,1 H,N H)。
ESI2MS m/z:142.1[M+H]+、164.1[M+Na]+。
元素分析C8 H15NO,理论值(实测值,%):C 68.04(67.97)、H 10.71(10.65)、N 9.92(10.19)。
2.5普瑞巴林(1)的合成向反应瓶中加入15.9 g(0.10mol)化合物5、19.8 g(0.13mol)(S)2=-(+)-扁桃酸、100 mL质量分数95%的异丙醇,于75℃搅拌至溶解,冷却,抽滤,用质量分数95%的异丙醇重结晶得普瑞巴林(S)-(+)-扁桃酸盐11.5 g。
将此盐加入到体积分数95%的四氢呋喃水溶液200 mL中,加热至75℃溶解,冷却析出白色晶体,抽滤,以体积分数80%乙醇重结晶得到普瑞巴林(1)4.7 g,收率59.1%,mp 184.0～185.0℃,[α]D20=+10.5°(c 110,水)[文献[6]:mp 186～188℃,[α]D23=+10.52°(c 1.06,水)]。
IR(KBr)σ:1335、1369、1389、1417、1469、1552、1645、2211、2837、2956 cm-1。
1H-NMR(D2O)δ:0.89(d,3 H,CH3)、0.91(d,3 H,CH3)、1.23[t,2 H,CH2 CH(CH3)2]、1.62～1.71[m,1 H,CH(CH3)2]、2.15～2.21(m,1H,CHCH2COOH)、2.25～2.37(m,2H,CHCH2COOH)、2.92～3.06(m,2H，CH2N)。
ESI-MS m/z:160.2[M+H]+、182.1[M+Na]+。
元素分析C8H17NO2,理论值(实测值,%):C 60.35(60.27)、H 10.76(10.48) 、N8.79(8.72)。
普瑞巴林的研究现状:缓解肌肉疼痛的药物Lyrica被《TIME》杂志列为2007年10大医学突破(Top 10 MedicalBreakthrOughs)之一。
Lyrica的活性成分是普瑞巴林(Pregabalin)[文献7、8]。
普瑞巴林的化学名称是S一3一(氨甲基)一5一甲基己酸(S一3一aminomethyl 一5一methylhexanoic acid)，其结构式如图1所示。
普瑞巴林是一种白色晶体，Pka1=4．2，Pka2=10．6，易溶于水，既可以溶于酸性水溶液，也可以溶于碱性水溶液。
在pH=7．4时，gPH=1．35。
普瑞巴林固然是由Wafner_Lambert公司开发的r一氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂口]，但是在20世纪80年代末，美国西北大学化学系和生物化学、分子生物学、细胞生物学系的Ryszard Andruszkiewicz和Richard B．Silverman就曾经撰文报道过3一烷基一4一氨丁酸类(3一alkyl一4一aminobutanoic Acids)物质的合成L2|，Richard B．Silverman从20世纪80年代初之后就一直在研究普瑞巴林。
2003年8月，辉瑞(Pfizer)公司在美国提出注册申请，将普瑞巴林用作抗惊厥、抗癫痈药物。
普瑞巴林与加巴喷丁(Gabapentin，见图1)类似，均属于GABA 的3位烷基取代物，但与加巴喷丁相比，普瑞巴林具有剂量低、服药次数少、副作用小、持续时间长等优点。
因为具有良好的抗焦虑、治疗神经痛以及对癫痫病治疗效果更好、给药更方便，被认为是癫痫治疗药中最有希望的一种药物，仅2006年Lyrica为辉瑞公司赢得了超过10亿美元的收益。
由于市场前景看好，对其研究的发展态势异常之快，由PubMed和FreePatentsonline数据库以及Google Scholar搜索统计结果可见一斑。
依据美国国家医学图书馆(NLM)下属的国家生物技术信息中心(NcBI)开发的基于WWW的查询系统——PubMed数据库、美国的在线免费专利文献(FreePatentsOnline)数据库和Google Scholar搜索的检索统计，对近10年来普瑞巴林的研究发展情况统计结果列入表1。
截止2008年4月27日，在PubMed数据库收录的451条与普瑞巴林相关的文献中，有约88．7％的研究成果以英文形式发表(见表2)，仅美国国家卫生研究所(National Institutes of Health，NIH)关于普瑞巴林的研究就有398篇(见表3)，虽然PubMed数据库也收录了一些来自中国的期刊，但是我们尚未检索到与普瑞巴林研究有关的中文文献(表2中其他语种的文献中不含中文文献)。
来自FreePatents()nline数据库的统计结果表明，美国专利、欧洲争利以及世界知识产权组织专利文献之和的发展变化，在1997～2007年的11年间增加了250多倍(见表1)。
尽管对于普瑞巴林的研究国内也有文献报道[文献7，9~16]，但是以中国知网数据库(CNKI)和万方数据库的统计结果表明，2004年之前没有相关报道，2004～2007年分别仅有10篇和14篇相关文献，足以可见关于普瑞巴林研究的中文文献报道相对较少。