脐血造血干细胞移植治疗白血病的研究进展

脐血造血干细胞移植治疗白血病的研究进展[摘要] 人脐血中造血干细胞（HSCs）含量丰富，且免疫细胞功能不成熟，
逐渐被用于治疗多种恶性、非恶性血液系统疾病；脐血在满足一定条件下（HLA 配型、有核细胞及CD34细胞数），其治疗效果甚至优于骨髓移植（BMT）和外周血造血干细胞移植（PBSCT）。

作者从HLA配型要求、有核细胞及CD34细胞含量的角度综述脐血HSCs移植的疗效。

［关键词］移植；造血干细胞；双份脐血；白血病；文献综述
自1988年Gluckman等［1］首次用HLA配型相合的同胞供者脐血成功治愈1例Fanconi贫血患儿至今已20余年。

随着众多基础和临床研究的开展，人们对脐血（umbilical cord blood，UCB）的认识也日趋完善。

大量临床研究已证实脐血移植（umbilical cord blood transplantation，UCBT）后移植物抗宿主病（graft-versus host disease, GVHD）发生率及移植相关死亡率（transplantation-related mortality, TRM）降低，患者总生存期（overall survival, OS）延长［2-4］。

总有核细胞（total nucleated cell，TNC）及CD34细胞数是决定移植疗效的主要因素。

单份UCBT主要局限于儿童患者，双份UCB可以弥补单份脐血CD34+细胞数的不足用于成人及高体重的恶性血液病患者，扩大了脐血的临床应用范围。

现对UCBT临床治疗白血病的研究现状作一概述。

1 脐血造血干细胞
脐血是脐带和胎盘血的统称，其含有丰富的造血干细胞（HSCs）和造血祖细胞（hematopoietic progenitor cells，HPCs）。

HSCs通过不对称有丝分裂产生HPCs，其在细胞因子作用下产生形态学上可辨认的各系造血前体细胞,进一步又分化发育成为功能成熟的血细胞。

HSCs具有较强的增生能力，能够维持HSC池的干细胞数量。

人HSCs表达CD34，而高度纯化的CD34+细胞群主要含有HPCs。

体外实验表明，HSCs在SCF、IL-3、IL-6、G-CSF或SCF、TPO、G-CSF或Flt-3配体,SCF、IL-3、IL-6、G-CSF或SCF、TPO、Flt-3配体，SDF（stromal cell-derived factor-1, SDF-1）/CXCL12细胞因子或间充质干细胞的作用下能够大量增殖［5-6］。

UCB与骨髓（BM）相比，CD34+CD38-细胞增生较快，并能产生大量的造血前体细胞，其增生能力与端粒的长度有关［6-7］。

另外，UCB中T淋巴细胞与BM及外周血干细胞（PBSC）相比，CD45RA+/CD45RO-、CD62L+初始型细胞的比例较高，且Th1型较成人的细胞因子受体CCR5表达减少。

此外，UCB细胞亦能产生大量的抗炎因子IL-10［7］。

脐血HSCs的生物学特性是其用于治疗白血病的基础。

2 UCBT
异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT）能够有效地治疗多种恶性血液病、骨髓衰竭性疾病以及一些遗传性和代谢性疾病，甚至成为治愈某些类型白血病的唯一方法［8-10］，但其亦有不足之处：（1）HLA配型相合是供者选择的前提。

由于我国独生子女家庭日益增多，寻找血缘关系供者的概率甚低，且仅有30%的患者能找到合适的无关供者，极其不利于少数民族患者的治疗。

（2）寻找无关供者需要3～4个月，耗时较长［11-12］。

大量的临床研究证实，UCBT是治疗白血病的一种安全有效的方法，并且逐渐地取代骨髓移植（BMT）和外周血干细胞移植（PBSCT）［3-4，8，11-13］。

其主要优点为：（1）HLA配型要求不如BMT及PBSCT严格，允许1～2个HLA 位点不相合（HLA-A,B,DRB1），在缺少无关供者时可选择多份脐血混合移植；（2）获取容易，能够减少疾病复发及进展的危险［11］。

目前全世界有50多家脐血库，储存大约450 000份脐血，已有20 000名患者进行了UCBT［14］。

2.1 单份UCBT
单份脐血中TNC和CD34+细胞数有限，因此亲缘与非亲缘供者的单份UCBT大多局限于儿童患者［11,14］。

Isoyama等［15］对141例急性髓系白血病患儿进行的非亲缘性UCBT临床试验显示，移植后90 d，接受CD34+细胞数≥1.35×105kg-1者粒系总恢复率为89.7%,＜1.35×105kg-1者粒系总恢复率为60.9%。

移植后100 d，Ⅱ～Ⅳ级急性GVHD总发生率为40.1%，TRM为10.8%，6年OS为45.8%。

多因素分析表明，CR3期接受UCBT的患儿OS及无病生存期（disease free survival, DFS）较长，TRM亦与短期使用甲氨蝶呤预防GVHD 有关。

另有文献报道清髓性非亲缘的单份UCBT，结果显示：CD34+细胞数＜1.7×105 kg-1时，患者出现造血恢复延迟，且1年TRM高达68%；≥1.7×105 kg-1时，TRM仅为20%。

患儿1年OS为63%～70%，成人仅为30%。

最有趣的现象是2个HLA位点不相合的UCBT患者接受CD34+细胞数＞1.7×105 kg-1的OS 为61%，而低于此细胞数的患者OS仅为11%［16］。

由此可见，CD34细胞数决定非亲缘性UCBT的疗效，增加CD34+细胞数能促进患者的BM造血重建，降低TRM,延长OS。

对于不能及时找到HLA配型相合的供者而又急需HSCT治疗的成人恶性血液病患者，亦可考虑选择非亲缘的UCBT。

Rocha等［3］报道了一项非亲缘性单份UCBT和BMT的研究，患者均进行了清髓性预处理，98例接受HLA配型部分相合的无关供者的UCB，584例接受HLA配型全相合BM，结果显示UCBT 组患者造血恢复延迟，急性GVHD发生率为26%，低于BMT组,2年内慢性GVHD、TRM、DFS及复发率两组相近。

Takahashi等［12］进行的临床研究显示：清髓性非亲缘的UCBT成人恶性血液病患者1年TRM仅为9%，2年DFS 为74%，Ⅲ～Ⅳ级急性GVHD发生率为6%，2年复发率为16%；而HLA配型
相合的非亲缘BMT的患者1年TRM为29%，2年DFS率为44%，Ⅲ～Ⅳ级急性GVHD发生率为27%，2年复发率为25%。

结果表明UCBT的效果优于BMT。

另外，成人患者清髓性非亲缘的UCBT与亲缘性BMT或PBSCT相比，Ⅲ～Ⅳ级急性GVHD及广泛的慢性GVHD发生率均较低，TRM、DFS及复发率无区别［4］。