药剂学--微囊与微球的制备
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第十微球与微囊已有-精选文档
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
1．囊心物
• 囊心物（core materials）除主药外可以包括提高微 囊化质量而加入附加剂，如稳定剂、稀释剂以及控 制释放速率的阻滞剂、促进剂、改善囊膜可塑性的 增塑剂等。 • 囊心物可以是固体、也可以是液体。
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
• 随后有多种 LHRH 类似物缓释微球注射剂上市，如 布舍瑞林(buserelin)等。
• 疫苗微球传统的免疫手段系疫苗初次注射后，在一 定时间内，需再进行多次加强注射, 使人体获得尽 可能高的抗体水平,发挥可靠的免疫作用。 • 一次注射后, 抗原在体内连续释放数周甚至数月, 由 此产生持续的高抗体水平，可相当于疫苗多次注射 的脉冲模式释药。 • 第一个被WHO批准的一次性注射用疫苗是破伤风 类毒素微球注射剂。
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
• 乙基纤维素 Ethyl cellulose • 甲基纤维素Methyl cellulose • 羟丙甲纤维素Hydroxylmethyl cellulose
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
2．囊材 一般要求是：
（1）性质稳定；
（2）有适宜的释放速率；
（3）无毒、无刺激性；
（4）能与主药配伍，不影响药物的含量测定；
（5）有一定的强度及可塑性；
（6）具有符合要求的黏度、渗透性、溶解性等。
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
3．常用的囊材 （1）天然高分子囊材 • 无毒、稳定、成膜性好。 • 明胶 gelatin：平均分子量1.5至2.5万的混合物 • 酸水解的明胶为A型明胶 等电点7-9 • 碱水解的明胶为B型 等电点4.7-5 • 明胶可生物降解，几乎无抗原性 • 常用量20-100g/L
微囊与微球技术
2、半合成高分子囊材
多系纤维素衍生物，其特点是毒性小、粘度大、成盐 后溶解度大。
(1)羧甲基纤维素盐 如羧甲基纤维素钠(CMC-Na)常 与明胶配合作复合囊材，一般分别配1~5g/L CMC-Na 及30g/L明胶，再按体积比2:1混合。
(2)醋酸纤维素酞酸酯(CAP) 在强酸中不溶，可溶于 pH>6的水溶液中，用作囊材时可单独使用，用量一般 在30g/L左右，也可与明胶配合使用。
若使药物溶解和/或分散在高分子材料基质中，形 成骨架型(matrix type)的微小球状实体则称微球 (microsphere)。
微囊和微球的粒径属微米级，而粒径在纳米级的 分 别 称 纳 米 囊 (nanocapsule) 和 纳 米 球 (nanosphere)。它们都可以是药物的载体，作为 给药系统(drug delivery system)应用于临床。
• 为天然的, 半合成或合成的高分子材料
1、天然高分子囊材
为最常用的囊材，性质稳定、无毒、成膜性好。 (1)明胶 用于制备微囊的用量为20~100g/L。 (2)阿拉伯胶 一般常与明胶等量配合使用，作囊材的 用量为20~100g/L，亦可与白蛋白配合作复合材料。 (3)海藻酸盐 因海藻酸钙不溶于水，故海藻酸钠可用 CaCl2固化成囊，亦可与甲壳素或聚赖氨酸合用作复合 材料。 (4)壳聚糖 具有优良的生物降解性和成膜性，在体内 可溶胀形成水凝胶，能被溶菌酶等酶解。
新剂型设计
西安交通大学药学院 药剂教研室 李维凤
第四节 微囊和微球的制备技术
一、概述
微型包囊技术(microencapsulation)简称微囊化， 系利用天然的或合成的高分子材料(称为囊材)作 为囊膜壁壳(membrane wall)，将固态药物或液 态药物(称为囊心物)包裹而成药库型微型胶囊， 简称微囊 (microcapsule)。
第十章微球与微囊
2．囊材 一般要求是：
（1）性质稳定；
（2）有适宜的释放速率；
（3）无毒、无刺激性；
（4）能与主药配伍，不影响药物的含量测定；
（5）有一定的强度及可塑性；
（6）具有符合要求的黏度、渗透性、溶解性等。
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
3．常用的囊材 （1）天然高分子囊材 • 无毒、稳定、成膜性好。 • 明胶 gelatin：平均分子量1.5至2.5万的混合物 • 酸水解的明胶为A型明胶 等电点7-9 • 碱水解的明胶为B型 等电点4.7-5 • 明胶可生物降解，几乎无抗原性 • 常用量20-100g/L
五、微球的制备 Preparation of microspheres
2. 加交联剂固化法
• 将药物分散于载体材料材料的溶液中，加入交联剂 固化成凝胶状，再搅拌分散成微球分散系。 • 例 甲基炔诺酮微球
• 将药物分散到冷至0—4º C血清白蛋白磷酸缓冲液中 (pH 7.5)，加入定量的戊二醛进行交联，以使蛋白 凝聚，然后，将此白蛋白溶液分散于搅拌中的有机 溶液中，形成微球，以含有Span—80的石油醚溶液 洗涤，真空干燥，即得甲基炔诺酮微球。
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
• 乙基纤维素 Ethyl cellulose • 甲基纤维素Methyl cellulose • 羟丙甲纤维素Hydroxylmethyl cellulose
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
二、载药微粒的作用
1．靶向性
2．缓释与控释作用
3．栓塞作用
4．降低刺激性
5．提高药物的稳定性
（1）性质稳定；
（2）有适宜的释放速率；
（3）无毒、无刺激性；
（4）能与主药配伍，不影响药物的含量测定；
（5）有一定的强度及可塑性；
（6）具有符合要求的黏度、渗透性、溶解性等。
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
3．常用的囊材 （1）天然高分子囊材 • 无毒、稳定、成膜性好。 • 明胶 gelatin：平均分子量1.5至2.5万的混合物 • 酸水解的明胶为A型明胶 等电点7-9 • 碱水解的明胶为B型 等电点4.7-5 • 明胶可生物降解，几乎无抗原性 • 常用量20-100g/L
五、微球的制备 Preparation of microspheres
2. 加交联剂固化法
• 将药物分散于载体材料材料的溶液中，加入交联剂 固化成凝胶状，再搅拌分散成微球分散系。 • 例 甲基炔诺酮微球
• 将药物分散到冷至0—4º C血清白蛋白磷酸缓冲液中 (pH 7.5)，加入定量的戊二醛进行交联，以使蛋白 凝聚，然后，将此白蛋白溶液分散于搅拌中的有机 溶液中，形成微球，以含有Span—80的石油醚溶液 洗涤，真空干燥，即得甲基炔诺酮微球。
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
• 乙基纤维素 Ethyl cellulose • 甲基纤维素Methyl cellulose • 羟丙甲纤维素Hydroxylmethyl cellulose
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
二、载药微粒的作用
1．靶向性
2．缓释与控释作用
3．栓塞作用
4．降低刺激性
5．提高药物的稳定性
药剂学--微型包囊ppt课件
•混合 •微囊化
A药微囊化+B药微囊化+…+附加剂
• 注意：囊心物与囊材的比例要适当，囊心物过少，
•
则生成无囊心物的空囊。
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二、囊材(coating material)
用于包裹囊心物所需的材料称为囊材。 对囊材的一般要求：
①性质稳定；②有适宜的释药速度；③无毒、无刺激； ④能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定； ⑤有一定强度和可塑性，能完全包裹囊芯物； ⑥具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等。
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2.单凝聚法的工艺流程
•？
• 加量为总体 积的3倍
•胶联 剂
•凝聚 剂
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单凝聚法: 3、成囊条件
•透明区
•⑴凝聚系统的组成 • • 用三元相图来寻找成囊 系统产生凝聚的组成范围。
• 明胶10% • 硫酸钠10%
• 水80%
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•3、合成高分子囊材
(1) 生物不降解囊材 ①不受pH值影响：聚酰胺、硅橡胶等。 ②在一定pH条件下溶解： 聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇(PVA)
(2)可生物降解囊材 聚碳酸酯、聚氨基酸、 聚乳酸（PLA）、 聚羟基乙酸（PGA）、 聚乳酸聚羟基乙酸共聚物（PLGA） 特点：无毒、成膜性好、化学稳定性高，可用于注射。
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2、半合成高分子材料
⑴羧甲基纤维素钠：常与明胶配合作复合囊材， 配比 CMC-Na(1-5g/L)：明胶（30g/L） = 2 ：1
药物制剂新技术微囊与微球的制备技术
6
1～250μm之间，均属于微米级，又统称微粒（microparticles）。
6
（二）药物微囊化的目的：
1、掩盖药物的不良味道； 2、提高药物稳定性； 3、减少对胃的刺激； 4、减少复方药物的配伍变化； 5、使液态药物固体化； 6、可制备缓释或者控释制7剂； 7、可使药物浓集于靶区； 8、用于生物活性药物包囊。
7
二、囊材与载体材料
微囊或微球的基本组成：包括主药、囊材或载体材料 、附加剂。
囊材：指微囊制备所需要的包裹材料。 载体材料：指微球制备所需要的骨架材料。 附加剂：包括稳定剂、稀释剂、增塑剂以及控制 释放速率的阻滞剂和促进剂8等，主要用于提高微囊或 微球的质量。
8
（一）囊材与载体材料的要求
性质稳定 有适宜的释药速率 无毒、无刺激 能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定 有一定的强度及可塑性，9能完全包封囊心物 具有符合要求的黏度、渗透性、亲水性、溶解性等特点
10
1、天然高分子材料
(2) 阿拉伯胶 ❖ 系由糖苷酸及阿拉伯胶的钾、钙、镁盐所组成，一般常与明胶
等量配合使用，也可与白蛋白配合作复合囊材。 ❖ 作为囊材时的用量为20～100g/L。
（3）其它： ❖ 如海藻酸盐、壳聚糖、蛋白类11（人或牛血清白蛋白、玉米蛋白
、鸡蛋白、酪蛋白等）、羟乙淀粉、羧甲淀粉等淀粉衍生物和 葡聚糖及其衍生物。
20
20
（4）成囊的影响因素
2）药物的性质： 药物与明胶要有足够亲和力，使药物 可吸附适量的明胶才能包裹成囊。
3）增塑剂的影响： 加入增塑剂可使制得的明胶微囊具 有良好的可塑性，不粘连、分散性好。山梨醇、聚乙二醇 、丙二醇或甘油是常用的增塑剂。在单凝聚法制备明胶微 囊时加入增塑剂，可减少微囊聚集、降低囊壁厚度。
1～250μm之间，均属于微米级，又统称微粒（microparticles）。
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（二）药物微囊化的目的：
1、掩盖药物的不良味道； 2、提高药物稳定性； 3、减少对胃的刺激； 4、减少复方药物的配伍变化； 5、使液态药物固体化； 6、可制备缓释或者控释制7剂； 7、可使药物浓集于靶区； 8、用于生物活性药物包囊。
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二、囊材与载体材料
微囊或微球的基本组成：包括主药、囊材或载体材料 、附加剂。
囊材：指微囊制备所需要的包裹材料。 载体材料：指微球制备所需要的骨架材料。 附加剂：包括稳定剂、稀释剂、增塑剂以及控制 释放速率的阻滞剂和促进剂8等，主要用于提高微囊或 微球的质量。
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（一）囊材与载体材料的要求
性质稳定 有适宜的释药速率 无毒、无刺激 能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定 有一定的强度及可塑性，9能完全包封囊心物 具有符合要求的黏度、渗透性、亲水性、溶解性等特点
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1、天然高分子材料
(2) 阿拉伯胶 ❖ 系由糖苷酸及阿拉伯胶的钾、钙、镁盐所组成，一般常与明胶
等量配合使用，也可与白蛋白配合作复合囊材。 ❖ 作为囊材时的用量为20～100g/L。
（3）其它： ❖ 如海藻酸盐、壳聚糖、蛋白类11（人或牛血清白蛋白、玉米蛋白
、鸡蛋白、酪蛋白等）、羟乙淀粉、羧甲淀粉等淀粉衍生物和 葡聚糖及其衍生物。
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（4）成囊的影响因素
2）药物的性质： 药物与明胶要有足够亲和力，使药物 可吸附适量的明胶才能包裹成囊。
3）增塑剂的影响： 加入增塑剂可使制得的明胶微囊具 有良好的可塑性，不粘连、分散性好。山梨醇、聚乙二醇 、丙二醇或甘油是常用的增塑剂。在单凝聚法制备明胶微 囊时加入增塑剂，可减少微囊聚集、降低囊壁厚度。
(完整版)第18章-第四节：微囊与微球
（二）半合成高分子材料
4.纤维醋法酯(CAP)： pH＞6时溶解可单独使用（30g/L左右） 或与明胶配合
5.羟丙甲纤维素(HPMC)： 能溶于冷水成为粘性溶液 不溶于热水，长期贮存稳定
（三）合成高分子材料
1.非生物降解囊材： ①不受pH值影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶
等 ②在一定pH条件下溶解的囊材有聚丙烯酸
机
改
交
械
变
联
搅
条
固
拌
件
化
相分离
囊心物
囊材丰 囊材缺 富相
乏相 23
※1.单凝聚法(simple coacervation)
只有一种聚合物产生相分离的现象。 在高分子囊材（如明胶）溶液中加入凝聚 剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的 方法。 凝聚剂：强亲水性电解质（Na2SO4水溶液 等）
强亲水性非电解质（乙醇等）
（一）天然高分子材料
最常用，性质稳定、无毒、成膜性好。 1.明胶：
胶原在酸或碱的条件
Mav=1.5-2.5万（因聚合度下不温和同断而裂异的产）物，
是一种水溶性蛋白合物。 碱法明胶（B型）的等电点：4.7-5.0 加甘油、丙二醇（增塑剂）改变弹性。
（一）天然高分子材料
明胶、阿拉伯胶
天然 海藻酸钠
壳聚糖
蛋白类及其他
羧甲基纤维素钠(CMC-Na)
半合成
纤维醋法酯(CAP) 乙基纤维素(EC)
甲基纤维素(MC)
羟丙甲纤维素(HPMC) 聚酰胺 不受pH影响 硅橡胶
非生物降解 一定pH下溶解 聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇
合成
可生物降解
聚乳酸(PLA) 聚酯类 羟基乙酸(PGA) 聚碳酸酯乙交酯丙交酯共聚物(PLGA) 聚氨基酸
微球制备工艺
微球制备工艺-乳化法高分子微球是采用已有的高分子材料，如天然高分子、生物可降解高分子、嵌段高分子材料为载体材料制备微球和微囊。
最常用的制备工艺是乳化-固化法制备的。
微球一般是用O/W或W/O型乳液法制备的实心颗粒称之为微球；用复乳法制备的颗粒一般带有空腔，称之为微囊，两者统称为微球。
乳化-固化法制备高分子微球、生物降解性高分子微球最常用的方法。
制备方法：将高分子材料溶解在有机溶剂或水溶剂中，按照粒径需求和高分子材料的物理化学性质，采用用不同的乳化方法制备成W/O型、O/W型、W/O/W型或O/W/O型乳液，制备乳液时，连续相中需加入乳化剂/稳定剂，使乳液稳定。
然后除去溶剂或物理/化学交联等方法固化得到微球。
微球的形成由成核过程与核成长过程组成，此过程决定微球粒径和粒径分布。
选择合适的制备工艺制备理想的微球。
乳化方法：1、机械搅拌法；2、均质乳化法；3、高压微射流法；4、超声乳化法；5、微孔膜乳化法；6、微流控法。
乳化方法及其制备的乳液特点机械搅拌法最常用的方法，采用搅拌桨将油相和水相混合并将大液滴破损成小液滴，搅拌速度越快获得的液滴越小，一般可以获得几微米至几百微米的液滴。
均质乳化法一种高速搅拌法，通过调节搅拌剪切速度，可获得几十纳米至几微米的微球，但是由于剪切速度高，耗能大并产热，易使对热敏感的API失活。
高压微射流在超高压（310MPa）压力作用下，乳液经过微孔径产生几倍音速的流体，从而达到分散和乳化的目的。
其耗能大并产热，易使对热敏感的API失活。
超声乳化法在超声波能量作用下，油水混合形成乳液。
其产热高，易使对热敏感的API失活，一般需求在容器周围放上冷却装置。
微孔膜乳化法分散相在驱动力下压过膜孔，通过分散相和膜孔之间的界面张力形成均一的液滴，用物理或化学方法固化后可得到均一的微球微流控法通过严格控制两相流动速度来制备粒径可控的液滴，粒径分布系数可达到5%以下。
微流控可实现粒径可控及形貌结构可控，但是现阶段还难以实现大规模制备。
第18章 第四节：微囊与微球
（二）半合成高分子材料
1.羧甲基纤维素钠(CMC-Na)： 常与明胶配合作复合囊材（CMC-Na︰明 胶= 2︰1）
2.甲基纤维素(MC)： 用 量 为 10-30g/L ， 亦 可 与 明 胶 、 CMCNa、聚维酮(PVP)等配合作复合囊材
3.乙基纤维素(EC)： 遇强酸易水解，不适宜强酸性药物
使用带相反电荷的两种高分子材料作为复 合囊材，在一定条件下交联且药物凝聚成 囊的方法。 适合于难溶性药物的微囊化。
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（1）原理
将溶液pH调至明胶的等电点以下使之带 正电荷（pH 4-4.5)，阿拉伯胶仍带负电， 由于电荷互相吸引交联成正负离子的络合物， 溶解度降低而凝聚成囊，加水稀释，加甲醛 固化即得。
（二）半合成高分子材料
4.纤维醋法酯(CAP)： pH＞6时溶解可单独使用（30g/L左右） 或与明胶配合
5.羟丙甲纤维素(HPMC)： 能溶于冷水成为粘性溶液 不溶于热水，长期贮存稳定
（三）合成高分子材料
1.非生物降解囊材： ①不受pH值影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶
等 ②在一定pH条件下溶解的囊材有聚丙烯酸
常用的凝聚剂有各种醇类和电解质。 a.非电解质作凝聚剂：碳链愈长愈易凝聚； b.电解质作凝聚剂：
阴离子对胶凝起主要作用，强弱次序为: 枸橼酸>酒石酸>硫酸>醋酸>氯化物>硝酸>溴
化物>碘化物 阳离子也有胶凝作用，电荷数高胶凝作用强。 Na2SO4作凝聚剂，明胶溶液都易凝聚与pH无关。
②成囊的pH
不同明胶分子量、不同凝聚剂、成囊的pH不同
用乙基纤维素（EC）为囊材制备。 将地西泮分散在40g/L的EC丙酮溶液中，再于液 状石蜡中分散成O/O型乳状液，加蒸馏水（非溶剂） 使EC凝聚成囊，洗涤、干燥后得EC微囊，其载药较 大，释药较慢。
最详细的微球与微囊课件
复凝聚法(Complex Coacervation)
本法是在一定条件下,将两种带相反电荷的高 分子囊材交联且与囊心物凝聚成囊的方法
以明胶-阿拉伯胶为囊材采用复凝聚法制备微囊的工艺流程
溶剂-非溶剂法 (Solvent-nonsolvent Method)
本法是在囊材溶液中加入一种囊材非溶剂,使 其溶解度降低引起相分离,将药物包裹成囊或 成球的方法
制备过程中影响微球微囊粒径分布的因素有： ➢ 药物浓度 ➢ 囊材的用量 ➢ 搅拌速度 ➢ 制备温度 ➢ 囊心物的大小、制备方法、附加剂的浓度、乳化功率
与时间、分散相的种类等
微球与微囊中药物的释放
药物在微粒中的分散状态主要分为以 下三种情况: ➢ 溶解在微粒中;
➢ 以结晶状态均匀镶嵌分散在微粒中; ➢ 镶嵌或者吸附在微粒表层
质量评价
形态、粒度及其分布
通过对微粒形态的检测,可以了解微粒的外观形态 及其结构,有利于制剂质量的控制。通常可采用光 学显微镜、扫描电镜、投射电镜观察微球的形态。
微粒的粒径及其分布是一项十分重要的指标,传统 的粒径检查方法采用光学显微镜。近年来，粒径 及其分布多采用激光散射法测定。
载药量(Drug Loading)
系指将两种或以上不相溶的亲水性单体或 亲脂性单体分别溶解在分散相和连续相中, 由于引发剂和表面活性剂的作用在囊心物 的界面处发生单体的缩聚反应,在囊心物的 表层周围形成半透性囊膜,从而制备微囊的 方法。
制备过程的质量控制
微球、微囊的粒径及其分布是微球制剂一项十分重要的 质量指标,它对微球体外和体内的释药模型、释药速度、 含量均匀度、降解时限、通针性等都有相当大的影响
液中干燥法(In-liquid Drying)
➢ 本法系指先把囊材溶液作为分散相分散于不溶 性溶剂中形成乳状液,然后从乳状液中除去分 散相中挥发性溶剂以制备微囊或微球的方法
药典-微囊、微球与脂质体制剂指导原则
中国药典2010版二部附录微囊、微球与脂质体制剂指导原则附录ⅪⅩ E 微囊、微球与脂质体制剂指导原则微囊、微球与脂质体制剂系指药物与适宜的辅料，通过微型包囊技术制得微囊、微球与脂质体，然后再按临床不同给药途径与用途制成的各种制剂。
药物制成微囊、微球与脂质体后，可掩盖药物的不良气味与口味，提高药物的稳定性，防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激，可将液态药物固态化以便运输、应用与贮存，可减少复方药物的配伍变化，可使制剂具有缓释性、控释性，有的还具有靶向性。
微囊、微球与脂质体可作为药物载体，其中具有靶向性药物载体的制剂通常称为靶向制剂。
靶向制剂可使药物浓集于或接近靶组织、靶器官，提高疗效并显著降低对其他组织、器官及全身的毒副作用。
靶向制剂的释药情况分为3类：①一级靶向制剂，系指进入靶部位的毛细血管床释药；②二级靶向制剂，系指药物进入靶部位的特殊细胞(如肿瘤细胞)释药，而不作用于正常细胞；③三级靶向制剂，系指药物作用于细胞内的一定部位，如药物与受体形成复合物，经受体介导进入细胞释放药物。
一、药物载体的类型(1)微囊系指固态或液态药物被辅料包封成的微小胶囊。
通常粒径在1～250μm之间的称微囊，而粒径在10～1000nm之间的称纳米囊。
(2)微球系指药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体。
通常粒径在1～250μm之间的称微球，而粒径在10～1000nm之间的称纳米球。
(3)脂质体系指药物被辅料类脂双分子层包封成的微小泡囊。
脂质体有单室与多室之分。
通常小单室脂质体的粒径在0.02～0.08μm之间，大单室脂质体的粒径在0.1～1μm之间，多室脂质体的粒径在1～5μm之间。
二、常用辅料通常可分为以下3类。
(1)天然材料在体内可生物降解、生物吸收，如明胶、蛋白质、淀粉、磷脂、胆固醇等。
(2)半合成材料在体内不可生物降解，如甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素盐、羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维索等。
(3)合成材料分为在体内可生物降解与不可生物降解两类。
药剂学 第16章 制剂新技术
几种环糊精的理化性质
性质
α-CD β-CD
葡萄糖个数
6
7
Mr
973
1135
空洞内径(nm) 0.45~0.6 0.7~0.8
溶解度(g/L) 145
18.5
结晶形状(水) 针状 棱柱状
碘显色
青
黄褐
γ-CD 8
1298 0.85~1.0
232 棱柱状
紫褐
第二节 包合技术
1. 环糊精（cyclodextrin, CD）
包合物的组成 对药物有选择性 具有竞争性
第二节 包合技术
四、包合物的制备
第二节 包合技术
饱和水溶液法 研磨法 冷冻干燥法 溶液-搅拌法 喷雾干燥法 超声波法
第二节 包合技术
饱和水溶液法
CYD饱和水溶液 搅拌混合 过滤 即得
客分子药物 30min以上 洗净
研磨法
β-CYD 2~5倍量水
混合
研磨
加药物
品种：4000、6000、20000 性质：熔点低、溶解性好、可阻止药物聚集，
毒性小，化学性质稳定 特点：可使药物以分子状态存在
第一节 固体分散体
（2）聚维酮（PVP）
品种：PVPk15，PVPk30，PVPk90
性质：无毒，熔点高，对热稳定，溶解性好， 抑晶性强
特点：无定形物质，易形成共沉淀物，对湿 度敏感
增加药物的溶解度和溶出度 提高药物的稳定性 液体药物的微粉化 防止挥发性成分挥发 掩盖不良气味、降低刺激性 减慢水溶性药物的释放，调节释 药速度，起缓控释作用
第一节 固体分散体
2. 难溶性载体材料
多数具有缓释作用 （1）乙基纤维素(EC)
性质：无毒,无活性,易成氢键,溶液粘性大, 载药量大,稳定性好
药剂学-《微型胶囊、包合物和固体分散物》执业药师考试复习知识点
第十一章微型胶囊、包合物和固体分散物第一节微型胶囊一、概述利用天然的或合成的高分子材料（称为囊材）作为囊膜壁壳，将固态药物或液态药物（称为囊心物）包裹而成的直径在1～250μm的微小药库型胶囊，称为微型胶囊，又称微囊。
而粒为微型包囊术，简称微囊化。
使药物溶解和（或）分散在高分子材料骨架中，形成的骨架型微小球状实体，称为微球，微囊和微球的粒径同属微米级。
有时微囊与微球没有严格区分，可统称为微粒。
微囊可进一步制成片剂、胶囊、注射剂等制剂，用微囊制成的制剂称为微囊化制剂。
药物微囊化后主要有以下几方面特点：（1）提高药物的稳定性微囊的囊壁能够在一定程度上隔绝光线、湿度和氧的影响，一些不稳定药物制成微囊，防止了药物降解。
如易氧化药物β-胡萝卜素、易水解药物阿司匹林制成微囊化制剂，提高了药物的稳定性。
挥发油等制成微囊能够防止挥发，提高了制剂的物理稳定性。
（2）掩盖药物的不良臭味及口味如鱼肝油、氯贝丁酯、大蒜素、生物碱及磺胺类药物等。
（3）防止药物在胃肠道内失活减少药物对胃肠道的刺激性如氯化钾对胃刺激性大，红霉素在胃肠道失活，微囊化可克服这些不利因素。
（4）缓释或控释药物利用缓释、控释材料将药物微囊化后，可以延缓药物的释放，延长药物作用时间，达到长效目的。
如复方甲地孕酮微囊注射剂、慢心律微囊骨架片等。
（5）使液态药物固态化便于制剂的生产，贮存和使用如油类、香料和脂溶性维生素等。
（6）减少药物的配伍变化如阿司匹林与氯苯那敏配伍后阿司匹林降解加速，将两药分别包囊后再配伍稳定性得以改善。
（7）使药物浓集于靶区抗癌药物制成微囊型靶向制剂注射给药后，可将药物浓集于肝或肺部等靶区，可降低不良反应，提高疗效。
二、常用囊材（一）天然高分子囊材可用于微囊囊材的天然高分子材料主要是蛋白质类和植物胶类，具有稳定、无毒、成膜性能好的特点，是最常用的囊。
1.明胶明胶分子与其他蛋白质一样，是一种两性高分子电解质，在不同pH值溶液中可成为正离子、负离子或两性离子。
微球与微囊
（二）影响药物释放速率的因素
1。微囊与微球的球径 2。微囊囊壁的厚度 3。载体材料的理化性质 4。药物的性质 5。工艺条件与制剂 6。介质的pH 7。介质的离子强度
实战部分
关于微型胶囊特点叙述错误的是（ ） 关于微型胶囊特点叙述错误的是（
A.微囊能掩盖药物的不良嗅味 微囊能掩盖药物的不良嗅味 B.制成微囊能提高药物的稳定性 制成微囊能提高药物的稳定性 C. 能防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 D. 能使液态药物固态化便于应用与贮存 E. 微囊能提高药物的溶出速率
五、影响粒径的因素
1。囊芯物的大小 2。囊材的用量 3。制备方法 4。制备温度 5。制备时的搅拌速度 6。附加剂的浓度 7。囊材相的粘度
六、微囊与微球中药物的释放及体内转运
（一）药物的释放速率与机制 零级动力学 二分之一级动力学 一级动力学过程 不溶性囊壁） 1。扩散 （不溶性囊壁） 囊壁的溶解（物理过程） 2。囊壁的溶解（物理过程） 3。囊壁的消化降解
操作方法
（二）物理机械法
1。喷雾干燥法 囊芯物液体乳化于囊材溶液中 囊芯物固体混悬于囊材溶液中 喷雾干燥
（三）化学法
在分散相（水相）与连续相（有机相)的界面上发 生单体的缩聚反应 1 6+ 1，6-已二胺（水相）+对苯二甲酰氯（有机相） →聚酰胺
四、微球的种类
微球（microspheres) 指药物与高分子材料制成的基质骨架的 球形或类球形实体
微囊化技术研究
1980年前主要应用粒径为5μm 2mm的小丸 1980年前主要应用粒径为5μm~2mm 年前主要应用粒径为5μm 2mm的小丸 →第一代产品 1980年后发展了粒径为0.01 10μm的小丸 1980年后发展了粒径为0.01~10μm 年后发展了粒径为0.01 10μm的小丸 →第二代产品 近年来主要是纳米级胶体粒子的靶向制剂，即具有 近年来主要是纳米级胶体粒子的靶向制剂， 特异的吸收和作用部位的制剂 → 第三代产品
微球的制备
3. 甲基纤维素 MC —用于成球材料的用量 10-30g/L,亦可与明胶、羧甲基纤维素、聚 乙烯吡咯烷酮 PVP 等用作复合成球材料。
4. 乙基纤维素—不溶于水、丙二醇、甘油, 可溶于乙醇,遇强酸易水解,故对强酸性药物 不适宜。
3.合成高分子材料
1. 聚酰胺—尼龙,由二元酸和二胺类,或氨基 酸经催化剂作用下聚合而成制得的结晶型颗 粒。对大多数化学物质稳定,在体内不分解, 不吸收,常用作动脉栓塞或口服给药。
方法：将药物分散于基质材料的溶液中,加 入加入交联剂固化成凝胶状,再分散成微粒 分散系。
例：丝裂霉素C微球 按1：100 质量比 比 例取丝裂霉素C和褐藻胶,先将褐藻胶用蒸馏 水于80℃溶解成均一粘稠液体,浓度为6%, 再依次加入丝裂霉素C和0.1%氯化钙溶液 适量混匀,此混合液在交联固化剂
的作用下形成交联网状结构生成凝胶,在加 工撕碎成400-700微米直径的圆形微球,灭 菌即得。
微球
微球 microspheres
含义：指药物分散或吸附在高分子、聚合物 基质中而形成的微粒分散体系。
微球多数产品为灭菌的冻干流通性粉末。 微球是一种微小球状实体的固体骨架物。 大小在1-300微米,甚至更大。 微球和微囊统称微粒 microparticles
分类： 按载体材料生物学特点 1.生物降解微球 白蛋白微球、淀粉微球、明胶微球等 此类微球可口服、注射、栓塞给药。 2.非生物降解微球 聚丙烯酰胺微球、乙基纤维素微球、离子交换树脂
3. 海藻酸盐—多糖类化合物,稀碱从褐藻中 提取,可溶于不同温度水中,常用海藻酸钠,由 于加热可使其断键,破坏其粘度,故采用膜过 滤除菌。
4. 白蛋白—动物血液中分离提取,变性后无 抗原性,比较理想的微球载体材料。
淀粉—常用玉米淀粉,杂质少,色泽好,价格低 廉,因不溶于水,故淀粉微球常用作动脉栓塞 微球来暂时性阻塞小动脉血管。
4. 乙基纤维素—不溶于水、丙二醇、甘油, 可溶于乙醇,遇强酸易水解,故对强酸性药物 不适宜。
3.合成高分子材料
1. 聚酰胺—尼龙,由二元酸和二胺类,或氨基 酸经催化剂作用下聚合而成制得的结晶型颗 粒。对大多数化学物质稳定,在体内不分解, 不吸收,常用作动脉栓塞或口服给药。
方法：将药物分散于基质材料的溶液中,加 入加入交联剂固化成凝胶状,再分散成微粒 分散系。
例：丝裂霉素C微球 按1：100 质量比 比 例取丝裂霉素C和褐藻胶,先将褐藻胶用蒸馏 水于80℃溶解成均一粘稠液体,浓度为6%, 再依次加入丝裂霉素C和0.1%氯化钙溶液 适量混匀,此混合液在交联固化剂
的作用下形成交联网状结构生成凝胶,在加 工撕碎成400-700微米直径的圆形微球,灭 菌即得。
微球
微球 microspheres
含义：指药物分散或吸附在高分子、聚合物 基质中而形成的微粒分散体系。
微球多数产品为灭菌的冻干流通性粉末。 微球是一种微小球状实体的固体骨架物。 大小在1-300微米,甚至更大。 微球和微囊统称微粒 microparticles
分类： 按载体材料生物学特点 1.生物降解微球 白蛋白微球、淀粉微球、明胶微球等 此类微球可口服、注射、栓塞给药。 2.非生物降解微球 聚丙烯酰胺微球、乙基纤维素微球、离子交换树脂
3. 海藻酸盐—多糖类化合物,稀碱从褐藻中 提取,可溶于不同温度水中,常用海藻酸钠,由 于加热可使其断键,破坏其粘度,故采用膜过 滤除菌。
4. 白蛋白—动物血液中分离提取,变性后无 抗原性,比较理想的微球载体材料。
淀粉—常用玉米淀粉,杂质少,色泽好,价格低 廉,因不溶于水,故淀粉微球常用作动脉栓塞 微球来暂时性阻塞小动脉血管。
微球,微囊,缓释,控释资料.
药物控释的概念
高分子药物控制释放体系不 仅能提高药效,简化给药方式 ,大大降低药物的毒副作用, 而且使药物在预定的部位,按 设计的剂量,在需要的时间范 围内,以一定的速度在体内缓 慢释放,从而达到治疗某种疾 病的目的。
控释制剂材料
1.在天然高分子材料 如：胶原、海藻酸钠以及淀粉与纤维素衍生物等
2.人工合成高分子材料 如：主要有聚酯、聚醚、聚酰胺等
缓释、控释、微型包囊、微球载体
目录
缓释制剂及材料 控释制剂及材料 微球制剂及材料 微囊制剂及材料
1
缓释制剂及材料
缓释材料的要求
就是将小分子药物与高分子载体以物理或化学方法结 合，在体内通过扩散、渗透等控制方式，将小分子药 物以适当的浓度持续地释放出来，从而达到充分发挥 药物功效的目的。
生物相容性和生物降解性，也就是能在体内降解为小分子 化合物，从而被机体代谢、吸收或排泄，对人体无毒副作 用，并且降解过程发生的时机要合适。
3
微球制剂及材料
聚合物微球
20世纪80年代初，Okubo提出 “粒子设计”的概念。
聚合物微球是指具有圆球形状 且粒径在数十纳米到数百微米 尺度范围内的聚合物粒子。
中空型微球
中空型聚合物微球是内部含有一个或多个 空腔的特殊微球材料。
(1) 其外部的聚合物壳层与内部的空腔折光 指数有所差异，因此具备良好的光散射性 能，可用作优质的聚合物系遮盖剂。 (2) 微球内部的空腔可以封装水、有机溶剂 等多种小分子化合物，以及其他功能性化 合物，因而可以对药物、香料等实现包埋 和控制性释放作用，达到缓释的效果。 (3) 另外，相比于完全实心的聚合物微球， 中空结构的微球密度低，可使材料实现轻 量化目的。
制剂分类：
1、骨架型控释制剂 2、膜控型 3、渗透泵型
高分子药物控制释放体系不 仅能提高药效,简化给药方式 ,大大降低药物的毒副作用, 而且使药物在预定的部位,按 设计的剂量,在需要的时间范 围内,以一定的速度在体内缓 慢释放,从而达到治疗某种疾 病的目的。
控释制剂材料
1.在天然高分子材料 如：胶原、海藻酸钠以及淀粉与纤维素衍生物等
2.人工合成高分子材料 如：主要有聚酯、聚醚、聚酰胺等
缓释、控释、微型包囊、微球载体
目录
缓释制剂及材料 控释制剂及材料 微球制剂及材料 微囊制剂及材料
1
缓释制剂及材料
缓释材料的要求
就是将小分子药物与高分子载体以物理或化学方法结 合，在体内通过扩散、渗透等控制方式，将小分子药 物以适当的浓度持续地释放出来，从而达到充分发挥 药物功效的目的。
生物相容性和生物降解性，也就是能在体内降解为小分子 化合物，从而被机体代谢、吸收或排泄，对人体无毒副作 用，并且降解过程发生的时机要合适。
3
微球制剂及材料
聚合物微球
20世纪80年代初，Okubo提出 “粒子设计”的概念。
聚合物微球是指具有圆球形状 且粒径在数十纳米到数百微米 尺度范围内的聚合物粒子。
中空型微球
中空型聚合物微球是内部含有一个或多个 空腔的特殊微球材料。
(1) 其外部的聚合物壳层与内部的空腔折光 指数有所差异，因此具备良好的光散射性 能，可用作优质的聚合物系遮盖剂。 (2) 微球内部的空腔可以封装水、有机溶剂 等多种小分子化合物，以及其他功能性化 合物，因而可以对药物、香料等实现包埋 和控制性释放作用，达到缓释的效果。 (3) 另外，相比于完全实心的聚合物微球， 中空结构的微球密度低，可使材料实现轻 量化目的。
制剂分类：
1、骨架型控释制剂 2、膜控型 3、渗透泵型
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微囊
12
二、微囊的制备－物理化学法
成囊条件：
（2）凝聚系统的组成
囊材---高分子材料 水 凝聚剂--强亲水性电解质或
非电解质
（3）囊材溶液的浓度和温度
明胶 C 易胶凝
T
2020/3/17
微囊
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二、微囊的制备－物理化学法
成囊条件：
（4）凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力
提高凝聚囊的流动性
常用囊材的释药速率：
明胶>乙基纤维素>苯乙稀>马来酐共聚物>聚酰 胺
➢ 药物的性质
➢ 工艺条件与剂型
➢ 介质的pH值
➢ 介质的离子强度
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微囊
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四、微囊、微球的质量评价
1、形态、粒径及其分布
(1)形态观察 光学显微镜，扫描或透射电子显微镜。
(2)粒径及其分布
2、药物的含量
互相反应。
2020/3/17
微囊
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二、微囊的制备－物理化学法
4、改变温度法：
有些囊材的溶解度受温度影响很大，通过改 变成囊体系的温度使囊材相分离成凝聚液滴， 并将药物包裹成囊的方法。
特点： 不加凝聚剂。 囊材溶解度对温度敏感。如EC、白蛋白等。
2020/3/17
微囊
24
二、微囊的制备－物理化学法
工艺要点：
➢ 囊材为复合囊材
明胶－阿拉伯胶／CMC/CAP
海藻酸盐－聚赖氨酸
海藻酸盐－壳聚糖
海藻酸－白蛋白
2020/3/17
白蛋白微－囊 阿拉伯胶
19
复凝聚法（complex coacervation）
例： 明胶－阿拉伯胶
明胶是两性电解质，在水溶液中分子上有NH3+ 和-COO－
阿拉伯胶分子上只含－COOH，在水溶液中呈 荷负电，不受pH值的影响。
化学法
界面缩聚法
2020/3/17
辐射交联法 微囊
8
二、微囊的制备－物理化学法
相分离法（phase separation）
在药物与材料的混合溶液中，加入另一种物质或不良 溶剂，或采用其它适当手段使材料的溶解度降低，自溶液 中产生一个新相(凝聚相) 。
2020/3/17
微囊
9
二、微囊的制备－物理化学法
2020/3/17
基本概念
4
二、微球
1、微球(microspheres)
药物与高分子材料制成的球形或类球形骨架 实体，药物溶解或分散于实体中，其大小因使 用目的而异，通常微球的粒径范围为1~250m。 目前产品有肌肉注射的丙氨瑞林微球、植入的 黄体酮微球、口服的阿昔洛韦微球、布洛芬微 球等。
3、固化成微囊或微球。
2020/3/17
微囊
25
二、微囊的制备－物理化学法
5、液中干燥法（in-liquid drying）
从乳状液中除去分散相中的挥发性溶剂以制备 微囊的方法。亦称乳化－溶剂挥发法。
优点： 不需调整pH值
不需较高的加热条件 不需特殊的反应剂 适用于易失活、易变质的药物。
缺点： 干燥时间较长
微囊与微球的制备
第一节 基本概念
一、微型包囊技术
1、微型包囊技术
利用天然或合成的高分子材料（囊材）将固态或液态 药物包裹而成药库型胶囊（微囊）技术。 第一代 20世纪80年代以前 粒径5μm – 2mm 第二代 20世纪80年代以后 粒径0.01μm – 10mm
纳米囊
第三代 目前
粒径1 – 1000 nm
影响交联的因素：
交联剂的浓度、反应时间、介质的pH等
2020/3/17
微囊
15
影响成囊的因素：
（1）凝聚剂的种类和pH值
常用凝聚剂：
强亲水性非电解质，如乙醇、丙酮、丙醇等。 强亲水性电解质，如Na2SO4、(NH4)2SO4 大分子化合物，如淀粉等
盐类凝聚力顺序：
阳离子 Na > K > Rb > Cs > NH4 > Li 且电荷数越高越强 阴离子 枸橼酸>酒石酸>硫酸>醋酸>氯化物>硝酸>溴化物>
加连续相及乳化剂制成乳状液 连续蒸发除去囊材的溶剂 分离得微囊(球)
2020/3/17
蒸发除去部分囊材的溶剂 用水代替乳状液中的连续相
微囊
进一步除去囊材中的溶剂 28
液中干燥法
连续干燥法
间歇干燥法
2020/3/17
微囊
29
二、微囊的制备－物理机械法
1、喷雾干燥法（spray drying） 2、喷雾凝结法（spray congealing） 3、空气悬浮法（air suspension）
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微囊
34
三、影响粒径的因素
微囊、微球的粒径直接影响药物的释放、生 物利用度、载药量、有机溶剂残留量、体内分 布及靶向性等。 影响粒径的因素：
囊心物的大小
囊材的用量
制备方法
制备温度
制备时的搅拌速率
附加剂的浓度
2020/3/17 囊材相的粘度 微囊
35
三、微囊、微球中药物的释放
因此，只要调节体系pH值达明胶等电点以下， 使其荷正电量最高，与荷负电的阿拉伯胶反应形 成复合物而凝聚析出。
2020/3/17
微囊
20
复凝聚法（complex coacervation）
➢ 调整适当的pH值
➢ 成囊体系中囊材 浓度适当
➢ 成囊时的温度
2020/3/17
微囊
21
例：
囊材： 明胶-阿拉伯胶
基本概念
5
第二节 微囊
一、囊心物与囊材
要求：
➢ 性质稳定； ➢ 无毒、无刺激性； ➢ 能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定； ➢ 有适宜的释药速率； ➢ 有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物，或药物与
附加剂能比较完全地进入球的骨架内； ➢ 具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特性.
基本概念
3
进展：
Journal of Microencapsulation
醋氨酚、乙酰唑胺、阿克拉霉素A、阿霉亲及其盐酸盐、 盐酸溴环己脑醇)、氨基酸、6—氨基戊酮酸酯、异戊巴 比妥、阿莫西林钠、两性霉素B、氨苄西林、天门冬酰 胺酶、阿司匹林、炎爽痛、巴比妥钠、氮烯苯酸、双甲 苯苄醇、博莱霉素及其盐酸盐、咖啡因、甲巯丙脯酸、 卡波铂、头抱菌素、氯霉素、氯噻嗪、氯苯那、顺铂、 环磷酰胺、放射菌素D、柔红霉素及其盐酸盐、地塞米 松、右美沙芬氢溴酸盐、地西洋、双氯西林钠、盐酸苯 海拉明、盐酸多西环素、雌二醇、戊酸雌二醇、氢化可 的松、布洛芬、免疫球蛋白、胰岛素、胰岛等。
2020/3/17
微囊
6
一 囊心物和囊材
明胶（两性电荷），
壳聚糖（正电荷），
1. 药物（囊阿心拉物伯）胶（负电荷），海藻
药物:不溶酸性盐固（体负或电液荷体）。
附 增 2囊加 塑材剂剂:、稳非可（阻MC定生生PAC滞剂LP物物，A(、促，）降降H稀进、解解PE释)MC聚降:剂聚剂，C乳解酰，酸:胺聚C-聚、 乳M羟硅 酸C基橡-N乙胶a 酸；，
碘化物
囊2材020/不3/17同，采用的凝胶剂不微囊同，成囊pH值也不同. 16
影响成囊的因素：
（2）药物的性质
药物与囊材要有一定的亲和力，吸附囊 材的量达到一定程度才能包裹成囊。
（3）增塑剂的影响
增塑剂: 山梨醇
聚乙二醇
丙二醇
甘油
2020/3/17
微囊
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例：
以明胶为囊材的 单凝聚包囊工艺
稀释液： 配制时应
(pH8.4)
环己烷150ml 1ml己二胺的硼酸钠溶液
氯仿30ml
脂肪酸山梨坦85 0.9ml
对苯二甲酰氯15ml
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离心分离微、囊 洗涤
微囊 33
二、微囊的制备－化学法
2、辐射交联法
将明胶在乳化状态下，经 射线照射发生 交联，再处理制得粉末状微囊。
特点：
工艺简单； 不在明胶中引入其他成分。
相分离法（phase separation）
单凝聚法 复凝聚法 溶剂—非溶剂法 改变温度法 液中干燥法
2020/3/17
微囊
10
二、微囊的制备－物理化学法
1、单凝聚法（simple coacervation）
在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高分子 材料的溶解度而凝聚成囊的方法。
药物
凝聚剂
交联剂
明胶溶液
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微囊
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液中干燥法
干燥工艺 包含两步
溶剂萃取过程（两液相之间） 溶剂蒸发过程（液相、气相之间）
连续干燥法
干燥方法 分类
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间歇干燥法
复乳法
微囊
适用于O/W、 W/O、O/O型等 乳剂
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液中干燥法
连续干燥法
将囊材溶解在易挥发的溶剂中
间歇干燥法
将药物溶解或分散在囊材溶液中
凝聚
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稀释 微囊
固化
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二、微囊的制备－物理化学法
1、单凝聚法（simple coacervation） 成囊条件： （1）药物与凝聚相的性质
药物 难溶于水 疏水性、亲水性适当
成囊时形成互不溶解三相：药物、凝聚相、水
药物与囊材间的亲和力
CL＝ CN＋ LN cos
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良好的球形微囊
例：
A型明胶制备微囊，调pH在3.2~3.8，能得到 更小的球形囊
A型明胶 等电点 pH8.5
pH3.2~3.8