超顺磁性四氧化三铁纳米材料在医学方面的应用

超顺磁性四氧化三铁纳米材料在医学

中的应用综述

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DOI 10.1002/aic.11111

Published Sep 29, 2011

关键词:超顺磁性纳米粒子四氧化三铁靶向运输

前言

近1O年来，有关纳米药物载体(Drug Nanoearriers)的研究不仅吸引了科学家们

的极大兴趣，也得到了普通公众热切的关注。常见的纳米药物载体主要包括无机纳米药物载体和有机高分子纳米药物载体。其中，高分子纳米粒子作为药物载体研究得比较早，目前已有少量基于高分子纳米载体的药物得到欧美一些国家药监部门批准用于临床治疗[1]。这是因为高分子纳米粒子生物相容性好，毒性小，药物可通过物理包覆或者化学键合的方式结合到高分子纳米粒子中，其释放后高分子载体可通过降解排出体外[2]。与高分子纳米粒子相比，无机纳米粒子不仅尺寸、形貌可控性好，比表面积大，而且独特的光、电、磁性质赋予其具有潜在的成像显影、靶向输送和协同药物治疗等功能，使其更适于在细胞内进行药物输送[3]。而且以超顺磁性纳米颗粒作为基因载体及药物载体的研究近年来在医学领域不断发展，由于磁性四氧化三

铁生物纳米颗粒的制作简单，直径可达10 nm 以下，具有比表面积效应和磁效应，在外加磁场的作用下可具有靶向性，且四氧化三铁的晶体对细胞无毒。在磁性四氧化三铁的晶体表面可很容易地包埋生物高分子，如多聚糖[4]、蛋白质等形成核壳式结构[5-6]，可使其达到生物相容性，使其越来越多的应用于医学领域研究。

靶向药物输送和药物可控释放是无机纳米药物载体研究的主要目标。靶向药物输送能在病灶部位保持相对较高的药物浓度，延长药物的作用时间，提高对肿瘤细胞的杀伤力；药物可控释放可以减轻药物对正常细胞的作用且减小不良反应，提高药效，减轻患者的痛苦。一种理想的纳米药物载体需要具备以下的性能：良好的生物相容性；足够长的血液循环时间；特异性地靶向药物到病灶

部位；刺激响应性，如随着pH或温度的变化，缓慢释放药物；能有效地在细胞内输送药物，进一步进入特定的细胞器。作者重点综述了

近年来磁性纳米粒子、介孔二氧化硅、纳米

碳材料和量子点作为纳米药物载体在靶向药

物输送以及载药释药行为方面的研究进展。一、超顺磁性概念

超顺磁性（superparamagnetism）：

如果磁性材料是一单畴颗粒的集合体，对

于每一个颗粒而言，由于磁性原子或离子

之间的交换作用很强，磁矩之间将平行取向，而且磁矩取向在由磁晶各向异性所决

定的易磁化方向上，但是颗粒与颗粒之间

由于易磁化方向不同，磁矩的取向也就不同。现在，如果进一步减小颗粒的尺寸即

体积，因为总的磁晶各向异性能正比于K1V，热扰动能正比于kT（K1是磁晶各向异性常数，V是颗粒体积，k是玻尔兹曼常数，T

是样品的绝对温度），颗粒体积减小到某

一数值时，热扰动能将与总的磁晶各向异

性能相当，这样，颗粒内的磁矩方向就可

能随着时间的推移，整体保持平行地在一

个易磁化方向和另一个易磁化方向之间反

复变化。从单畴颗粒集合体看，不同颗粒

的磁矩取向每时每刻都在变换方向，这种

磁性的特点和正常顺磁性的情况很相似，

但是也不尽相同。因为在正常顺磁体中，

每个原子或离子的磁矩只有几个玻尔磁子，但是对于直径5nm的特定球形颗粒集合体

而言，每个颗粒可能包含了5000个以上的

原子，颗粒的总磁矩有可能大于10000个玻尔磁子。所以把单畴颗粒集合体的这种磁

性称为超顺磁性[7]。

二、超顺磁性纳米材料

超顺磁性纳米颗粒是指具有磁响应性的

纳米级粒子，其直径一般小于30 nm，当磁性纳米粒子的粒径小于其超顺磁性临界尺寸时，粒子进入超磁性状态。它比细胞、病毒、蛋

白质、基因等的大小更小或者接近，这样有

利于其之间发生相互作用，生物分子在其表

面的覆盖也容易达到。在外加磁场的作用下

颗粒被吸引到特定组织，并在组织中聚集而

发生效应，当治疗结束后撤去磁场时，颗粒

将会被机体所清除。经研究显示，超顺磁性

纳米颗粒在液体中处于悬浮状态，在外加梯

度磁场的作用下可被磁化而发生定向移动，

在指定部位可以从介质中分离出来；而当外

加磁场去除后，其又可以重新处于悬浮状态，从而具有良好的分散性和可操作性。而磁性

分离技术本身成本低，可操作性强，使其近

年来在临床诊断、药物靶向治疗、细胞分离

和分类及蛋白质分离纯化和核酸的提取等领

域被广泛的使用[8]。

三、磁性生物分子的制备

磁性生物高分子微球一般为核壳式结构。生物高分子为壳层，磁性金属氧化物为核心。制备磁性生物高分子微球的主要方法是包埋法。它是将磁性粒子分散于高分子溶液中，

通过乳化复合技术，透析、干燥等手段得到

磁性生物高分子微球。

国外Cuyper等合成制备了磁性磷脂微球；Gupta等将磁性粒子与牛血清蛋白进行超声

处理得到了磁性蛋白质微球。国内丘广亮等

制备了粒径介于7～400nm 之间的磁性明胶

复合微球。该球可分散于水溶液中，形成稳

定的悬浮液,具有粒径小，双表面积大，生物结合量大，表面官能团多等特点。李民勤等

也开展了这方面的工作。列举几种磁性生物

高分子微球的制备方法。

磁性葡聚糖微球制备：将一定量的葡聚糖、三氯化铁和二氯化铁溶液溶于3ml 水中，在搅拌下滴加一定浓度的氨水3ml，升温到

70 ℃，反应30min，用冰乙酸调pH 值至中性，离心(1500r/min) 15min 除去聚集物，然后透析，柱分离，得到葡聚糖纳米粒子。

琼脂糖微球制备：将2.8g琼脂糖溶于

80ml蒸馏水中，移入三口烧瓶，依次逐滴加

入适量氯化亚铁溶液和过氧化氢溶液，搅拌，滴加3mol/ L的NaOH溶液40ml，同时，用氮气保护，在沸水浴下反应4h。其工艺参数如表1 。

表1 磁性琼脂糖微球工艺参数

磁性生物高分子微球的外壳与磁核的结合主要是通过范德华力、氢键、配位键的作用。生物高分子借助于这些作用力,牢牢地束缚于金属氧化物晶体表面,形成坚实的球状结构[9]。

四、超顺磁性纳米颗粒在医学方面的应用

在当代电气化和信息化社会中，磁性材

料的应用非常广泛。纳米Fe

3O

4

是一种多功能

磁性材料，在肿瘤的治疗、微波吸收材料、催化剂载体、细胞分离、磁记录材料、磁流体、医药等领域已有广泛的应用。利用生物分子葡萄糖为还原剂,通过绿色化学合成方

法制备得到了超顺磁性四氧化三铁(Fe

3O

4

)纳

米颗粒；还利用原位还原法、共混包埋法、悬浮聚合法等方法分别制备得到了双功能

Fe

3O

4

/Se一维纳米板束、Fe

3

O

4

/Se/PANI复合

材料、双醛淀粉包覆的和聚苯乙烯-丙烯酸包

覆的Fe

3O

4

磁性高分子微球。

1．靶向运输

磁靶向药物输送系统(Magnetically Targeted Nanoparticulate Drug Delivery System，简称MTDDS)是近些年发展起来的一种新型靶向药物输送系统，特别是具有超顺

磁性的Fe

3

O

4

纳米粒子在药物输送系统中具有显著的优点：载药磁性纳米粒子可以通过外加磁场准确地靶向病灶部位，在提高靶区药物浓度的同时减轻了对正常组织的损伤，从而降低其生理毒性，提高药效；可以通过磁共振成像(Magnetic resonance imaging，简称MRI)跟踪药物输送过程及其在生物体内的分布；在交变磁场的作用下，超顺磁性纳米粒子吸收能量产生热能，在发挥热疗效能的同时还可以控释药物[10]。

在Fe

3

O

4

纳米粒子表面修饰上两亲性高分

子(PEG)，可以减少Fe

3

O

4

纳米粒子对血浆蛋白质的吸收，同时大大减少了巨噬细胞对该纳米粒子的非特异性吸收，提高了其在血液中的循环时间和生物相容性[11]。这种PEG化的

Fe

3

O

4

纳米粒子，再通过化学键负载上抗癌药物色酮（Chromone)，可以有效提高色酮在血液中的循环时问和稳定性，是一种理想的磁靶向药物载体[12]。

中空和多孔结构纳米粒子的表面易功能化，也是一种极有吸引力的药物载体。复旦大学Wang 课题组通过水热法合成了粒径为

200 nm左右的中空多孔Fe

3

O

4

纳米粒子，这种