脊索瘤的基础与临床研究进展_倪建法

［Abstract］ Chordoma is a rare low and moderate-grade malignant tumor originated in the embryonic period residual notochord tissue． Due to its critical location，local aggressive nature，and high recurrence，chordoma is not sensitive to radiotherapy and chemotherapy with poor prognosis． Surgery is the main treatment method． Here we present a review focusing on basic and clinical research progress of chordoma．
Advance in basic and clinical research on the treatment of choradoma
NI Jian-fa，ZHOU Guang-xin reviewing，SHI Xin checking （ Department of Orthopedics，Nanjing School of Clinical Medicine，Southern Medical University / Nanjing Gereral Hospital of Nanjing Military Ｒegion，PLA，Nanjing 210002，Jiangsu，China）
可能和survivin抑制肿瘤细胞的凋亡有关，陈超等［15］ 在脊索瘤的研究中证实了 survivin 高表达与患者预 后较差明显相关。众所周知，Caspase-3 广泛分布在 人体各种细胞中，主要分布于新陈代谢旺盛的细胞 中。有研究表明 survivin 和 Caspase-3 在同一组织中 的表达呈负相关关系，survivin 的抗凋亡作用可能通 过 抑 制 Caspase-3 途 径 实 现［16 。 － 17］ survivin 和 Caspase-3 在脊索瘤的发生及发展的可能机制为高 表达的survivin 作为细胞凋亡抑制蛋白（ inhibitor of apoptosis proteins，IAPs） 在肿瘤组织中直接或间接 地抑制了 Caspase-3 介导的细胞凋亡作用，两者在脊 索瘤细胞凋亡的调控中发挥重要作用。
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医学研究生学报 2015 年 2 月 第 28 卷 第 2 期 J Med Postgra，Vol． 28，No． 2，February，2015
Froehlich等［7］研究也表明 MMP9 的表达与肿瘤的部 位有关。这说明 MMPs 在脊索瘤的发生及发展中扮 演者重要的角色，开发 MMPs 抑制剂在治疗脊索瘤 的效果方面也有一定的研究价值。 1． 2 Brachyury homolog 基因 Schwab 等［8］利用 基因芯片技术对脊索瘤与软骨样肿瘤（ 包括软骨肉 瘤，软骨母细胞瘤，骨粘液样纤维瘤等） 的基因表达 与其它组织的基因表达进行对比发现脊索瘤特异的 表达 Brachyury，CD24，CK8、13、15、18、19。周斑蛋 白，盘状结构域受体 1 （ discoidin domain receptor 1， DDＲ1） 。DDＲ1 参与细胞内外信号的传导，和肿瘤 的侵袭转移密切相关。一个新的脊索瘤标志物正引 起关注，即 Brachyury 蛋白。其由 Brachyury homolog 基因编码。运用多克隆抗体技术在原始胚胎脊索组 织及脊索瘤中对 Brachyury homolog 基因进行检测发 现 Brachyury 表达多为阳性［9］。而在其他组织起源 肿瘤（ 癌，淋巴瘤等） 中未发现 Brachyury homolog 基 因表达，脊索肉瘤，软骨肉瘤中表达也呈阴性。可以 认为 Brachyury homolog 基因表达仅表达以脊索瘤为 主的中胚层源性肿瘤。同时 Shen 等［10］对 46 例脊 索瘤患者的研究也发现，在脊索样细胞与脊索瘤细 胞同时存在的患者中，Brachyury homolog 基因仅存 在于 脊 索 细 胞 中。Sangoi 等［11］ 对 12 例 脊 索 瘤 的 Brachyury homolog 基 因 进 行 检 测 多 为 阳 性。而 对 184 例转移性肾癌和 111 例生殖细胞癌的 Brachyury homolog 基因检测，发现均为阴性。Brachyury homolog 基因作为脊索瘤的一种新型标志物，有望成为可 靠地标志物和肿瘤治疗的靶向蛋白靶点。 1． 3 常用的分子标志物 目前常用的标志物还有 S-100、细胞角蛋白和 vimentin 蛋白。颅底脊索瘤对 上述三种抗原染色均呈阳性反应。有研究显示大部 分骶尾部脊索瘤上述 3 种蛋白免疫组织化学标记为 阳性，张彤等［12］研究指出，与原发肿瘤相比，复发性 肿瘤的 S-100、细胞角蛋白和 vimentin 蛋白表达水平 未见明显不同。提示 3 种表型与肿瘤复发并无直接 的相关性。良性脊索细胞瘤免疫组化示S-100和 vimentin 呈阳性表达，细胞角蛋白 18 呈阴性表达［10］。 S-100 蛋白、细胞角蛋白与 vimentin 蛋白等免疫组化 标记对脊索瘤的诊断及治疗具有重要的意义。 1． 4 生存素（ survivin） 与半胱氨酰天冬氨酸特异 性蛋白酶（ Caspase-3） 在脊索瘤中表达与凋亡的相 关性 现在的研究表明肿瘤的发生可能与细胞凋亡 与增殖失衡相关。survivin 是迄今发现的最强的凋 亡抑制因子。而 Caspase-3 是传递细胞凋亡信号的 主要效应因子。survivin 主要存在于胚胎组织，少见 于终末分 化 组 织。 一 旦 组 织 或 细 胞 发 生 恶 变，survivin 表达显著增加［13］。Shoeneman 等［14］对恶性骨 肿瘤的研究显示 survivin 高表达的患者预后较差。
DOI:10.16571/j.cnki.1008-8199.2015.02.025
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脊索瘤的基础与临床研究进展
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综
述
倪建法，周光新综述，施 鑫审校
［摘要］ 脊索瘤是一种较为罕见的起源于胚胎时期残余脊索组织的恶性原发性骨肿瘤，呈低至中度恶性。脊索瘤以局
1 基础研究进展
1． 1 基质金属蛋白酶类（ matri metallopro-teinases，MMPs） 的表达与肿瘤的部位的关系 脊索瘤 在病理上分为 3 型： ①经典型： 较多见，光镜下酷似 不同发展阶段的正常脊索组织，肿瘤呈分叶状，瘤细 胞呈索状排列，并被多少不等且多为大量粘液样基 质分隔。②软骨样型： 被认为是索瘤的亚型之一， 该瘤的病程较长，预后较好。③去分化型： 少见。脊 索瘤的确诊依赖于免疫组织化学染色。目前常见的 标志物有 MMPs，其在肿瘤组织中广泛表达，有研究 发现 MMP9，MMP2，MMP1 生长在不同部位的脊索 瘤组织中，其表达的程度也不同，在颅骨脊索瘤中发 现 MMP1，MMP2 表 达，未 发 现 MMP9 高 表 达［6］。
部侵袭性及高复发性为特点，治疗上以手术为主，其对传统的放化疗均不敏感且患者术后复发率较高，预后较差。文中对脊
索瘤治疗的基础与临床研究进展作一综述。
［关键词］ 骶尾部； 脊索瘤； 治疗； 重建
［中图分类号］ Ｒ738． 1
［文献标志码］ A
Βιβλιοθήκη Baidu
［文章编号］ 1008-8199（ 2015） 02-0203-04
［Key words］ Sacrococcygeal region； Chordoma； Treatment； Ｒeconstruction
0引 言
脊索瘤是一种较为罕见的恶性原发性骨肿瘤， 它起源于 原 始 胚 胎 脊 索 组 织 残 余 物，发 病 率 约 为 0． 08 /100 000，占 原 发 恶 性 骨 肿 瘤 的 1% ～ 4%［1］。 1857 年 virchow 开始报道该疾病，1894 年 Ｒibbrt 首 先发现其起源，起源于胚胎发育残留的脊索组织，并 以“脊索 瘤 ”一 词 描 述 这 种 低 中 度 恶 性 疾 病。 该 疾 病 的 国 际 疾 病 分 类 （ international classification of diseases for oncology，ICD-O） 为 9370 /3。脊索瘤好 发于脊柱中轴的两端，即骶尾部和颅底，骶尾部约占 50% ，颅底约占 35% ，只有少数发生在其他部位，约 占 15% 。颅底脊索瘤发病率较骶尾部低，手术全切 难度大［2］。脊 索 瘤 起 病 隐 匿，生 长 缓 慢，所 有 年 龄 均可发病，其中以 40 ～ 60 岁多发，同时男性患者多 于女性，比 例 约 为 2 ∶ 1，但 有 些 报 道 并 非 与 其 一 致［3］。虽 然 脊 索 瘤 呈 低 至 中 度 恶 性，但 仍 有 约 ＞ 20% 的患者出现晚期转移 （ 肺部转移最多见，其 次是骨，淋 巴 结，软 组 织 等） ［4］。Mukherjee 等［5］ 发
基金项目： 国家自然科学基金（ 81102039） 作者单位： 210002 南京，南方医科大学南京临床医学院（ 南京军区南京
总医院） 骨科［倪建法（ 医学硕士研究生） 、周光新、施 鑫］ 通讯作者： 施 鑫，E － mail： shixin2k@ vip． 163． com
现，47． 1% 的患者发病部位在脊柱，有 4． 8% 的患者 发生转移。长期随访发现脊索瘤的局部复发是最常 见也是很难解决的问题。研究显示脊索瘤患者的平 均存活时间为 6 年，5 年生存率为 70% ，10 年生存 率降至 40%［1］。目前，对脊索瘤的研究不仅要注重 在临床方面的治疗，而且在分子生物学，细胞遗传学 方面的深刻认识无疑将有助于提供新的治疗方法， 改善患者的预后，本文就脊索瘤治疗的基础与临床 研究进展作一综述。
2 临床研究
2． 1 手术治疗 2． 1． 1 手术方法 骶骨脊索瘤最重要的治疗方法 为手术切除，脊索瘤手术后的局部复发以及生存率 与术中是否能够完整切除瘤体有关。而且首次手术 对预后有重要影 响［18］。 目 前 大 部 分 学 者 主 张 在 保 留一定数量的骶神经的基础上进行肿瘤的广泛切 除。骶骨肿瘤的解剖复杂，故手术医师应该合理选 择手术入路，因为入路的选择对肿瘤的完整切除，减 少术中出血降低局部复发也至关重要。目前主要的 入路有单纯前方入路、单纯后方入路、前后联合入路 等。并根据肿瘤位于骶骨节段的不同合理选择入 路。Asavamongkolkul 等［19］采用经后路纱布填塞技 术广泛切除是治疗骶骨脊索瘤的可接受方案。低位 骶骨肿瘤（ S3 及以下） 患者，肿瘤均完整切除。Angelini 等［20］采用经后路横向截骨的方法可以切除到 近端 S3，并有广泛的切缘可以保护神经根，减少出血 和缩短手术时间。对于高 位 骶 骨 肿 瘤 （ S3 以 上） ， Fuchs 等［21］习惯采用前后联合入路（ 经腹或腹膜后 + 骶尾部后入路） ，可以很好的暴露骶骨前结构。目前 国内较为一致的看法为，低位骶骨肿瘤（ S3 及以下） 单纯后方入路效果较好。前后联合入路对高位骶骨 肿瘤（ S3 以上） 效果较好。而对于脊柱转移的患者， 进 行 全 脊 椎 切 除 术，可 以 明 显 改 善 患 者 的 生 活 质量［22］。 2． 1． 2 骨盆术后稳定性的重建 骶骨是骨盆环的 重要组成部分，向上支撑腰椎，故骶骨切除，骨盆与 脊柱之间失去骨性连接，稳定性将丢失，引起垂直及 旋转不稳。对于 S1 及 S2 切除后，将直接导致骶髂 关节的连续性中断，脊柱将下垂。对于未进行重建 的患者，在过去主要通过术中植骨及骨盆之间的肌 肉与疤痕组织及卧床（ 至少 8 周） 达到腰骶椎稳定。 Hugate 等［23］通过建立骨盆生理受力模型，经 S1 上 缘切除，骶髂关节面有约 25% 被切除，骨盆力学约 60% 丢失； 经 S1 下 缘 切 除，骶 髂 关 节 面 将 减 少 约