设备清洁验证的培训
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设备清洁验证
请大家思考以下问题？
• 1.何谓验证？（也就是验证的定义是什麽？） • 2.验证分哪几种类型？并简要说明？ • 3.产品验证一般包括哪些方面？
设备清洁验证
1、设备清洁验证介绍 2、清洁 3、多标准分析 4、采样与测试 5、回收率评估 6、建立限度 7、清洁验证的方案 8、举例
设备清洁验证介绍
4.采样与测试
• • • • 采样方法 —必须表明污染物的分布 —可通过推断来评估设备表面的残留量 —每台设备至少3个采样点
采样方法
• • • • 漂洗液采样 —采样容易 —设备总的表面采样 —可进行定量测试：产品残留物、清洁剂、 微生物、内毒素、TOC（总共机炭）等 • —漂洗液数量受到限制 • —残留物溶解性
清洁验证方案
• 5、接受标准 • ——API及清洁剂残留物、微生物 • ——定义可接受的标准，可达到的并且是 合理的 • ——定义计算方法 • ——统一计算参数。
清洁验证方案
• 6、文件格式及批准 • ——记录每个验证阶段 • ——所用每台设备的验证，校验文件（测 试设备） • ——偏离文件 • ——与此验证有关的文件清单 • ——验证报告
1.1定义 1.2设备清洁 1.3相关法规
1.1定义
• 清洁 • —去除设备表面上可见物质的行动。 • 净化 • —去除设备表面上不可见物质的行动； • —物质可能是化学物质或微生物； • —清洁是净化的前提。
1.1定义
• 消毒 • —通过消毒剂的作用去除微生物； • —消毒剂包括：乙醇、次氯酸盐 • —必须考虑消毒效果和对产品、工艺设 • 备的影响； • —细菌残留物也应降低到可接受的水平。
1.2设备清洁验证
◆IQ阶段：核实物料、设备、工具的规格标准 —确认清洁剂 》产品性质 》规格标准 》商业名称 》分析报告 》供应商 》与设备表面、垫圈、 》 代码 产品的兼容性； 》漂洗方法 》测试方法 》使用浓度
1.2设备清洁验证
◆OQ阶段： —采样方法及评估 —分析方法及验证 》产品残留物测试； 》清洁剂残留物的测试； 》其他：电导率、TOC、微生物计数、 内毒素等
1.2设备清洁验证
• ◆PQ阶段： • —实施清洁程序； • —实施采样计划； • —实施测试计划；
设备清洁验证要点
• • • • • • • • • • ◆研究设备上残留的污染物； ◆评估设备上残留物的总数量； ◆评估设备上可接受的残留物的最大数量； ◆比较残留的数量和可接受的最大数量； ◆确定要消除的污染物； ◆确定采样表面； ◆确定可接受的标准； ◆确定采样方法； ◆确定分析方法； ◆确定操作次数；
5.回收率评估
• 目的 • ——证明采样方法及相关的分析方法能 • 显示表面已知污染物数量的能力
5.回收率评估
• • • • • • *准备所需的溶液 *确定稀释方法，样品体积和表面 *将溶液涂于表面 *采样 *重复操作 *研究重现性
6.建立限度
• • • • 规则 ——根据实验室确定； ——根据与产品有关的标准确定； ——现实的，合理的，可证实的。
清洁验证方案
• 7、偏离和变更控制的管理 • ——依据变更控制程序 • ——记录与方案的偏差、所做的调查、采 取的纠正行动、修改后的结果； • ——结论
清洁验证方案
• • • • • • • 附件索引 ——SOP核实 ——工程图纸清单 ——测试结果综述 ——验证测试设备校准清单 ——验证不符合评估 ——报告批准页
污染物
生物污染物的来源； • ——人员 • ——室内空气循环 • ——HVAC系统 • ——压缩空气系统 • ——水处理系统 • ——工艺水浴 • ——包装材料 • ——转移用的容器 •
污染物
生产用物料物的来源 • ——设备润滑剂 • ——模具 • ——工具表面 • ——染料或油
污染物
其它污染物的来源 ——金属氧化物 ——清洁残留物 ——害虫控制处理物 ——溶解的矿物质
1.1定义
• 灭菌 • —杀灭所有微生物形式和孢子； • —通过高热、灭菌气体、射线灭菌 • —有活性的污染物—生物负荷 • —无活性的污染物—可能保护微生物、 • 降低灭菌效果。
1.1定义
• • • • • • *验证 —DQ（设计确认） —IQ （安装确认） —OQ（运行确认） —PQ （性能确认） *设备清洁验证
原料药生产中潜在的污染物
• • • • • • • • *API （有活性的药物成分） *微生物 *前体（产物母体） *内毒素 *副产品 *微粒 *降解产品 *降解产品 *有机溶剂 *培养皿 *气体 *缓冲液 *清洁剂 *垫圈 *钝化剂 *内层（管道和容 器） • *显象剂（如用于验证喷淋效果的荧光和核黄素） • *润滑剂
1.1定义
• 关键点 • —高浓度区域； • —难以清洁的区域； • —被污染后可能污染产品的区域； • —被污染后可能污染产品的环境。
1.2设备清洁的验证
• • • • ◆准备阶段 ◆IQ阶段 ◆OQ阶段 ◆PQ阶段
1.2设备清洁的验证
• ◆准备阶段 • —建立限度； • —确信厂房和待清洁的设备已经过确认； • —确信清洁工具已经过确认； • —确信清洁剂经过确认； • —设计具体的清洁程序； • —确认清洁人员已经过培训。
清洁验证方案
• 2、描述 • ——待清洁的设备及附件（连接管道） • ——清洁程序目录及编号
清洁验证方案
• • • • • • 3、职责 ——验证小组 ——质量保证 ——生产 ——质量控制 ——维修、技术服务
清洁验证方案
• • • • 4、清洁验证程序 1）目标； 2）清洁程序（列出验证次数） 3）采样和测试方法（如果表面采样应列出 或用图表示出采样位置）； • 4）计算设备上的总残留量。 •
2.3清洁程序
• • • • • • • • • • *目的 *范围 *参考文件 *职责 *工具和物料 *程序 *采样和测试 *频率 *记录 *不符合的处理
3.多标准分析
• • • • • 1、设备、产品分组 2、按照清洁难度对产品分类 3、按照溶解性对产品分类 4、按照活性、毒性对产品分类 5、选择验证的产品
手工清洁程序
• 技术和要求 • —对水质的要求：饮用水、PW（纯化水）、 WFI （注射用水）。 • —清洁液：稀释和温度； • —清洁技术：具体的清洁和擦洗技术 • —必要的设备：浸泡槽、水池擦洗刷 • —安全措施。
2.2控制点
• • • • • • • • • • • • 主要控制点 1、待清洁设备的性质 2、待清除的污染物的性质 3、设备的清洁能力 4、清洁方法 5、清洁的程序 6、清洁工具 7、清洁剂 8、清洁剂溶剂 9、清洁测试方法 10、人员 11、验证方案
采样方法
• • • • • • • • 表面采样 —通过试纸或接触平皿采样 —采样表面积已知 —可采集粘在设备表面的残留物 —可进行定量测试 —可进行回收率评估 —可精确定义采样程序 —对密闭的设备不适用
采样方法
• • • • • • • 采样点 —罐的垫圈 —法兰 —非卫生接口 —管口 —罐内壁 —搅拌器
清洁工艺
机械清洁法： —通过压力或机械力的作用去除污染物； —可在加热的条件下利用水压或汽压的作用去 除污染物； —因为常用擦洗或研磨材料帮助去除污染物， 因此，应避免这些材料留在设备中； —机械清洁后常用清洁剂清洁或漂洗以去除残 余物； —使用不合格的水可能引入二级污染物； —压缩空气可能引入污染过的水和润滑油，如 供应管线过滤不当。
待清除的污染物的性质
• • • • *化学性质 *数量 *溶解性 *毒性
清洁方法
• • • • • • *在线清洁 *离线清洁 *手工擦洗 *高气压喷洗 *浸泡 *在线灭菌
清洁测试方法
• • • • • • * 采样方法 * 采样方法 评估 *测试方法 *测试方法验证 *测试计划：位置、频率、样本类型、测试方法 *定义可接受的限度：产品和清洁剂的最大容许残 留量 • *采样和测试记录
清洁工艺
化学清洗法： • —用清洁剂和溶剂去除污染物； • —去除有机物质效果好，如油； • —去除无机物和氧化物效果通常较差； • —特别要注意对机械清洁产生的无机污染 物的去除，如金属微粒。
手工清洁程序
手工清洁程序的有效性取决于： • —清洁程序的设计 • —清洁人员按照清洁程序进行操作的过程 自动清洁程序的有效性取决于： • —设备和程序的设计 • 手工和自动清洁程序最大的不同是人的因 素。
设备清洁验证要点
• ◆制定方案； • ◆实施验证； • ◆完成验证报告； • —检验记录 • —变更记录 • —结果的合成 • —分析和结论
2.清洁
• 2.1清洁是一种工Fra Baidu bibliotek（一个过程） • 2.2控制点 • 2.3清洁程序
2.1清洁是一种工艺 （一个过程）
设备清洁目的 ◆避免污染； ◆避免交叉污染； ◆消除细菌污染；
7.清洁验证方案
• • • • • • • • 1、目的 2、描述 3、职责 4、清洁验证程序 5、接受标准 6、文件格式及批准 7、变更控制，再验证 8、附件索引
清洁验证方案
• 1、目的 • ——详细说明设备清洁程序验证的确认要 求和可接受的标准 • ——成功的验证将为按照清洁程序进行操 作可使设备达到可接受的洁净度水平提供 保证。
请大家思考以下问题？
• 1.何谓验证？（也就是验证的定义是什麽？） • 2.验证分哪几种类型？并简要说明？ • 3.产品验证一般包括哪些方面？
设备清洁验证
1、设备清洁验证介绍 2、清洁 3、多标准分析 4、采样与测试 5、回收率评估 6、建立限度 7、清洁验证的方案 8、举例
设备清洁验证介绍
4.采样与测试
• • • • 采样方法 —必须表明污染物的分布 —可通过推断来评估设备表面的残留量 —每台设备至少3个采样点
采样方法
• • • • 漂洗液采样 —采样容易 —设备总的表面采样 —可进行定量测试：产品残留物、清洁剂、 微生物、内毒素、TOC（总共机炭）等 • —漂洗液数量受到限制 • —残留物溶解性
清洁验证方案
• 5、接受标准 • ——API及清洁剂残留物、微生物 • ——定义可接受的标准，可达到的并且是 合理的 • ——定义计算方法 • ——统一计算参数。
清洁验证方案
• 6、文件格式及批准 • ——记录每个验证阶段 • ——所用每台设备的验证，校验文件（测 试设备） • ——偏离文件 • ——与此验证有关的文件清单 • ——验证报告
1.1定义 1.2设备清洁 1.3相关法规
1.1定义
• 清洁 • —去除设备表面上可见物质的行动。 • 净化 • —去除设备表面上不可见物质的行动； • —物质可能是化学物质或微生物； • —清洁是净化的前提。
1.1定义
• 消毒 • —通过消毒剂的作用去除微生物； • —消毒剂包括：乙醇、次氯酸盐 • —必须考虑消毒效果和对产品、工艺设 • 备的影响； • —细菌残留物也应降低到可接受的水平。
1.2设备清洁验证
◆IQ阶段：核实物料、设备、工具的规格标准 —确认清洁剂 》产品性质 》规格标准 》商业名称 》分析报告 》供应商 》与设备表面、垫圈、 》 代码 产品的兼容性； 》漂洗方法 》测试方法 》使用浓度
1.2设备清洁验证
◆OQ阶段： —采样方法及评估 —分析方法及验证 》产品残留物测试； 》清洁剂残留物的测试； 》其他：电导率、TOC、微生物计数、 内毒素等
1.2设备清洁验证
• ◆PQ阶段： • —实施清洁程序； • —实施采样计划； • —实施测试计划；
设备清洁验证要点
• • • • • • • • • • ◆研究设备上残留的污染物； ◆评估设备上残留物的总数量； ◆评估设备上可接受的残留物的最大数量； ◆比较残留的数量和可接受的最大数量； ◆确定要消除的污染物； ◆确定采样表面； ◆确定可接受的标准； ◆确定采样方法； ◆确定分析方法； ◆确定操作次数；
5.回收率评估
• 目的 • ——证明采样方法及相关的分析方法能 • 显示表面已知污染物数量的能力
5.回收率评估
• • • • • • *准备所需的溶液 *确定稀释方法，样品体积和表面 *将溶液涂于表面 *采样 *重复操作 *研究重现性
6.建立限度
• • • • 规则 ——根据实验室确定； ——根据与产品有关的标准确定； ——现实的，合理的，可证实的。
清洁验证方案
• 7、偏离和变更控制的管理 • ——依据变更控制程序 • ——记录与方案的偏差、所做的调查、采 取的纠正行动、修改后的结果； • ——结论
清洁验证方案
• • • • • • • 附件索引 ——SOP核实 ——工程图纸清单 ——测试结果综述 ——验证测试设备校准清单 ——验证不符合评估 ——报告批准页
污染物
生物污染物的来源； • ——人员 • ——室内空气循环 • ——HVAC系统 • ——压缩空气系统 • ——水处理系统 • ——工艺水浴 • ——包装材料 • ——转移用的容器 •
污染物
生产用物料物的来源 • ——设备润滑剂 • ——模具 • ——工具表面 • ——染料或油
污染物
其它污染物的来源 ——金属氧化物 ——清洁残留物 ——害虫控制处理物 ——溶解的矿物质
1.1定义
• 灭菌 • —杀灭所有微生物形式和孢子； • —通过高热、灭菌气体、射线灭菌 • —有活性的污染物—生物负荷 • —无活性的污染物—可能保护微生物、 • 降低灭菌效果。
1.1定义
• • • • • • *验证 —DQ（设计确认） —IQ （安装确认） —OQ（运行确认） —PQ （性能确认） *设备清洁验证
原料药生产中潜在的污染物
• • • • • • • • *API （有活性的药物成分） *微生物 *前体（产物母体） *内毒素 *副产品 *微粒 *降解产品 *降解产品 *有机溶剂 *培养皿 *气体 *缓冲液 *清洁剂 *垫圈 *钝化剂 *内层（管道和容 器） • *显象剂（如用于验证喷淋效果的荧光和核黄素） • *润滑剂
1.1定义
• 关键点 • —高浓度区域； • —难以清洁的区域； • —被污染后可能污染产品的区域； • —被污染后可能污染产品的环境。
1.2设备清洁的验证
• • • • ◆准备阶段 ◆IQ阶段 ◆OQ阶段 ◆PQ阶段
1.2设备清洁的验证
• ◆准备阶段 • —建立限度； • —确信厂房和待清洁的设备已经过确认； • —确信清洁工具已经过确认； • —确信清洁剂经过确认； • —设计具体的清洁程序； • —确认清洁人员已经过培训。
清洁验证方案
• 2、描述 • ——待清洁的设备及附件（连接管道） • ——清洁程序目录及编号
清洁验证方案
• • • • • • 3、职责 ——验证小组 ——质量保证 ——生产 ——质量控制 ——维修、技术服务
清洁验证方案
• • • • 4、清洁验证程序 1）目标； 2）清洁程序（列出验证次数） 3）采样和测试方法（如果表面采样应列出 或用图表示出采样位置）； • 4）计算设备上的总残留量。 •
2.3清洁程序
• • • • • • • • • • *目的 *范围 *参考文件 *职责 *工具和物料 *程序 *采样和测试 *频率 *记录 *不符合的处理
3.多标准分析
• • • • • 1、设备、产品分组 2、按照清洁难度对产品分类 3、按照溶解性对产品分类 4、按照活性、毒性对产品分类 5、选择验证的产品
手工清洁程序
• 技术和要求 • —对水质的要求：饮用水、PW（纯化水）、 WFI （注射用水）。 • —清洁液：稀释和温度； • —清洁技术：具体的清洁和擦洗技术 • —必要的设备：浸泡槽、水池擦洗刷 • —安全措施。
2.2控制点
• • • • • • • • • • • • 主要控制点 1、待清洁设备的性质 2、待清除的污染物的性质 3、设备的清洁能力 4、清洁方法 5、清洁的程序 6、清洁工具 7、清洁剂 8、清洁剂溶剂 9、清洁测试方法 10、人员 11、验证方案
采样方法
• • • • • • • • 表面采样 —通过试纸或接触平皿采样 —采样表面积已知 —可采集粘在设备表面的残留物 —可进行定量测试 —可进行回收率评估 —可精确定义采样程序 —对密闭的设备不适用
采样方法
• • • • • • • 采样点 —罐的垫圈 —法兰 —非卫生接口 —管口 —罐内壁 —搅拌器
清洁工艺
机械清洁法： —通过压力或机械力的作用去除污染物； —可在加热的条件下利用水压或汽压的作用去 除污染物； —因为常用擦洗或研磨材料帮助去除污染物， 因此，应避免这些材料留在设备中； —机械清洁后常用清洁剂清洁或漂洗以去除残 余物； —使用不合格的水可能引入二级污染物； —压缩空气可能引入污染过的水和润滑油，如 供应管线过滤不当。
待清除的污染物的性质
• • • • *化学性质 *数量 *溶解性 *毒性
清洁方法
• • • • • • *在线清洁 *离线清洁 *手工擦洗 *高气压喷洗 *浸泡 *在线灭菌
清洁测试方法
• • • • • • * 采样方法 * 采样方法 评估 *测试方法 *测试方法验证 *测试计划：位置、频率、样本类型、测试方法 *定义可接受的限度：产品和清洁剂的最大容许残 留量 • *采样和测试记录
清洁工艺
化学清洗法： • —用清洁剂和溶剂去除污染物； • —去除有机物质效果好，如油； • —去除无机物和氧化物效果通常较差； • —特别要注意对机械清洁产生的无机污染 物的去除，如金属微粒。
手工清洁程序
手工清洁程序的有效性取决于： • —清洁程序的设计 • —清洁人员按照清洁程序进行操作的过程 自动清洁程序的有效性取决于： • —设备和程序的设计 • 手工和自动清洁程序最大的不同是人的因 素。
设备清洁验证要点
• ◆制定方案； • ◆实施验证； • ◆完成验证报告； • —检验记录 • —变更记录 • —结果的合成 • —分析和结论
2.清洁
• 2.1清洁是一种工Fra Baidu bibliotek（一个过程） • 2.2控制点 • 2.3清洁程序
2.1清洁是一种工艺 （一个过程）
设备清洁目的 ◆避免污染； ◆避免交叉污染； ◆消除细菌污染；
7.清洁验证方案
• • • • • • • • 1、目的 2、描述 3、职责 4、清洁验证程序 5、接受标准 6、文件格式及批准 7、变更控制，再验证 8、附件索引
清洁验证方案
• 1、目的 • ——详细说明设备清洁程序验证的确认要 求和可接受的标准 • ——成功的验证将为按照清洁程序进行操 作可使设备达到可接受的洁净度水平提供 保证。