左西孟旦在心脏外科围术期中的研究进展(全文)

左西孟旦在心脏外科围术期中的研究进展（全文）

心脏外科手术患者围术期急性左心功能不全发生率为20％，死亡率约为3.4％。心脏手术时，一过性钙超载导致的心肌细胞对Ca2+敏感性下降，氧自由基大量生成等因素是造成心肌顿抑、收缩和舒张功能同时受损、低心输出量综合征（low cardiac output syndrome，LCOS）的共同原因。左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）正常的患者心脏手术后死亡率为2％，而LVEF＜40％的患者术后出现LCOS 的风险高，死亡率约为13％～24％。

左西孟旦是一类新型正性肌力药，通过钙增敏作用增强心肌收缩力的同时，激活血管平滑肌细胞膜上的K+敏感性通道KATP，舒张全身动静脉，降低心脏前后负荷、肺血管阻力、全身血管阻力等发挥作用，2016年欧洲心脏病学会（European society of cardiology，ESC）将其作为Ⅱa 类、C级药物推荐使用。有研究提示，无论患者术前是否伴有心室收缩功能不全，使用左西孟旦后，术后死亡率均下降，且术前LVEF＜40％的患者受益更多。本文就左西孟旦在成人心脏外科围术期中的应用情况和临床研究进展作一综述。

1.左西孟旦的心机保护机制

改善心肌收缩和舒张功能：左西孟旦与肌丝纤维上肌钙蛋白C的疏水N端结合，增加肌钙蛋白C对Ca2+的敏感性，稳定两者之间的构象，且作用强度呈Ca2+浓度依耐性，收缩期心肌细胞内Ca2+浓度升高，心肌收缩力增强；舒张期Ca2+浓度降低，亲和力下降，改善心室舒张功能。

减少心肌梗死面积：左西孟旦激活心肌线粒体膜上KATP，降低线粒体外Ca2+内流所需的跨膜驱动力，减少缺血－再灌注损伤时的钙超载，并缓解后者引起的氧化应激反应，发挥缺血预处理作用，可使心肌梗死面积减少90％。

扩冠作用：在猪的离体心脏，左西孟旦可激活冠状动脉血管平滑肌上KATP和对Ca2+、电压敏感的K+通道，激活冠状动脉内皮细胞上eNOS 致NO增加，扩张冠状动脉并降低管腔内压力，增加心肌供血供氧，增加冠状动脉血流量，减少心肌细胞凋亡。

相关研究提示，对于失代偿性心力衰竭患者，分别持续24h泵注左西孟旦或安慰剂后，第5天发现左西孟旦组BNP、IL－6下降的百分比均较安慰剂组明显。左西孟旦可抑制脂质过度氧化产物的释放，下调血清BNP、炎性因子、Fas－Fas配体系统的水平，上调抗炎因子IL－10水平，具有抗炎、抗凋亡、降低氧化应激反应和神经激素反应的作用，甚至左西孟旦在降低神经激素反应方面优于多巴酚丁胺。

抑制Ⅲ型磷酸二酯酶：左西孟旦可抑制Ⅲ型磷酸二酯酶，从而减少cAMP的分解，但只有高剂量的左西孟旦才能发挥此作用聚集cAMP，低剂量和临床治疗剂量时仍主要表现为钙增敏作用。

2.左西孟旦的使用方法

左西孟旦半衰期短，仅1～1.5h，血浆蛋白结合率为95％，经肝、肠代谢为or－1855和or－1896，or－1855无作用，而or－1896结构、功能与左西孟旦相似，半衰期近77h。术中静脉泵注左西孟旦24h，术后第4天or－1896浓度达到高峰，药效持续7～9d。根据其药理学特点，建议在术前24h便开始使用左西孟旦使其尽早达到峰值浓度，发挥药物预处理作用。一般负荷剂量为6～24μg/kg，持续输注速度为0.025～0.2μg·kg－1·min－1；为避免负荷剂量引起血压骤降，冠状动脉缺血加重和心律失常，可不使用负荷剂量，或同时配合使用其他正性肌力药物和升压药物。

根据患者状况，左西孟旦可适当与其他药物联用，与硝普钠联用，可明显改善行冠状动脉旁路移植术的患者的左室收缩舒张功能，提高LVEF；

与多巴酚丁胺联用，可明显改善术前LVEF＜30％的患者在围术期中的每搏输出量，效果优于米力农与多巴酚丁胺联用。

3.左西孟旦围术期的作用

血流动力学改善作用：冠状动脉旁路移植术围术期中，LCOS的发生率为3％～14％，若术前存在左室功能不全，风险增加1倍。Anastasiadis 等研究了32例LVEF≤40％的心脏手术患者，术前1d分别给予实验组和对照组以0.1μg·kg－1·min－1的速度持续泵入左西孟旦或安慰剂，术后第7天的超声提示，左西孟旦对LVEF的改善效果明显优于安慰剂，虽两组患者在ICU停留时间和住院时间差异无统计学意义，但实验组无不良事件发生，而对照组有3例发展为急性肾功能衰竭，其中1例中风，2例死亡。

Gandham等随机对照双盲研究60例行二尖瓣成形或置换术的患者，术前实验组与对照组的瓣膜面积分别为（0.99±0.15）cm2和（1.03±0.16）cm2，心指数、中心静脉压、体循环阻力指数无明显差异，心肺转流结束后，分别静脉泵注左西孟旦和多巴酚丁胺，术后24和36h，实验组心指数明显高于对照组，术后30min、6和12h中心静脉压、体循环阻力指数明显低于对照组。Jarvel等证实对于严重主动脉瓣狭窄伴左室肥厚患的患

者（室壁厚度＞12mm），全麻后以0.2μg·kg－1·min－1的速度持续24h 泵注左西孟旦，可避免术后心功能进一步恶化。

Freixa等回顾性地纳入行经导管二尖瓣闭合术（MitralClip）伴术前LVEF＜50％、二尖瓣反流程度严重的患者25例，其中左西孟旦组13例，输注药物的速度为0.01μg·kg－1·min－1，术后左西孟旦组未发现有患者出现LVEF或血流动力学恶化，但非左西孟旦组有4例（约33％）出现上述情况。将左西孟旦用于心脏手术中，增加心肌收缩力而不增加氧耗，扩张冠状动脉增加心肌灌注，扩张外周血管而降低心脏前后负荷、增强外周组织灌注，从而改善血流动力学并防止术后心功能进一步下降。

Wang等回顾性纳入行左冠状动脉起源于肺动脉矫治术伴术前LVEF ≤40％的患儿40例，其中左西孟旦组20例，麻醉诱导后连续24h输注该药物，术后第7天发现左西孟旦组内心功能的改善效果较非左西孟旦组明显。

用于肺动脉高压患者：目前关于左西孟旦在伴有肺动脉高压的心脏手术患者中的临床研究相对较少。Guerrero－orriach等前瞻性观察研究纳入27例术前存在右室功能不全合并肺动脉高压的高危患者，心脏手术前1d输注左西孟旦预处理，术后不仅右室功能得到了改善，右室直径由（4.23