先导化合物
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– 被动转运 (Passive transport)
– 载体介导转运 (Carrier-mediated transport)
定量构动关系（ Quantitative Structure-pharmacokinetics Relationship, QSPR）与定量构动关系（Quantitative structure-pharmacokinetics relationship “QSPR”），是指利 用数学模型描述药物生物活性或药动学特征与结构间定量依赖关 系的研究工作，它利用理论计算和统计分析工具来研究系列化合 物结构（包括二维分子结构、三维分子结构和电子结构）与其生 物效应（如药物的活性、毒性、药效学性质）或药动学参数之间 的定量关系。
药物设计
药物设计
基于性质的药物设计（Properties Based Drug Design, PBDD）。根据其化合物分子结构、理化性质相关性预测化 合物的体内过程，从类药性角度设计具有适宜ADME和优良 药动学特征的药物的方法。
性质：是指药物的生物药剂学性质。包括了理化性质、剂型 因素及其相关的药动学性质，而这些性质过去往往未被大多 数药物化学家所重视，多数情况下他们仅考虑药效相中药物 与靶点间的结合强度以及结构与内在活性的关系，以此作为 药物设计的最终目标，而忽略了药物如何到达靶点的生物药 剂学性质的重要性。
转运（Transport）； 消除(Elimination)； 处置、配置 （Disposition)；
药物性质与其体内过程间的关系
亲水性环境 亲水端 疏水性环境 亲水性环境 疏水端
磷脂双分子层示意图
药物性质与其体内过程间的关系
• 药物体内过程和药物效应产生与药物的透膜 /转 运密切相关。 • 药物透膜方式：
1
药物性质与其体内过程间的关系
2
类药性及其测量方法 类药性预测方法
3
4
药动学优化
几个基本概念
构动关系（Structure-pharmacokinetics Relationship, SPR） 与构效关系（Structure-activity Relationship, SAR）分别指药 物的药动学特征和药物效应与药物结构间的关系。
几个基本概念
吸收（Absorption, A），药物从用药部位进入体循环的过程。 分布（Distribution, D），药物在血液、组织及器官间的可 逆转运过程。 代谢（Metabolism, M），药物在吸收过程或进入体循环后， 在体内酶系统、体液的pH 或肠道菌丛的作用下，发生结构 转变的过程，此过程也被称为生物转化。 排泄（Excretion, E），药物或其代谢物排出体外的过程。
先导化合物并不“完美”，需要对其进行优化。
药物设计
方法或途径 •基于靶点的药物设计（target-based drug design）:通过对某种治疗
作用的药物（配体）进行生物学研究和临床研究，揭示其特异的分子机制和作 用靶点，针对靶点居先原则进行的药物设计。
•基于性质的药物设计：…… •基于结构的药物设计（structure-based drug design）: 从配体和靶点的三维结构出发，以分子识别为基础进行的 药物设计。 •……
药物设计
先导化合物的优化(optimization)：是为了满足临床使用 要求与药品的要求对先导化合物进行结构修饰的工作。
为什么需要优化？
先导化合物只是具有某种生物活性的化学结构。 能应用于临床，相对于药物来说，还相去甚远。 可能问题：活性不高、毒性太大、选择性不好、 体内过程不适宜、稳定性不好……
drug design
蒋学华、王凌 四川大学华西药学院 临床药学与药事管理学系
药物设计——drug design
根据药物体内过程，设计理想的药物与 药物制剂的理论、技术和方法。
理想的药物 药效－药理毒理 药动－ADME
新药研究开发 筛选 设计
药物设计
利用分子生物学、细胞生物学、免疫学、遗传学、生 物化学、药物化学、结构化学、生物药剂学、药动学、药 理学及计算机的技术与方法，交叉渗透，形成的一门新兴 学科。 对于药物化学家而言，药物设计主要是药物发现的中 心环节——先导物的发现、筛选与优化； 对于药剂学家而言，药物设计主要是制剂研究开发的 基础——优选给药途径与剂型，设计制剂处方； ……
药物传输系统（drug delivery system,DDS）是通过制剂技术影响药物 体内过程，满足临床用药要求的给药形式。
口服药物传输系统（如缓控释系统、定位释药系统、定时释药系统）；透皮传 输系统;靶向传输系统；基因治疗传输系统；应答式智能释药系统……
药物设计——先导化合物发现途径
随机发现(Accidentally Discover)，如青霉素…… 从天然药物的活性成分中获得(From Active Component Of Natural Resources) ，如吗啡、青蒿素…… 体内内源性物质为先导物（From Immanent Active Substance），如组胺——西 咪替丁…… 临床副作用的研究（From Side-Effect Of Medicine），如异丙异烟肼（结核病） ——苯乙肼（抑郁症）——单胺氧化酶抑制剂类…… 从活性代谢物发现（From Active Metabolites），如百浪多息——磺胺类…… 通过组合化学方法（By Combinatorial Chemistry）； 合理药物设计(Rational Drug Design, RDD) 或计算机辅助药物设计（ Computeraided Drug Design, CADD ） ……
据统计，由于分子模拟和计算机辅助药物设来自百度文库的介入，使得新药 研发的周期缩短了0.9年，直接研发费用降低1.3亿美元。
药物设计
先导化合物（lead compound）又称原形物（prototype）：是通过各种 方法或手段确定的具有某种生物活性的化学结构。
先导化合物不一定是可实用的药物，但它是作为新的结构类型和新的线索物质 ，对下一步结构改造或修饰，即先导物的优化，起着引导作用。
– 载体介导转运 (Carrier-mediated transport)
定量构动关系（ Quantitative Structure-pharmacokinetics Relationship, QSPR）与定量构动关系（Quantitative structure-pharmacokinetics relationship “QSPR”），是指利 用数学模型描述药物生物活性或药动学特征与结构间定量依赖关 系的研究工作，它利用理论计算和统计分析工具来研究系列化合 物结构（包括二维分子结构、三维分子结构和电子结构）与其生 物效应（如药物的活性、毒性、药效学性质）或药动学参数之间 的定量关系。
药物设计
药物设计
基于性质的药物设计（Properties Based Drug Design, PBDD）。根据其化合物分子结构、理化性质相关性预测化 合物的体内过程，从类药性角度设计具有适宜ADME和优良 药动学特征的药物的方法。
性质：是指药物的生物药剂学性质。包括了理化性质、剂型 因素及其相关的药动学性质，而这些性质过去往往未被大多 数药物化学家所重视，多数情况下他们仅考虑药效相中药物 与靶点间的结合强度以及结构与内在活性的关系，以此作为 药物设计的最终目标，而忽略了药物如何到达靶点的生物药 剂学性质的重要性。
转运（Transport）； 消除(Elimination)； 处置、配置 （Disposition)；
药物性质与其体内过程间的关系
亲水性环境 亲水端 疏水性环境 亲水性环境 疏水端
磷脂双分子层示意图
药物性质与其体内过程间的关系
• 药物体内过程和药物效应产生与药物的透膜 /转 运密切相关。 • 药物透膜方式：
1
药物性质与其体内过程间的关系
2
类药性及其测量方法 类药性预测方法
3
4
药动学优化
几个基本概念
构动关系（Structure-pharmacokinetics Relationship, SPR） 与构效关系（Structure-activity Relationship, SAR）分别指药 物的药动学特征和药物效应与药物结构间的关系。
几个基本概念
吸收（Absorption, A），药物从用药部位进入体循环的过程。 分布（Distribution, D），药物在血液、组织及器官间的可 逆转运过程。 代谢（Metabolism, M），药物在吸收过程或进入体循环后， 在体内酶系统、体液的pH 或肠道菌丛的作用下，发生结构 转变的过程，此过程也被称为生物转化。 排泄（Excretion, E），药物或其代谢物排出体外的过程。
先导化合物并不“完美”，需要对其进行优化。
药物设计
方法或途径 •基于靶点的药物设计（target-based drug design）:通过对某种治疗
作用的药物（配体）进行生物学研究和临床研究，揭示其特异的分子机制和作 用靶点，针对靶点居先原则进行的药物设计。
•基于性质的药物设计：…… •基于结构的药物设计（structure-based drug design）: 从配体和靶点的三维结构出发，以分子识别为基础进行的 药物设计。 •……
药物设计
先导化合物的优化(optimization)：是为了满足临床使用 要求与药品的要求对先导化合物进行结构修饰的工作。
为什么需要优化？
先导化合物只是具有某种生物活性的化学结构。 能应用于临床，相对于药物来说，还相去甚远。 可能问题：活性不高、毒性太大、选择性不好、 体内过程不适宜、稳定性不好……
drug design
蒋学华、王凌 四川大学华西药学院 临床药学与药事管理学系
药物设计——drug design
根据药物体内过程，设计理想的药物与 药物制剂的理论、技术和方法。
理想的药物 药效－药理毒理 药动－ADME
新药研究开发 筛选 设计
药物设计
利用分子生物学、细胞生物学、免疫学、遗传学、生 物化学、药物化学、结构化学、生物药剂学、药动学、药 理学及计算机的技术与方法，交叉渗透，形成的一门新兴 学科。 对于药物化学家而言，药物设计主要是药物发现的中 心环节——先导物的发现、筛选与优化； 对于药剂学家而言，药物设计主要是制剂研究开发的 基础——优选给药途径与剂型，设计制剂处方； ……
药物传输系统（drug delivery system,DDS）是通过制剂技术影响药物 体内过程，满足临床用药要求的给药形式。
口服药物传输系统（如缓控释系统、定位释药系统、定时释药系统）；透皮传 输系统;靶向传输系统；基因治疗传输系统；应答式智能释药系统……
药物设计——先导化合物发现途径
随机发现(Accidentally Discover)，如青霉素…… 从天然药物的活性成分中获得(From Active Component Of Natural Resources) ，如吗啡、青蒿素…… 体内内源性物质为先导物（From Immanent Active Substance），如组胺——西 咪替丁…… 临床副作用的研究（From Side-Effect Of Medicine），如异丙异烟肼（结核病） ——苯乙肼（抑郁症）——单胺氧化酶抑制剂类…… 从活性代谢物发现（From Active Metabolites），如百浪多息——磺胺类…… 通过组合化学方法（By Combinatorial Chemistry）； 合理药物设计(Rational Drug Design, RDD) 或计算机辅助药物设计（ Computeraided Drug Design, CADD ） ……
据统计，由于分子模拟和计算机辅助药物设来自百度文库的介入，使得新药 研发的周期缩短了0.9年，直接研发费用降低1.3亿美元。
药物设计
先导化合物（lead compound）又称原形物（prototype）：是通过各种 方法或手段确定的具有某种生物活性的化学结构。
先导化合物不一定是可实用的药物，但它是作为新的结构类型和新的线索物质 ，对下一步结构改造或修饰，即先导物的优化，起着引导作用。