化药审评案例分析

安全性研究评价策略
• 阶段性研究评价策略：根据不同的临床研究目 的、临床疗效、适应症、用药人群等确定给药时 间。鼓励分阶段，不同给药时间的重复给药毒 性试验来支持不同的临床研究。 -首次临床试验能否进行，需结合适应症情况，评 价已完成的非临床试验结果是否充分支持受试者 中开展风险可控的研究。 -临床试验是否进一步开展，取决于已完成的临床
立题依据的评价策略
• 立题依据的评价策略：新药是类似作用机制新 药？全新作用机制的新分子药物？改变给药途径 的新制剂。 -类似药：应阐明新药与同类产品比较的优势及 开发价值，包括有效性、安全性信息的全面的、 详细的比较分析。 -全创新药：还需要阐明其作用特点与开发风险 ，明确主要作用靶点，提示主要疗效。
2.基本原则
基本原则：试验目的的明确、分析方法可靠、试验 设计合理、所得参数全面，满足评价要求、对试验 结果进行综合分析与评价、具体问题具体分析。 明确试验目的，体现试验设计思路，不仅是满足 申报资料项目要求。 例：某抗生素拟通过口含途径给药，达到治疗咽喉 感染的目的，仅测定了唾液中药物浓度，未测定感 染部位组织及血中的药物浓度。
转化速度/程度 慢/低 开发价值不大 高/快 可考虑继续开发 根据暴露量、组织分布、代谢产 物等变化考虑如何进行后继研究
4.案例分析
2.单一异构体药物 开发背景：消旋体已上市，开发单一异构体，直 接开发单一对映体。 例题依据：提高有效性、降低毒性、改善药代特 征。 非临床研究的重点：对映体间药代动力学比较。 药代研究的关键：对映体选择性分析方法建立， 针对立题进行对映体间的比较，考察对映体间相 互转化程度。
2.案例
部死亡）。用溶媒配成混悬液，毒性研究每组实 验结果反应较一致。 应关注在毒性试验中同一剂量组动物出现较大 的毒性反应情况，如同一剂量出现极端，一定要 分析是否为样品出现问题。
2、毒性研究价格
• 长期毒性价格：
大鼠 2W 长期毒性（口服） 1M 万元（RMB） 3M 不包含毒代费用 6M (10-20万) 15-22 25-55 30-80 2W 1M 3M 犬 15-35 30-60 45-80 2W 1M 3M 猴 60-90 90-100 105-122
45-100
6M
9M
60-100 6M
90-130 9M
ห้องสมุดไป่ตู้
120-140
150-230
2、毒性研究价格
更多费用的毒性研究（万元 RMB）： 生殖毒性 大鼠 Ⅰ段20，Ⅱ段 18 Ⅲ段 55
兔 Ⅱ段 40 致癌试验 大鼠 2年 300-600 目前美国进行安全性研究试验的价格约为 国 内试验价格的2-3倍，国外来中国进行毒性试 验很多，目前国内GLP实验室均比较忙。
3.主要研究内容
主要研究内容：血药浓度-时间曲线及药代动力学 参数；药物吸收情况研究；药物组织分布的研究； 药物排泄的研究；药物与血浆蛋白结合的研究；药 物的代谢转化研究；对药物的代谢酶活性影响；测 定方法学的建立和确证。 非临床药代研究中需关注的几个问题：受试物质量 相对稳定，与药效学和独立研究样品有关联性；用 相关动物，并尽量在多种动物中比较种属差异；
5.结语
的关系越来越密切，相互应用和支持越来越 多。 • 所举案例是有一定代表性的，但又有其特 定性和局限性，希望看到其普遍性意义， 从中获得一些研发策略上的启发。
三、新药非临床安全性研究评价策略 及相关案例
内容 • 新药非临床安全性研究评价与风险控制 • 非临床安全性研究评价策略和案例分析 • 结语
3.主要研究内容
重视物料平衡，尽量采用放射性同位素法了 解分布、排泄；通过体外代谢研究了解种属 差异和药物相互作用。
4.案例分析
1.前药 研究思路：
药代动力学比较 前药与原药是否具有相同的体内物质基础
是否可利用原药已有的研究信息
需进行的其他非临床研究
案例总结：前药在体内转化为活性成分的速度 和程度是前药型药物研发的关键决策点：
3、具体内容
推进GLP实施起到重要作用。 未能在有关的技术指导原则中要求开展安 评试验供试品的相应检测，安评试验结果具有 不确定性。 安评试验中加强供试品检测，使新药安评 的结果更加准确、可靠，避免在新药研发过程 中出现不必要的失误和损失。
3、具体内容
供试品质量信息：制剂来源、批号、纯度、浓度 、处方组成、稳定性、有效期、保存条件、供试 品浓度和含量分析的方法学验证资料和配制后供 试品质量检测结果等。 供试品检测结果、信息：供试品的基本理化性质 检验报告单信息（来源、批号、纯度、浓度、处 方组成、稳定性、溶解性、有效期、保存条件等 信息）；如供试品为经溶解后给药，需提供试品
2、案例
2.案例4-配制 供试品理论剩余量与实际剩余量相差较大： 本应中剂量稀释得到低剂量，误操作成高剂量直 接稀释到低剂量，供试品分析认为，供试品配制 错误。 案例5-稳定性 某单位药物在某剂量下连续给药18天出现一 个动物死亡，另一单位统计量给药后当天全部
2、案例
动物死亡（配制避光、输液管黑纸包裹）。 不同研究单位进行同一药物的安全性试验， 试 验结果不同，分析原因为受试物对光不稳定配成 水溶液后40min讲解超过60%，降解产物无活性 。 应该关注药物在各种条件下稳定性情况。 案例6-均一性 某受试物水溶液差，急毒试验同一剂量动物无 反应或死亡，存在动物个体差异（上层好下层全
4.案例分析
单一异构体药物-案例分析及总结：对于单一异构 体药物，立题依据成立（有效性/安全性的优势） 是前提；体内消旋化的速度和程度是能否成药的 决策点；吸收、分布、代谢、排泄的差异是后续 研究选择与设计的决策点。在以试验数据说明立 题依据后，还必须通过药代动力学比较研究证实 ：对映体间在体内不相互转化/转化程度低，单一 异构体与已上市消旋体的ADME相似。若体内转
3、具体内容
供试品检测：按照非临床安全性评价供试品检测 相关要求进行，试验机构应该进行检测（费用一 般为10万元），试验前与中心交流，按照中心要 求去做；对于供试品检测这一项,目前在检查时中 国定为缺陷项，而FDA、EMA均是否决项，FDA 来中国检查的5天时间里，有2天会查供试品检测。 问题提出：2005年国家局发布执行非临床安全性 试验技术指导原则。其对规范我国药物安评试验，
化药审评案例分析
一、安全性试验中供试品分析及相关案例 二、新药非临床药代动力学研究案例分析 三、新药非临床安全性研究评价策略及相关案例 四、药物研发立题合理性临床评价 五、化学审评案例分析—临床研究设计与评价 六、临床试验的生物统计学审评 七、临床数据管理及临床数据的标准化
一、安全性试验中供试品分析及相关案例
活性成 50mg/kg 分+杂质 活性成 50mg/kg 分+杂质
2、案例
2.案例2-安评研究与药学研究相关性 6周毒性研究 剂量活 活性成 杂质剂 通过对杂质毒性进行详细研 性成分 分剂量 量 究，确定杂质安全剂量，为 0 活性成 0 药学研究提供相关依据，为 分 工艺研究及质量研究相关参 50mg/kg 0.075 活性成 数制定提供参考。 % 分+杂
二、新药非临床药代动力学研究案例 分析
主要内容： 目的和意义 基本原则 主要研究内容 案例分析 结语
1.目的与意义
目的：解释新药在动物体内的动态变化规律；阐 明药物吸收、分布、代谢、排泄的过程和特点； 提供重要的药代动力学参数；提供人体药代动力 学研究反映不出的信息；为给药途径和剂型的选 择提供安全性、有效性与剂量相关的依据；为临 床研究设计提供参考；提高临床研究设计的合理 性。 意义：药代动力学已成为新药研发的重要工具和
2、案例
案例2-安评研究与药学研究相关性 14天毒性研究（1）
14天毒性研究（2）
剂量活 性成分 活性成 分
活性成分 剂量 0
杂质剂 量 0 0.15% 0.50%
剂量活 性成分 活性成 分
活性成分剂 杂质剂 量 量 0 0 0.15% 0.75%
活性成 50mg/kg 分+杂质 活性成 50mg/kg 分+杂质
3、具体内容
在溶剂中的稳定性、均一性等检测报告（浓度范 围应涵盖全部毒理试验的浓度范围）；检测供试 品浓度和含量分析的方法学验证报告，配制后的 供试品浓度分析方法的方法学验证资料应由GLP 实 验室提供。 浓度分析：短期给药试验（14天），在首次配 制 时检测供试品的浓度。若试验中伴随有毒代试验 ，则毒代给药当日的供试品应进行浓度分析。
有效性研究评价策略
• 有效性研究评价策略：探索与适应症相关的初 步作用机制研究，在合适动物的敏感模型中观察 到明显药效活性。有效性研究一般应通过体外试 验、体内试验、联合用药、耐药株或模型、作用 机制等方面进行评价。
安全性研究评价策略
• 安全性研究评价策略的关键决策点：试验设计 、阶段性、毒性反应的风险评价（有无暴露、严 重毒性反应、量效关系、毒代动力学、安全范围 ）、后继临床试验中的毒性风险是否可控。 试验设计：结合毒理学研究目标和临床试验需求 来考虑最大毒性和较为安全的给药方案，为临床 方案起始剂量设计合理依据。
3、具体内容
长期试验（1个月），一般在首次及末次配制给药 时进行供试品浓度分析。试验周期更长（≥3个月 ），除首次配制外，增加供试品浓度检测次数，以 确保供试品在该条件下的稳定性满足使用要求。混 悬液浓度测定一般取混合后的液体上、中、下三部 分进行分析。
4.结语
重视供试品检测 进行供试品检测 提供可评价的安全性研究数据 为新药临床研究提供安全性依据
1.目的与意义
评价信息（FDA观点）。 据国外资料报道：在临床前阶段因药动学及相关 原因被淘汰的药物占到被淘汰药物总量的18%； 药动学成为紧随安全性之后的导致药物在临床前 被淘汰的重要原因。药代动力学是药物研发与评 价的重要决策点之一；药代动力学是药物研发与 评价的主线，贯穿于药物研发与评价的整个过程 。