有机结构分析II大作业

波谱技术在有机化学反应机理中间体研究中的应用
1.引言
反应机理，即反应历程，是对反应物到产物所经历过程的详细描述和理论解释，特别是对中间体杂化状态、能量变化等的描述。

而研究反应机理重要意义则在于：了解影响反应的各种因素，最大限度地提高反应的产率；发现反应的一些规律，指导研究的深入。

在有机化学中,比较重要的反应历程有[1]:1、亲电反应历程；2、亲核反应历程；3、自由基反应历程。

探讨研究反应历程（即反应机理），需要具有如下2个层次的意义：1、有机反应沿着不同的途径进行必然导致不同的产物,反应历程能指出反应分歧的内在原因,指导我们确定有利于目的产物的反应条件,有效地控制副反应。

2、研究反应历程,也就是研究有机化学反应中旧键断裂和新键形成过程的实质,了解决定反应的内在和外在因素,以寻找合成产物的最佳原料和方法。

通常研究有机化学反应机理的重要手段之一就是研究有机反应历程中的活性中间体，其对反应进程的跟踪以及反应机理的探究都具有很重大的指导意义。

那么，对于有机反应机理研究而言, 活性有机反应中间体的分离和鉴定对于理解和证明有机反应机理是非常重要的,如果能够检测到活性中间体的存在，那么这将是重要的证据。

但在实际的大多数情况中，有机活性中间体是很难稳定存在的且几乎都不能分离。

因此，关于有机反应活性中间体的非动力学研究方法主要有如下两种[2]：一、捕获然后检测,如自由基反应中，产生的自由基中间体可以由碘捕获,芳环亲核取代反应中，产生的苯炔中间体可由蒽捕获；二、利用活性中间体某些特殊的物理性质用原位红外、核磁共振、化学诱导动态核极化等仪器进行分析。

本文就国内外化学工作者将波谱技术应用在有机化学反应机理研究中活性中间体检测、捕获和表征以及对有机化学反应机理的研究状况作以简介。

本文将有机化学反应中间体分为3大类：1、中性自由基中间体；2、金属离子中间体；
3、非金属离子中间体。

因此，本文从这3个方面入手，给出了部分波谱技术在有机化学反应机理研究方面的应用。

2. 波谱技术在有机化学反应机理中间体研究中的应用
2.1 波谱技术在中性自由基有机活性中间体检测中的应用
自由基有机活性中间体自发现以来，由于其为诸多重要有机反应如卤代反应、氧化反应、加成反应、格氏反应和电环化反应等的关键过渡态而备受人们关注。

近代以来，化学家们通过光谱、磁学性质证实并研究了其在溶液中的各种性质。

由于自由基中间体很不稳定，且自由基有机活性中间体是一类中性非金属中间体，不能用EIS-MS技术直接检测表征，故而这类活性中间体很难被分离并对其进行检测和表征。

中国科学技术大学张玉根[3]文献报道了日本Hou-Wakkatsuki 研究组首次成功合成了一种自由基中间体配合物，并对其结构和性质分别进行了测定和表征。

郭寅龙，王昊阳[4]等人将ESI/TOF-MS技术成功的应用于有机反应中自由基中间体的检测和表征。

ESI/TOF-MS技术凭借其高灵敏度和低检出限，在捕获有机反应中的自由基活性中间体方面表现出来强大的优势。

中国科学院上海有机化学研究所郭寅龙，张立[2]等人文献报道了Furmeier等人利用中性自由基反应通过作为Lewis酸与作为Lewis碱的金属螯合物介导作用，研究了在Lewis 酸存在下，锡氢化物自由基加成反应(Scheme 1)。

反应底物1与Lewis酸Sc(OTf)3形成复合物，此复合物可被MS/MS检测到。

反应过程中生成的自由基中间体2与Sc(OTf)3形成复合物A[2+Sc(OTf)]+和B[1+2+Sc2(OTf)5]+，而A和B均可被ESI-MS/MS检测到。

通过对自由基中间体复合物的检测和表征，使得反应机理得到了进一步的研究和确认。

Scheme 1
Boris Rodenko等人[5]在研究嘌啉衍生物在硝酸四叔丁基铵和三氟乙酸酐的混合物中进行C2硝化反应时，采用6-氯-9-Boc-嘌啉4作为基准底物，发现在芳环C2位上进行硝化并非直接引入硝基，而是分为三个步骤：首先是硝酸三氟乙酰酯亲电进攻嘌啉N7位得到5，进而形成N7-硝胺中间体6，该中间体6经过重排后得到C2位硝化的中间化合物7，然后7立即脱去一分子的三氟乙酸得到化合物8，即2-硝基-6-氯-9-Boc-嘌啉6(Scheme 2)。

他们在-50°C，用1H、13C、15N 和19F等核磁共振技术检测表征了反应过程中在N7位生成的活性中间体N7-硝胺。

同时，他们还用15N-CIDNP研究了N7位硝胺重排的中间体(Scheme 3)。

Scheme 2
Scheme 3
Boris Rodenko等人还在TFAN稍过量的条件下，通过NMR监测了8-氧代嘌啉的形成（Scheme 4）。

他们分别在6-氯-9-Boc-嘌啉直接硝化和硝胺中间体重排过程中检测到了信号，并利用NMR技术监测TBAN-TFAA嘌啉C2位硝化反
应并得到了该反应是通过N-硝化-加成-硝胺重排反应路径的结论。

TFAN亲电进攻嘌啉N7位形成硝胺化合物，该化合物可被亲核试剂三氟乙酸负离子捕获，从而得到了中间体6，随即该硝胺嘌啉发生重排并消去一分子三氟乙酸给出产物2-硝基-6-氯-9-Boc嘌啉，而自由基中间体重排已为15N-CIDNP所证实。

Scheme 4
2.2 波谱技术在金属离子有机活性中间体检测中的应用
金属催化有机反应机理的过程中,由于其中间体具有很高的活性,对氧和水都非常敏感,因此常见的核磁共振、X射线衍射等方法在研究反应机理时，通常需要预先分离和处理活泼的中间体,这样不仅耗时，而且有时很难实现中间体的分离、表征以及对其机理的证明。

郭寅龙，王昊阳[4]等人成功地将质谱技术(ESI-MS)应用于对Pd催化联烯与有机硼酸反应的研究。

他们成功地捕获并表征了其中三个重要的中间体，从基元反应的角度提出并验证了该反应可能存在的机理。

Yinlong Guo[6]等人采用快速电喷雾电离(ESI)技术与串联质谱(MS/MS)技术联用并结合反应调控技术来研究复杂的有机化学反应体系,克服了传统方法以及质谱方法自身的缺点与不足，在无水无氧条件下，直接利用ESI-MS的方法研究了Pd(0)催化下，累积双键化合物13、碘苯14和亚胺化合物15在碱作用下发生三组分累积双键成环加成反应(Scheme 5)，生产吡咯烷类化合物16的反应。

起先，Yinlong Guo等推测该反应有2种可能的机理：1、碳钯化形成π-烯丙基钯化合物；
2、钯化合物还原消除机理。

他们通过ESI-FTMS检测到了一系列的脱除碘负离子中间体，并降低反应速度，采取快速冷却电喷雾方法检测到了中间体金属离子19，并采用持续偏共振激发碰撞诱导解离(SORI-CID)方法以及同位素标记的方法
对合成的芳基碘化钯系列物的结够进行了表征，同时还研究了其相应的气相行为。

最终，通过ESI-FTMS确定该反应机理(Scheme 6)为机理1的反应路径。

Scheme 5
Scheme 6
Toby Wai-Shan Chow [7]等人采用ESI-MS、同位素标记示踪和DFT计算方法研究了在铁络合物20([Fe III(L-N4Me2)Cl2]+，L=21)催化下，烯烃与过硫酸氢钾发生反应，生成顺式二羟基化产物的反应机理，并提出了在该反应进行的过程中，可能存在如下两种金属离子活性中间体：中间体22：反式-HO-Fe V=O；中间体23：反式-O=Fe V=O。

他们预测了该反应可能存在的两种路径(Scheme 7)：1、活性中间体22(反式-HO-Fe V=O)与烯烃反应，再经过中间体24得到二醇化物；2、活性中间体23(反式-O=Fe V=O) 与烯烃反应，再经过中间体25得到二醇化物。

而经过DFT计算表明，由于中间体反式-HO-Fe V=O较反式-O=Fe V=O具有更小
的活化能，故而可能更有利于该反应的进行。

Toby Wai-Shan Chow等人通过在研究过硫酸氢钾与烯烃的反应机理时，通过研究较为简单的过氧化氢和烯烃反应生成反式二羟基化合物的反应历程，来揭示过氧化物与烯烃的反应机理。

他们发现该反应过程中包含了分别存在于有水环境中的活性中间体反式-HO-Fe V=O和无水环境中的Fe III-(η2-OOH)中间体。

同时，在该反应中他们还发现了中间体反式-HO-Fe V(OH)2。

Toby Wai-Shan Chow等人利用ESI-MS/MS检测和表征中间体22、23、24和25，结果表明：相比于过氧化氢而言，过氧键O-O发生异裂生成高价态的金属氧键中间体，原因在于过硫酸氢钾较过氧化氢更为不对称，且过硫酸氢钾中SO42-较H2O2中OH-是更好的离去基团。

他们以MeCN/H218O为溶剂采用同位素标记示踪法，通过EI-MS和1HNMR进行检测，结果表明：将化合物20转变为活性的5价铁氧化物，需要超过一个当量的过硫酸氢钾，而过量的过硫酸氢钾对于两种可能的路径都是支持的。

DFT计算结果表明，反式的5价铁氧化物是烯烃的二羟基化物的直接中间体。

Scheme 7
武汉科技大学化学工程与技术学院徐珍等[8]文献报道了Donald等人通过NMR和晶学结构对Pd催化下卤素交换氟化反应机理进行了研究，并提出了可能的反应历程。

Donald等人通过对中性中间体27[L n PdArX(X=Cl、Br)]的检测和表征，表明无论是水溶液还是固体，该中间体均表现为单体结果，从而得到了氟化反应机理，如图所示(Scheme 8)。

首先，是卤代芳烃与Pd(0)化合物发生氧化加成；
其次，络合中间体28[L n PdArX(X=Cl、Br)]与氟化试剂，如HF、AgF等发生卤素交换，得到含氟的的钯有机化合物；最后，Pd化合物L n PdArF经还原消除构建C-F键，从而得到氟化产物。

Scheme 8
基于ESI-MS的离线反应检测方法可以有效捕获金属有机反应的活性中体，这可以为反应机理的研究提供有力的证据。

但ESI-MS检测方法存在两个缺点:1、在稀释溶液是虽可避免对质谱仪的污染，但却可将反应终止；2、当反应液浓度较低时，导致反应速率大为降低，这使得检测时间大为延长。

清华大学马潇潇等人[9]基于ESI-MS，以DESI为离子化方法，利用其高速雾化气实现连续进样，研究了金配合物[(bpy)AuCl2]AuCl4作为催化剂催化下的29N-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉与30硝基甲烷的氧化偶联反应。

其偶联反应方程式（Scheme 9）如下：
Scheme 9
马潇潇等在研究该反应机理的过程中，通过DESI-MS分析了N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的甲醇溶液和N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉与金配合[(bpy)AuCl2]AuCl4的混合溶液，发现亚胺离子C只能在混合溶液中检测到，在N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的甲醇溶液中检测不到。

因此，他们认为在氧化偶联反应中，首先是金配合
物[(bpy)AuCl 2]AuCl 4催化剂氧化了N -苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉，夺走了H +，形成亚胺离子，而自身的 Au （III ）被还原成 Au （I ）。

他们从而得
出结论：N -苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉与硝基甲烷的氧化偶联反应
机理的第一步应当是N -苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉发生电子转移
亚胺离子C 和H 转移，将H 转移给Au ，而自身被还原。

在此之后，硝基甲烷与氧化后的N -苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉在Au 的催化下快速生成反应物。

2.3 波谱技术在非金属离子有机活性中间体检测中的应用
中国石化石油化工科学研究院何奕工等人[10]文献报道了美国化学家George Olah 早在1963年，便在实验中利用NMR 技术，并直接观察到了简单的烷基碳
正离子。

George
Olah 将烷基氟溶于
强Lewis 酸SbF 5
中，然后用NMR
对其进行研究，发
现纯(CH 3)3CF 信号
1与溶于SbF 5中
(CH 3)3CF 的信号完
全不同(Scheme
10)。

在纯(CH 3)3CF 的 Scheme 10 (CH 3)3CF 溶于SbF 5中的NMR 谱图 NMR 谱中，由于质子信号受邻近氟的偶合作业，裂分成双峰，而SbF 5中(CH 3)3CF 的NMR 谱图则是向低场方向发生了位移的单峰，没有裂分。

显然，这是因为(CH 3)3CF 与SbF 5发生了离子化反应而生成了碳正离子，即碳正离子中间体。

George Olah 通过对该中间体的捕捉鉴定以及研究，证实了碳正离子中间体的存在，并为研究碳正离子结构开辟了新道路。

(CH 3)3CF 与SbF 5发生离子化反应生成碳正离子反应方程式：
-+−→−+65SbF R SbF FF
自由基阳离子中间体是一类重要的有机化学反应活性中间体。

中国科学院上海有机化学研究所张立[2]等文献报道了Meyer 和Metezger 等利用ESI-MS/MS 的方法对[2+2]-反式茴香脑环加成反应机理进行了研究(Scheme 11)。

通过对不稳定中间体的34和35的分析，发现当33•SbCl 6-和32的反应液进行ESI-MS 检测，就可以观测到自由基阳离子33的信号，而底物32和产物36则没有检测到相应
的离子化产物。

Meyer和Metzger等人通过ESI-MS/MS技术对自由基阳离子34和35的检测和表征，从而为证明该反应机理给出了强有力的证据。

Scheme 11
3 结论与展望
在研究有机化学反应机理时，科学家们发展出了多种技术与方法，包括三维动画（3DMAX）模拟、量子化学密度泛函理论（DFT）计算、开壳层密度泛函（UB3LYP）方法、扫描电子显微镜（SEM）、能量色散X射线光谱（EDX）、X-射线衍射仪（XRD）、原子力显微镜（AFM）、电喷雾质谱（ESI-MS）以及原位红外光谱（TP-IR）等。

利于以上技术可以检测、捕获以及表征在有机化学反历程中可能产生的活性中间体。

尤其是波谱技术，在检测短寿命、不稳定活性中间体方面有着独特的优势，其高检测灵敏度以及低检出限可以避免由于样品浓度而引入的背景误差；其高分辨率，可以对结构相似的中间体做出准确的判定，从而为推断有机反应机理提供强有力的证据。

当然，波谱技术也存在其缺点，如结构精细操作复杂，操作维护费用高等。

近些来，ESI-MS凭借着能够迅速检测离子物种并保持其完整性的能力为研究有机反应的活性中间体提供了可能，在已开展的研究中，捕捉表征了一系列有机反应中重要的中间体离子，为分析中间体结构和研究机理提供宝贵的线索。

我们有理由相信，在不远的将来，ESI-MS技术将凭借其优势而成为检测表征有机中间体的主流方法。

参考文献
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