群体药物动力学解析
群体药物代谢与动力学（populationpharmacokinetics,popPK）简介
群体药物代谢与动力学（populationpharmacokinetics,popPK）简介群体药物代谢与动力学（population pharmacokinetics, pop PK）简介实际用药过程中，同剂量下不同个体的药物浓度可能存在显著的差异，其变异性可能源于患者内在个体差异（如肝肾功能差别，代谢酶遗传多态性等）和非患者相关的外在因素（如饮食，同服其他药物等）。
在内在和外在因素的共同作用下，造成的药物浓度变化可能引起临床变化（如治疗失败或安全性风险）。
在临床前或数据整齐的条件下，仅需用常规的PK分析方法计算关键PK 参数即可。
而面对高变异性的临床数据常规的PK分析方法可能比较局限，如何从大量数据中找到化合物的基础PK性质，如何确定哪些因素影响了剂量-浓度关系，此时便需要pop PK分析，进而根据分析结果决策对特定条件的人群是否需要剂量调整。
因此，将传统PK分析结合统计模型采用pop PK分析合理准确地量化和解释这类PK变异性，可有效的辅助药物开发与应用，有效地实施个性化治疗。
上述PK变异性的影响因素常会在临床研究中单独进行试验，如食物效应、肝肾功能不全患者试验、DDI研究等。
然而，往往这些研究均为单因素研究，有可能单因素不一定造成较大的影响，而多个因素的共同作用可能造成较大的影响；亦有可能单因素造成较大的影响，在其他因素的反向作用下抵消。
由此pop PK分析方法的出现，可以有效地整合了所有内在和外在因素，从整体角度准确地进行各类因素对暴露量的综合影响，并找到关键影响因素。
1 Pop PK分析一般过程1.1 数据清洗任何群体分析均需要对观测数据进行筛查，主要采用图表和统计的方法对因变量和人口数据进行汇总分析，将有助于基础结构模型与统计模型的初步确定，找到可能的协变量因素。
由于样品定量分析条件的限制，会出现低于定量下限（BLQ）数据，当BLQ数据数据量低于总量10%时，一般定义为缺失值即可，在进行敏感性分析注意即可；当BLQ数据比例较大时，需保留。
(完整版)群体药代动力学解读
发布日期2007-11-01栏目化药药物评价>>综合评价标题群体药代动力学（译文）作者康彩练部门正文内容审评四部七室康彩练审校I.前言本指南是对药品开发过程中群体药代动力学的应用制定建议，目的是帮助确定在人群亚组中药品安全性和疗效的差异。
它概述了应当用群体药代动力学解决的科学问题和管理问题。
本指南讨论了什么时候要进行群体药代动力学研究和/或分析；讨论了如何设计和实施群体药代动力学研究；讨论了如何处理和分析群体药代动力学数据；讨论了可以使用什么样的模型验证方法；讨论了针对计划申报给FDA的群体药代动力学报告，怎样提供恰当的文件。
虽然本行业指南中的内容是针对群体药代动力学，但是其中讨论的原则也同样适用于群体药效学研究和群体毒代动力学研究2。
由于对药品在人群亚组中的安全性和疗效的分析是药品开发和管理中一个发展迅速的领域，所以在整个药品开发过程中，鼓励主办者和FDA审评人员经常沟通。
制药行业科学家和FDA长期以来一直对群体药代动力学/药效学在人群亚组中药品安全性和疗效分析方面的应用感兴趣[1]。
在FDA的其他指南文件（包括“进行药品临床评价时一般要考虑的问题”(GeneralConsiderations for the Clinical Evaluation of Drugs) (FDA 77-3040)）中和在国际协调会议（ICH）指南（包括“E4支持药品注册的剂量-效应资料”(E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration)和“E7支持特殊人群的研究：老年医学”(E7 St udies in Support of Special Populations: Geriatrics)）中，对这个主题制定了参考标准3。
这些指南文件支持使用特殊的数据收集方法和分析方法，例如群体药代动力学方法（群体PK方法），作为药品开发中药代动力学评价的一部分。
群体药代动力学(精)
(一)优化个体化给药方案
• 根据 NONMEM 法估算的药代动力学利用计算机初步推算个体化给 药方案，并预测可能达到的血药浓度。然 后根据实测血药浓度，对比修正个体药代 动力学参数。
• 如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参 数，制定合理的个体化给药方案。
• 因此采用 NONMEM 法开展上述群体的药代动力学研究， 对设计与修正给药方案是很有意义的。美国FDA已同意 对婴儿及肿瘤病人等群体可采用 NONMEM 法进行新药临 床药代动力学评价。
O（，y) ( yi f ( , xi ))2 / zi
i 1
n
O( , y) ( yi f ( , xi ))2 / 2 zi ln( 2 zi )
i 1
n
一、基本概念
• 所谓群体(population)是指根据研究目的所确定的研 究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环境、 营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大 的个体间变异及个体自身变异。
群体药代动力学(
population pharmacokinetics
)
研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动 力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的 药代动力学参数。
• 群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用 药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药 代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动 力学参数和群体中存在的变异性。 • 这种变异性包括确定性变异和随机性变异。
定性变异 • 指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器 功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等 对药物处置的影响，这些因素又称固定效应(fixed effects)。 • 包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、 实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效 应(random effects)。
群体药代动力学解读
发布日期2007-11-01栏目化药药物评价>>综合评价标题群体药代动力学（译文）作者康彩练部门正文内容审评四部七室康彩练审校I.前言本指南是对药品开发过程中群体药代动力学的应用制定建议，目的是帮助确定在人群亚组中药品安全性和疗效的差异。
它概述了应当用群体药代动力学解决的科学问题和管理问题。
本指南讨论了什么时候要进行群体药代动力学研究和/或分析；讨论了如何设计和实施群体药代动力学研究；讨论了如何处理和分析群体药代动力学数据；讨论了可以使用什么样的模型验证方法；讨论了针对计划申报给FDA的群体药代动力学报告，怎样提供恰当的文件。
虽然本行业指南中的内容是针对群体药代动力学，但是其中讨论的原则也同样适用于群体药效学研究和群体毒代动力学研究2。
由于对药品在人群亚组中的安全性和疗效的分析是药品开发和管理中一个发展迅速的领域，所以在整个药品开发过程中，鼓励主办者和FDA审评人员经常沟通。
制药行业科学家和FDA长期以来一直对群体药代动力学/药效学在人群亚组中药品安全性和疗效分析方面的应用感兴趣[1]。
在FDA的其他指南文件（包括“进行药品临床评价时一般要考虑的问题”(GeneralConsiderations for the Clinical Evaluation of Drugs) (FDA 77-3040)）中和在国际协调会议（ICH）指南（包括“E4支持药品注册的剂量-效应资料”(E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration)和“E7支持特殊人群的研究：老年医学”(E7 St udies in Support of Special Populations: Geriatrics)）中，对这个主题制定了参考标准3。
这些指南文件支持使用特殊的数据收集方法和分析方法，例如群体药代动力学方法（群体PK方法），作为药品开发中药代动力学评价的一部分。
【临床药学 上海交大】临床药学3 群体药动学
参数估计的估定值.
群体药物动力学-——PPK的优点及应用
➢群体动力学优点: ➢固定效应:容易模型化. ➢个体间变异: 有利于给药方案设计和优化. ➢个体自身变异: ➢新药开发中离散数据: 提炼传统方法不能得到的信息. ➢群体动力学的应用 ➢个体化给药: ➢生物利用度研究 ➢新药开发 ➢将药动学模型用药效学模型代替
体重、疾病状态、联合用药情况等之间的关系。 ➢ 群体药物动力学是建立病人的个体特征和药物动力学参数之
间相互关系的一门学科。 ➢ 将药物动力学模型与群体统计模型结合起来,，研究药物在人
体内的典型处置过程，为患者用药的个体化提供依据。
几个基本概念 群体特征值: 描述药物在典型病人身上的处置过程，以群体平
• 标准二步法(standard two-stage,STS):先将个体的 药时数据各自作曲线拟合,求得药动学个体参数;第二 步再作统计处理,求得各参数均值,个体间差异和个体 内差异,为传统研究方法,所需例数高。
• 迭代二步法(iterative two stage method, ITS): 建立近似群体预模型，群体动力学参数通过文献，标 准二步法或单纯集合法经合理选择来获得，以这些近 似参数作为病人个体参数Bayesian估计值初值,计算 群体参数作为新的群体参数，重复Bayesian估算步骤， 直至新老近似值的差值为零。此法适用于稀疏数据、 充足数据或混合数据。
第三章 群NONMEM法求算PPK参数 PPK的优点及应用 群体药物动力学应用实例
群体药物动力学——概述
➢ 概念和发展 ➢ 群体药物动力学(population pharmacokinetics，PPK)是研
群体药物代谢与动力学(population pharmacokinetics, pop PK)简介
群体药物代谢与动力学（population pharmacokinetics, pop PK）简介实际用药过程中，同剂量下不同个体的药物浓度可能存在显著的差异，其变异性可能源于患者内在个体差异（如肝肾功能差别，代谢酶遗传多态性等）和非患者相关的外在因素（如饮食，同服其他药物等）。
在内在和外在因素的共同作用下，造成的药物浓度变化可能引起临床变化（如治疗失败或安全性风险）。
在临床前或数据整齐的条件下，仅需用常规的PK分析方法计算关键PK 参数即可。
而面对高变异性的临床数据常规的PK分析方法可能比较局限，如何从大量数据中找到化合物的基础PK性质，如何确定哪些因素影响了剂量-浓度关系，此时便需要pop PK分析，进而根据分析结果决策对特定条件的人群是否需要剂量调整。
因此，将传统PK分析结合统计模型采用pop PK分析合理准确地量化和解释这类PK变异性，可有效的辅助药物开发与应用，有效地实施个性化治疗。
上述PK变异性的影响因素常会在临床研究中单独进行试验，如食物效应、肝肾功能不全患者试验、DDI研究等。
然而，往往这些研究均为单因素研究，有可能单因素不一定造成较大的影响，而多个因素的共同作用可能造成较大的影响；亦有可能单因素造成较大的影响，在其他因素的反向作用下抵消。
由此pop PK分析方法的出现，可以有效地整合了所有内在和外在因素，从整体角度准确地进行各类因素对暴露量的综合影响，并找到关键影响因素。
1 Pop PK分析一般过程1.1 数据清洗任何群体分析均需要对观测数据进行筛查，主要采用图表和统计的方法对因变量和人口数据进行汇总分析，将有助于基础结构模型与统计模型的初步确定，找到可能的协变量因素。
由于样品定量分析条件的限制，会出现低于定量下限（BLQ）数据，当BLQ数据数据量低于总量10%时，一般定义为缺失值即可，在进行敏感性分析注意即可；当BLQ数据比例较大时，需保留。
1.2 模型构建模型的构建基本过程包括基础结构模型选择（一房室模型或二房室模型等），协变量结构模型选择（定义体重、年龄、肌苷酸清除率等可能的协变量对PK参数的影响方式）和残差统计模型的选择。
群体药代动力学及非线性混合效应模型：剖析集体药效学的奥秘
3. PK-PD研究的意义：通过群体PK-PD研究，我们可以更好地理解药物在人群中的药效变异，为药 物的剂量、给药方式和治疗方案的制定提供科学依据。同时，PK-PD研究也可以帮助我们更好地理解 药物的副作用和不良反应，从而避免或减少不良药物反应的发生，提高治疗效果，为临床治疗带来更 多的益处。
在具体的研究中，我们需要考虑多种因素对药物代谢的影响，例如年龄、性别、体重、基因型等等。同时也需 要考虑药物本身的性质，如药物的药效学性质、药物释放动力学性质等。通过收集这些信息，我们可以建立一 个综合的模型，预测出每种因素对群体药代动力学的影响。
在这个过程中，我们需要收集大量数据，精确掌握每个个体的代谢差异，同时也需要考虑不同个体之间的相互 作用，即我们常说的混合效应。这种群体药代动力学与非线性混合效应模型的结合，可以帮助我们更好地理解 群体药效学的奥秘，为药物治疗的个性化实践提供更为准确和科学的依据。
非线性混合效应模型理论基础 非线性混合效应模型是基于混合效应模型发展而来的 ，可以描述药物在人群中的吸收、分布、代谢和排泄 过程的变异性。
非线性混合效应模型包括嵌套混合效应模型和非嵌套 混合效应模型，前者可以考虑个体之间的相关性，后 者则更为简单和独立。 非线性混合效应模型参数的估计可以使用最大似然估 计法、贝叶斯估计法等方法，参数的稳定性会影响模 型的预测性和可靠性。
03
医学应用与临床实践
Medical applications and clinical practice.
群体药物代谢动力学
群体药物代谢动力学
群体药物代谢动力学（Population Pharmacokinetics）是指根据不同个体之间的生理、病理和遗传学等特征差异，对药物在体内的代谢过程进行数学建模和分析的一门科学。
群体药物代谢动力学的研究目的是理解和预测不同个体对药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程的差异，并为个体化药物治疗提供科学依据。
群体药物代谢动力学涉及多个学科领域，包括药理学、生理学、病理学、遗传学、统计学和计算机科学等。
该领域的研究通过对不同个体在给定剂量下的血药浓度或其他生物样本中的药物浓度进行监测，并利用数学模型来描述这些数据，以预测个体对药物的反应。
群体药物代谢动力学在临床药物开发、个性化治疗和药物基因组学等领域有广泛应用。
通过群体药物代谢动力学研究，可以了解不同个体对药物的差异反应，预测患者对药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，从而为医生制定个体化的给药方案提供依据。
此外，群体药物代谢动力学还可以用于研究基因变异对药物代谢的影响，为药物基因组学的研究提供支持。
总结：群体药物代谢动力学是一门跨学科的领域，旨在理解和预测不同个体对药物的代谢过程的差异。
通过数学建模和数据分析，群体药物代谢动力学可以用于临床药物开发、个性化治疗和药物基因组学等领域，为个体化药物治疗提供科学依据。
第十五章--药物动力学研究进展-第一节--群体药物动力学
(机体的表观清除率趋近于恒定值-血流量)
第十五章 药物动力学研究进展
第二节 生理模型药物动力学
二、生理药物动力学模型的建立
（二）组织和器官生理药物动力学模型
当已知药物游离分数f和某特定组织的血流量Q时， 可根据机体的表观清除率来计算该特定组织的内在 清除率：
第十五章 药物动力学研究进展
第二节 生理模型药物动力学
一、概 述 定义：
一种在药物的体内过程、机体的解剖学 特性、生理生化参数三者之间建立一定数学关 系的模型，简称生理学模型(physiologically based pharmacokinetic model，PBPK )。
第十五章 药物动力学研究进展
第十五章 药物动力学研究进展
第一节 群体药物动力学
一、概述
（一）群体药物动力学的定义和研究目的 所谓群体（population）是指根据研究目的所确定 的研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、 环境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数 具有很大的个体间变异及个体自身变异。
第十五章 药物动力学研究进展
第十五章 药物动力学研究进展
第一节 群体药物动力学
二、群体药物动力学的研究方法
（二）群体药物动力学参数的方法 3.非线性混合效应模型 （nonlinear mixed effect model） 在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样1～2 次，总共2～4次，就能利用NONMEM程序进行群体 药代动力学研究。
为药物离开组织的速度
dX ( dt )CL
为药物在组织内被清除的速度
第十五章 药物动力学研究进展
第二节 生理模型药物动力学
群体药代动力学(精)课件
它关注不同个体之间的药代动力 学差异，以及这些差异对药物疗 效和安全性的影响。
研究目的与意义
目的
了解不同个体对药物的反应差异，为临床个体化用药提供依 据。
意义
有助于提高药物治疗效果，减少不良反应，优化给药方案。
研究方法与模型
方法
观察法、实验法、数学模型法等。
模型
建立药代动力学模型，模拟药物在体内的动态变化，预测不同个体对药物的反 应。
。
药物基因组学与群体药代动力学研究
药物基因组学研究关注基因变异与药物疗效之间的关联，而群体药代动 力学研究则通过分析不同个体的药代动力学参数，探讨这些参数与基因 变异之间的关系。
药物基因组学研究发现许多基因变异可以影响药物的疗效，这些变异与 药物的代谢和作用机制有关。
群体药代动力学研究通过分析不同个体的药代动力学参数，可以更准确 地预测个体对药物的反应，有助于实现个体化用药和优化治疗方案。
群体药代动力学(精)课件
contents
目录
• 群体药代动力学概述 • 群体药代动力学参数 • 群体药代动力学在临床用药中的应用 • 群体药代动力学与其他药代动力学研究
的比较 • 群体药代动力学研究的未来发展
01 群体药代动力学概述
定义与概念
定义
群体药代动力学是研究药物在特 定群体中的吸收、分布、代谢和 排泄过程的学科。
深入研究药物之间的相互作用， 以预测新药或新疗法与其他药物
联合使用的疗效和安全性。
药物耐受性
评估患者对药物的耐受性，以预 测患者在使用特定药物时的反应
和副作用。
药物经济学
研究药物的经济效益，以评估不 同治疗方案的成本效益，为医疗
决策提供依据。
群体药物动力学解析
药物动力学
1、阐明药物动力学的基本概念和基本原理； 2、建立药物动力学数学模型，找出药物浓度 与时间的关系，测出有关药物动力学参数，充 分运用现代分析技术与计算机技术，提高药物 动力学水平。
群体动力学
在群体中，只要有其他人在场，一个人的思想 行为就与他单独一个人时有所不同，会受到其 他人的影响，研究群体这种影响作用的理论， 既是群体动力学。
二、加权最小二乘法(Weighted least squares，WLS)
OFWLS (OBSi Pr edi)2Wi
i
Wi是对第i个观测值Obsi的加权。
三、扩展最小二乘法(Extended least squares，ELS)
OFELS [ (Obi Pr edi)2 ln Vari]
有助于临床各期实验中对于药物动力学-药效动力学相
6
关关系的研究
Trials in different clinical phasas benefited from population
analysis
群体药物动力学原理
Fundamentals of Population Pharmacokinetics
extrapolating between different species
3
可对不同期或不同次的实验结果进行同时分析
Analyzing the results obtained from different periods or
different lots simultaneously
对于相关因素的分析可以为未来的实验设计、剂量选
例：当群体的平均体重为 70kg时，可以用如下公式评估体 重（BW）对于第j个药物动力学参数Ppopj的影响。
群体药代动力学研究的统计学方法
群体药代动力学研究的统计学方法群体药代动力学研究是药物研发和临床治疗中的重要环节，其目的是通过对一组个体药物浓度的监测，推导出整个群体的药代动力学参数，从而为药物疗效评估、剂量调整等提供科学依据。
在群体药代动力学研究中，统计学方法的应用至关重要。
本文将介绍群体药代动力学研究中的一些常见统计学方法。
1.描述性统计描述性统计是群体药代动力学研究的基础，主要用于对数据进行整理、分类和归纳，以揭示数据的集中趋势、离散程度和分布形态。
在群体药代动力学研究中，描述性统计可以帮助我们了解药物在体内的分布情况、代谢规律以及受试者的个体差异等。
描述性统计方法包括均值、中位数、方差、标准差、四分位数等。
在分析药代动力学数据时，通常需要对这些统计指标进行计算，以便更全面地描述数据的特征。
2.线性回归分析线性回归分析是群体药代动力学研究中常用的统计分析方法之一。
它通过建立自变量（如给药剂量、时间等）与因变量（如血药浓度等）之间的线性关系，来探讨它们之间的数量规律。
在群体药代动力学研究中，线性回归分析常用于药代动力学模型的拟合和参数估计。
通过线性回归分析，我们可以得到药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的参数，进而评估药物在不同个体内的效果和安全性。
3.非线性回归分析非线性回归分析在群体药代动力学研究中也具有重要意义。
在实际的药物研发和临床治疗中，药物的代谢和浓度变化往往呈现出非线性特征，如药效的阈值效应、药物的指数衰减等。
非线性回归分析可以更好地拟合这些非线性数据，并对其中的参数进行估计。
常用于药代动力学研究的非线性模型包括指数模型、对数模型、Weibull模型等。
通过非线性回归分析，我们可以更准确地描述药物的体内过程，从而为药物的个体化治疗提供依据。
4.方差分析方差分析是一种用于比较不同组别之间数据差异的统计分析方法。
在群体药代动力学研究中，方差分析常用于比较不同给药方案、不同受试者之间药代动力学参数的差异。
通过方差分析，我们可以了解不同组别之间的变异程度，并对其进行假设检验，从而评估不同因素对药物疗效和安全性的影响。
2022年医学专题—群体药代动力学
• 根据实测血药浓度，对比修正个体药动学参 数
• 反馈修正，直至达到需要的血药浓度
第十二页，共十三页。
内容 总结 (nèiróng)
群体药物代谢动力学 (population pharmacokinetics)。是在经典药代动力学基础上发展起来的一门新的药动学分支。 将经典的药代动力学模型与群体统计学模型相结合。固定效应：药动学参数的平均值，为不 同患者特征的函数。同时给予的其他药物引起的药物相互作用。浓度-时间资料(zīliào)，如血 药浓度测定值、取样时间。资料(zīliào)的搜集与贮存可通过特定设计的临床药动学/临床药效 学资料(zīliào)库进行
• 设计适合于特定病人群体，如老年人、儿童 以及肝肾(ɡān shèn)功能障碍者的给药方案；
• 设计并借助于反馈技术优化病人的给药方案
第七页，共十三页。
研究所要求 的资料 (yāoqiú)
• 群体药动学通常要求两类资料
• 动力学资料
• 与浓度测定相关的给药方案资料，即剂量、给药 途径、剂量间隔
• 浓度-时间资料，如血药浓度测定值、取样时间
• 两步法：
• 先对单个个体的原始浓度—时间(shíjiān)数据拟 合适当的动力学模型
• 求出个体的药动学参数 • 然后再求出所有个体药动学参数的平均值。
第十一页，共十三页。
• NONMEM程序法
• 根据药动学群体参数以及新病例的临床常规 (chángguī)数据如身高、体重和肾功能等生化数据 ，利用计算机初步推算个体化给药方案，并 预测可能达到的血药浓度
• ·肝、肾功能损害
• 药物处置的其他影响因素
• 同时给予的其他药物引起的药物相互作用 • 吸烟饮酒习惯等
群体药代动力学
2 群体药代动力学模型内容
结构模型
（如多少房室模型）
协变量模型
（影响因素如人口学数 据、疾病状态等）
群体药动 学模型
统计模型
（描述结构模型的变异， 如个体间差异、残差等）
2.1 结构模型
结构模型是群体药代动力学模型中的一个重要组成部分，用于描述药物在人体内的药代 动力学过程。结构模型描述了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，以及药物 在不同组织和器官之间的转移和转化。
现，如NONMEM、 Monolix等
开发群体药代动力学模型的步骤
3 开发步骤
模型评估
模型评估，包括模型的拟 合程度、参数的精确性和 稳定性等。常用的评估方
法包括目标函数值 （OFV）、参数的置信区
间、模型的预测能力等
模型验证
使用独立的数据集对 建立的模型进行验证， 以评估模型的预测能
力和适用性
模型应用
变量：统计模型中涉及的变量可以是观察到的数据，也可以是未观察到的潜在变量。这些变量可以是连续的、离散 的或分类的。 参数：统计模型中的参数是用来描述变量之间关系的数值。参数可以是固定的，也可以是随机的。 分布：统计模型通常假设数据服从某种概率分布。常见的分布包括正态分布、泊松分布、二项分布等。 假设：统计模型通常基于一些假设，如线性关系、独立性、同方差性等。这些假设是对数据和模型的简化和限制。 模型选择和评估：在建立统计模型时，需要选择合适的模型结构和参数估计方法，并使用模型评估方法来评估模型 的拟合程度和预测能力。
交叉验证： 交叉验证是一种通过将数据集划分为训练集和验证集来评估模型性能的方法。常见的交叉 验证方法包括k折交叉验证和留一交叉验证。
3.4 模型评估
预测检验： 使用独立的数据集来评估模型的预测能力。可以计算预测误差和预测准确性等指标来评估 模型的预测能力。
群体药物动力学 基本知识讲解共66页
15、机会是不守纪律的。——雨果
ห้องสมุดไป่ตู้ 66、节制使快乐增加并使享受加强。 ——德 谟克利 特 67、今天应做的事没有做，明天再早也 是耽误 了。——裴斯 泰洛齐 68、决定一个人的一生，以及整个命运 的，只 是一瞬 之间。 ——歌 德 69、懒人无法享受休息之乐。——拉布 克 70、浪费时间是一桩大罪过。——卢梭
群体药物动力学 基本知识讲 解
11、战争满足了，或曾经满足过人的 好斗的 本能， 但它同 时还满 足了人 对掠夺 ，破坏 以及残 酷的纪 律和专 制力的 欲望。 ——查·埃利奥 特 12、不应把纪律仅仅看成教育的手段 。纪律 是教育 过程的 结果， 首先是 学生集 体表现 在一切 生活领 域—— 生产、 日常生 活、学 校、文 化等领 域中努 力的结 果。— —马卡 连柯(名 言网)
群体药代动力学
• 随机效应：不能通过固定效应加以解释 的药动学差异性的定量描述。
• 药动学的个体间 • 个体内差异
• 对于这些固定效应和随机效应的估算能 够使我们：
• 设计适合于特定病人群体，如老年人、儿童 以及肝肾功能障碍者的给药方案； • 设计并借助于反馈技术优化病人的给药方案
研究所要求的资料
• 根据药动学群体参数以及新病例的临床常规 数据如身高、体重和肾功能等生化数据，利 用计算机初步推算个体化给药方案，并预测 可能达到的血药浓度 • 根据实测血药浓度，对比修正个体药动学参 数 • 反馈修正，直至达到需要的血药浓度
• 群体药代动力学：依据被称之为固定效 应和随机效应的许多因素对群体病人固 有的动力学差异进行描述。
• 固定效应：药动学参数的平均值，为不同 患者特征的函数。
• 年龄、体征、身高以及性别 • 基础病理学
• ·肝、肾功能损害
• 药物处置的其他影响因素
• 同时给予的其他药物引起的药物相互作用 • 吸烟饮酒习惯等
• 浓度对时间散点图 • 血清肌酐浓度、体重、年龄的频度直方图
药动学分析方法
• 单纯聚集法
• 将所有个体的同一时间点的浓度数据先计算 其平均值 • 然后将平均血药浓度—时间资料拟合到适当 的动力学模型 • 从而求得参数。
• 两步法：
• 先对单个个体的原始浓度—时间数据拟合适 当的动力学模型 • 求出个体的药动学参数 • 然后再求出所有个体药动学参数的平均值。
• 动力学资料
• 与浓度测定相关的给药方案资料，即剂量、给药 途径、剂量间隔 • 浓度-时间资料，如血药浓度测定值、取样时间
• 人口学资料
• 病人的病理生理状态，如年龄、性别、体重、身 高、吸烟饮酒习惯、疾病性质及严重性、同时给 予的其他药物、生化及血液学指标
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个体间随机效应
（inter-individual random effects）
残留随机效应
(residual random effects)
个体间随机效应(inter-individual random effects)
比例型（proportional）
加和型（additive） Pi Ppop i
TEXT
TEXT
TEXT
残留误差(residual errors)：如模型本身的错误、测定误 差以及不易觉察的环境噪音等。 residual errors:Such as Improper models, measurement error, tiny environmental noise and so on.
药物动力学
1、阐明药物动力学的基本概念和基本原理；
2、建立药物动力学数学模型，找出药物浓度 与时间的关系，测出有关药物动力学参数，充 分运用现代分析技术与计算机技术，提高药物 动力学水平。
群体动力学
在群体中，只要有其他人在场，一个人的思想 行为就与他单独一个人时有所不同，会受到其 他人的影响，研究群体这种影响作用的理论， 既是群体动力学。
二、加权最小二乘法(Weighted least squares，WLS)
OFWLS (OBSi Pr edi) Wi
2 i
Wi是对第i个观测值Obsi的加权。
三、扩展最小二乘法(Extended least squares，ELS)
(Obi Pr edi) 2 OFELS [ ln Vari ] Vari i
群体药物动力学 （Population Pharmacokinetics）
1、概述
Introduction 2、原理
目录 Contents contents
Fundamentals
3、模型化过程
Process of modeling
4、应用
Application
医学统计学
运用概率论和数理统计原理、方法，结合医药卫生工 作的实际情况，阐述医学科研设计的基本情况，研究 医学资料的收集、整理和分析的方法学总称，它是认 识医学现象数量特征的重要工具。 基本步骤：研究设计，搜集，整理，分析
指数型误差(exponential errors)：公式
Obs Pr ed EXP( )
TEXT
残留误差 （residual errors）
比例型误差 (proportional errors)
结合型误差 （combination of add and pro errors）
加和型误差 Additive errors
指数型误差 (exponential errors)
TEXT
TEXT
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群体药物动力学原理
Fundamentals of Population Pharmacokinetics
与普通药物动力学的原理相似，群体药物动力学也是通过建立动力 学模型，拟合找出一组数据，以使由模型求出的拟合值与实际得到 的观测值之间的偏差最小，这种偏差通常由目标函数 （ objective function ，OF） 的公式来定义。寻求最佳模型的过程实际上就是使 目标函数最小化的过程。
这是一类可测定、可衡量的因素，例如个体间差异如年龄、身高、 体重、性别、生理病理状态、实验时间和场所等，在模型中与这类 因素相关的参数成为固定效应参数（fixed-effect parameters）。
These factors can be measured and determined, such as individual difference et age, height ,weight, gender, physiological and pathological state, experimental time and spots and so on. Parameters referring to those factors are fixed-effect parameters.
普通药物动力学中常用拟合方法的原理
Fundamentals of methods in ordinary pharmacokinetic studies
一、最小二乘法（ordinary least squares，OLS）
OFOLS=∑i(Obsi—Predi)2
目标函数 OF 是各个观测值与拟合值之差的平方和，当确定在各个数 值段观测值的随机误差均基本相等时应用。 Objective function (OF)is the quadratic sum of each predictions and observations, it is used when random errors of observations in each data segment are nearly equally.
群药物动力学体研究的目的
Objectives of population pharmacokinetic charcteristics
观测病人群体的药物动力学和药效动力学的整体特征 To investigate the populartion pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics
比例型误差(proportional errors)：公式
Obs Pr ed (1 )
误差的大小与拟合值成比例的变化，属于相对误差。
proportional errors are relative error, proportionate to the pr)：是观测值与拟合值 之间的差 Additive type error : subtraction between predictions and observations .
Obs Pr ed
误差的存在独立于观测值的大小，属于绝对误差。 Additive errors are absolute error, independent on the observations .
Vari是误差模型参数。
影响观测结果的误差因素
Factors that may influence the observations
固定效应因素
Fixed-effect factors
随机效应因素
Random effects factors
固定效应因素(Fixed-effect factors)
5
群体模型的建立可为临床实验计划的伪真提供础 Clinical trial simulation based on population analysis 有助于临床各期实验中对于药物动力学-药效动力学相 关关系的研究 Trials in different clinical phasas benefited from population analysis
1
研究 目的
2
观察相关因素对于群体药物动力学和药效动力学的影响 TO identify the impact of covariates in population pharmacokinetics and pharmacodynamics
3
评估随机变异性的影响 To evaluate the impact of random variability
Be similar to the fundamentals of ordinary pharmacokinetic, population pharmacokinetics is also predicting a data group through found dynamic models to minimum the deviations between predictions and observations. The deviations are usually defined by objective function(OF). The process of searching for the perfect models is the process of minimum the objective function.
Random effects factors cannot be observed. Such as some unknown physiological and pathological states, biological chemistry or pathology difference that cannot be measured ,deviation and so on.
群体药物动力学概述
Summary for Population Pharmacokinetics 群体药物动力学是研究药物在某一特定群体中的 动力学特征，通过统计学处理来全面分析药物与机体 的各种相互作用。
Population Pharmacokinetics describes the dynamic characteristics of drugs in a certain population, gives general analysis of kinds of interaction between drugs and the body in statistics.
3
可对不同期或不同次的实验结果进行同时分析 Analyzing the results obtained from different periods or different lots simultaneously
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对于相关因素的分析可以为未来的实验设计、剂量选 择提供指南 Futer study and dosage design benefited from covariate factor analysis