胰岛素信号通路和心脏发育

胰岛素信号通路和心脏发育

摘要心脏的生长、发育、功能和代谢是受细胞外生长因子、细胞因子和配体调节的。在这篇文章中，将针对胰岛素和胰岛素样生长因子在心脏发育调控中的作用进行讨论。此外，在心脏发育中胰岛素和胰岛素样生长因子刺激的细胞内信号蛋白的作用也将被讨论。

关键词：胰岛素；胰岛素样生长因子；心脏发育；信号转导；发信号；糖尿病；糖尿病性心肌病；心脏衰竭；肥大

1. 简介

胰岛素信号转导通路是一个高度保守的途径，它调节细胞生理的几个方面，特别包括细胞生长和葡萄糖的吸收和利用调节。很显然，通过偶合可用营养成分、基质吸收及蛋白质的合成，胰岛素介导了生物体大小和营养状况之间最紧密的联系。偶合养分传递给细胞生长的优点是为细胞生长提供有利的物质，仅仅在拥有丰富的环境基质时才能被保证，然而，在底物、效率和小规模经济缺乏的情况下，还会给予帮助。事实上，这种现象似乎也发生在酵母[1]、果蝇[2]和人类[3]身上。

1.1、胰岛素在偶合心脏发育和营养状况中的作用

大量临床观察结果支持了心脏发育与养分状况相联系的假设。众所周知，体重和心脏重量之间存在一个线性关系，经过初期的证明这是个恒量[4]。体重的变动确实导致了心脏重量的可预见性的改变。例如，饥饿[5]，药物减肥[6]，严重改变生活方式饮食[7]，神经性厌食症[8]和减肥手术[9]都将导致左心室质量显着减少。这一现象在缺乏对心室后负荷影响的情况下存在，在减肥后收缩压或舒张压没有显著的降低而使这种观点被支持。然而，病态肥胖者体重损失与改善胰岛素的敏感性、血糖控制、低血清胰岛素水平有关。至少在最近的一项研究中论证了减肥后心脏重量降低直接与血清胰岛素水平显着降低有关[10]。通过对血清胰岛素水平进行分析，这些临床观察提高了心脏大小与体重和营养状况相联系的可能性，至少具有部分的可能性。

以上临床观察的必然结果是：细胞胰岛素信号的改变与体重的改变有关。在

患有多诺霍综合征或门登霍尔综合征的病人身上已清楚地被证明了。这两种综合征是是胰岛素受体调节和编码领域中突变的结果，引起了功能上无效的受体(在文章[11-13]中有论证)。多诺霍患者的症状表现出严重的胎儿宫内发育迟缓和畸形。登霍尔综合征患者也显示生长不正常，但整体来讲是轻微的畸形。

在胰岛素信号被损伤的条件下，生长和发育是不充分的，这种结果可以在一些患者中被预测，这些患者的胰岛素信号可能被改善了，如在妊娠期糖尿病的情况下。妊娠糖尿病的特征之一是在子宫内改善母亲的血清胰岛素水平。事实上，妊娠糖尿病母亲所生的婴儿表现出壬辰时间延长或巨婴或体重偏低的几率增加[14,15]。因此，子宫内的胰岛素水平升高与婴儿生长发育有关。总之，这些临床数据支持生长过程中胰岛素信号调节身体大小这一设想。

虽然胰岛素信号配合调节器官和身体的大小是很明显的，但是在营养过剩这种慢性状态中，进化保守现象可能会变成不良反应，如II型糖尿病等方面。这点在糖尿病性心肌病病例中有注解图例，而且高血压和冠心病心也可以在糖尿病患者身上独立地发生[16,17]。糖尿病性心肌病与心脏衰竭的频率增加相关，即使调节了年龄、血压、肥胖、高胆固醇血症和冠心病等相关的风险因素。事实上，左心室肥厚是一个强大的独立的心脏衰竭的危险因素，胰岛素抵抗和高胰岛素血症被认为是导致II型糖尿病患者心肌肥厚的驱动力[18-20]。因此，糖尿病患者心脏变大是由胰岛素调解的营养和器官发育的不良表现。

1.2 生长激素—胰岛素样生长因子中枢：心脏问题

生长激素，就如同他的名字一样，是动物身体和器官大小的关键调节因子。也许生长激素介导的生长刺激的最重要效应是局部组织的胰岛素样生长因子-1分泌物的激活。胰岛素样生长因子-1被局部分泌，并以自分泌，旁分泌和内分泌等形式来促进蛋白质的合成。众所周知，在生物体生长过程中生长激素被分泌出来并刺激蛋白质合成，而在剧烈运动中生长激素也会被分泌[21]。由于胰岛素样生长因子-1具有参与代谢和促进生长的的功能，在运动后生长激素和胰岛素样生长因子-1可能被激活，这可能是生物体中可能已经被破坏了的或营养枯竭的组织的另一种输送养分和合成底物的方式。

由于生长激素和胰岛素样生长因子-1在心脏发育和代谢中的重要性，生长激素和胰岛素样生长因子-1中枢缺损的患者有着严重的心脏问题。实验和临床研究

提供的证据表明，生长激素和胰岛素样生长因子-1的调节心脏发育[22]。患有肢端肥大症的大多数患者都具有特殊的心肌病，特点是两心室的相连心肌出现伴有间质纤维化、淋巴单核单核细胞浸润、单核细胞坏死区等的肥厚状况。如超声心电图所测定的，在用兰瑞肽、奥曲肽、奥曲肽的摩尔等药品堵塞生长激素通路后，肢端肥大症患者左心室肥厚是可逆的[23]。相反，童年或成年后出现生长激素缺乏症的患者可能既会表现出结构性的心脏异常又会表现出功能性的心脏异常，如心室壁变薄、左心室的最大运动反应受损[22]。

生长激素是由垂体前腺分泌的一种激素，临床上垂体机能低下时不能显著地被分泌。流行病学数据表明，与健康对照组相比，垂体功能低下的成年人寿命缩短，而且是心血管疾病死亡率两倍以上[24]。此外，在生长激素缺乏症患者身上做的各种生长激素替代试验也一致证明，左心室射血功能提高，同时左心室的舒张功能、质量和运动能力等方面也有不一致的改善[25–28]。

其他临床条件下（如心脏衰竭），对生长激素和胰岛素样生长因子-1中枢进行控制，也得出了承诺的治疗效果。在心力衰竭的实验性的啮齿动物模型[29-33]和人体心脏衰竭模型[34,35]中，生长激素/胰岛素样生长因子-1激活后表现出增强心血管功能和延长生命的作用。上述临床观察支持了生长激素和胰岛素样生长因子-1信号参与了开发和维护心脏结构和功能。

胰岛素和胰岛素样生长因子-1信号缺陷由于肥胖和II型糖尿病而变得日益普遍，所以受损的胰岛素及胰岛素样生长因子-1信号与发病率和死亡率有着显著的关系。因此，胰岛素及其相关配体调节心脏发育的机制是一个迫切的研究目标。了解这些机制可能导致分子疗法在治疗与胰岛素和胰岛素样生长因子-1信号相关的疾病中发展。这种观点将主要在活体模型中进行探讨，从而来解释这种机制。

2. 胰岛素和胰岛素样生长因子家族成员

胰岛素和胰岛素样生长因子是分泌的多肽，他们在哺乳动物的血液和细胞外空间中循环并结合到具有内在的酪氨酸激酶活性的细胞表面受体上[36]。胰岛素和胰岛素样生长因子是古老的因子，因为他们在许多无脊椎动物如昆虫、蠕虫中被发现。事实上，蠕虫线虫的基因组中有10个胰岛素样肽[37]。

胰岛素相关蛋白质的所有特点是信号肽、B-链、C-肽和A-链。C-肽的前肽