免疫应答的分子机制

Th细胞活化增殖分化成Th1细胞
分泌细胞因子
促进白细胞 的血管渗出
静止巨噬细胞 活化巨噬细胞 趋化、激活淋巴细胞
分泌炎性因子
迟发型超敏反应（DTH）
细胞免疫参与的主要免疫学效应
1. 抗感染:杀伤胞内寄生微生物
2. 抗肿瘤:Tc的杀伤、ADCC及CK的杀伤作用
3. 参与病理过程: * 迟发型超敏反应 * 移植排斥反应 * 自身免疫病
• CTL与被杀伤的靶细胞解离：CTL具有连续杀伤的特点。
1.CD8+CTL介导的细胞免疫应答效应
• 特异性识别与结合阶段
* 黏附分子非特异结合 * (CTL)TCR-肽/MHCI(靶细胞）特异结合 • CTL的极化(polarization)
– CTL内骨架系统(如肌动蛋白、微管)、高尔基复合体及胞浆颗 粒等均向效-靶细胞接触部位重新排列和分布，此即CTL的极 化。
(二) T细胞活化的信号要求
(1) 活化信号1 （抗原特异性信号） * 双识别:TCR-肽/MHCII/MHCI * 共受体:CD4-MHCII, CD8-MHCI * CD3传递特异性抗原识别信号 (2) 活化信号2 (协同刺激信号) * 如B7-CD28分子等黏附分子结合 (3) 细胞因子(IL-1、IL-12等) * 也是T细胞充分活化重要条件。
T 细 胞 的 增 殖 和 分 化
Te
Te
Te
Tm
二、T细胞介导的免疫应答
(一)T细胞对抗原的识别 (二)T细胞活化的信号要求
(三)T细胞活化的胞内分子机制 (四)T细胞的增殖分化 (五)T细胞介导的效应
(1) TCR受体交联 * 细胞表面离子通道开放 * 受体构象改变→激活胞内蛋白和酶
– 意义：保证了CTL分泌的非特异性效应分子选择性的作用于所 接触的靶细胞，而不是周围正常细胞。
• 致死性打击阶段
脱颗粒机制 * 释放穿孔素(perforin) →靶细胞坏死 * 释放颗粒酶→靶细胞凋亡(apoptosis)
死亡受体介导的杀伤机制 * Fas-FasL； * TNF-TNFR
• CTL与靶细胞脱离
CTLpTCR识别抗原肽MHC-I类分子复合物
活 化 信 号 1
B7/CD28
活 化 信 号 2
CD4+Th细胞活化 分 泌 细 胞 因 子
CTLp活化增殖分化为效应CTL
+ 靶细胞
脱颗粒释放穿孔素、颗粒酶
FasL/Fas
靶细胞死亡
2. Th1细胞的效应机制
活化CD4+浸润。 1. 促使炎症细胞从血管向局部渗出的因子：
(三)T细胞活化的胞内分子机制 (四)T细胞的增殖分化 (五)T细胞介导的效应
APC与Th细胞的结合
T细胞对抗原的识别
（一）APC与T细胞的相互作用
• 1、T细胞与APC非特异性结合：两者依靠各自 表面的黏附分子(LAF-1-ICAM-1)结合二相互 接触。若无抗原信号的刺激，接触很快会脱离。 特点为非特异性和可逆性。
免疫应答的分子机制
一、免疫应答概述 二、T细胞介导的免疫应答 三、B细胞介导的免疫应答 四、其它细胞的效应机制
免疫应答(immune response)
机体免疫系统受抗原刺激后,淋 巴细胞特异性识别抗原分子，发 生活化、增殖、分化或无能、凋 亡，进而产生生物学效应的全过 程。
免疫应答的类型
• 天然免疫应答（非特异性免疫应答） 长期种系发育、进化而成
T细胞活化后产生的 免疫效应
(一) CD8+CTL介导 的细胞毒效应
(二) CD4+Th1细胞 介导的DTH
(三)CD4+Th2细胞辅 助B细胞产生抗体
CTL的效应
－－杀伤靶细胞的过程
• 效-靶细胞结合：受MHC-Ⅰ类分子限制。 • CTL的极化(polarization)：CTL内骨架系统(如肌动蛋白、
TCR对pMHC的双重识别
TCR识别抗原肽的MHC限制性
TCR与pMHC结合的可能过程
根 据 TCR 与 pMHC 结 合 的 动 力 学 特 征 和 TCR-pMHC 复 合 物 的 结 构 ， 推 测 TCR 与 pMHC结合过程分为2步
• 首先TCR与MHC低亲和力结合，这种结合是 通过TCR与MHC保守性结构相互作用，并且 是非特异性的
• 获得性免疫应答（特异性免疫应答） 后天接受抗原刺激产生, 又分为:
– B细胞介导的体液免疫应答 – T细胞介导的细胞免疫应答
• 生理性免疫应答 对非己抗原 正应答(排斥异己) 对自身抗原负应答（保护自身）
• 病理性免疫应答
正应答过强超敏反应
正应
答过弱免疫功能低下或缺陷 负应答终止自身免疫病
免疫应答的场所
* Th1辅助B细胞产生调理性抗体 * Th1对中性粒细胞的作用
产生LT和TNF-a，活化中性粒细胞，促进其吞噬杀伤作用。
CD4+Th1细胞介导的细胞免疫应答
TD抗原
APC摄取、处理、提呈抗原 + Th1细胞
TCR/肽-MHC-II,
CD4-MHC II 活化信号1
B7/CD28 协同刺激分子
活化信号2
微管)、高尔基复合体及胞浆颗粒等均向效-靶细胞接触部 位重新排列和分布，此即CTL的极化。
– 意义：保证了CTL分泌的非特异性效应分子选择性的作用于所接触的靶细 胞，而不是周围正常细胞。
• 致死性攻击： CTL杀伤靶细胞存在细胞裂解和细胞凋亡两 种方式，以后者为主。两条杀伤途径。
– 穿孔素/颗粒酶途径 – Fas/FasL途径 – TNF等CK
• 2、T细胞与APC特异性结合：两者依靠TCR抗原肽-MHC三元体的结合。特点为特异和不 可逆。
• 分子基础： TCR-抗原肽-MHC三元体； CD4\CD8;协同刺激分子。
• 结构：免疫突触
免疫突触
• 免疫突触：也称T细胞突 触(T cell synapse)。是T 细胞与APC接触和粘附 部位的特殊的细胞膜突 起结构，表现为TCR与 抗原肽-MHC移动、聚合 成簇，粘附分子则迁移 至TCR簇的周围。
CTL
与 靶 细 胞 的 结 合
effector T cells can respond to their target cells without co-stimulation
CTL极化与颗 粒的定向分泌
CTL 的 极 化 与 其 颗 粒 的 释 放
脱颗粒机制:释放穿孔素
CTL释放穿孔素在靶细胞膜上形成孔道
(一)B细胞对抗原的识别 (二)B细胞活化、增殖和分化 (三)体液免疫应答的一般规律 (四)体液免疫应答的效应
（G=T细胞颗粒，Go=高尔基体，M=线粒体，N=核）
脱颗粒(颗粒酶)及死亡受体介导 的靶细胞凋亡
CTL能够连续 杀伤表达相同 抗原肽 /MHC-I复合 物的靶细胞
CTL的杀伤特 点：抗原特异 性、MHC分 子限制性、高 效性与连续性
CD8+TC细胞介导的细胞免疫应答
可溶性肿瘤或病毒抗原
APC摄取处理提呈
CD8+T 细胞间接激活机制（2）
IL-2
* 活化Th细胞表达CD40L与APC的CD40结合，活化APC，表达共刺激分子， 向CD8+T细胞提供双信号，使之自分泌IL-2，引起增殖、分化。
二、T细胞介导的免疫应答
(一)T细胞对抗原的识别 (二)T细胞活化的信号要求
(三)T细胞活化的胞内分子机制 (四)T细胞的增殖分化 (五)T细胞介导的效应
免疫细胞 和免疫分 子是免疫 应答的物 质基础
外周淋巴 器官是免 疫应答的 场所。
免疫应答的过程
免疫应答的过程
TD抗原
APC摄取、加工处理 递呈 静止Th细胞 辅助
前体CTL 活化Th细胞 辅助
前体Th1
效应CTL 细胞免疫
效应Th1
TI抗原
静止B细胞
活化B细胞
浆细胞
抗体
体液免疫
感应阶段
活化增殖分化阶段
• 接着TCR的CDR3区发生变构，并与抗原肽 结 合 ， 从 而 稳 定 所 形 成 的 TCR-pMHC 复 合 物 。
与T细胞识别相关的分子
二、T细胞介导的免疫应答
(一)T细胞对抗原的识别 (二)T细胞活化的信号要求
(三)T细胞活化的胞内分子机制 (四)T细胞的增殖分化 (五)T细胞介导的效应
* TNF、LT: 促进血管内皮细胞及白细胞表达黏附 分子；
* 趋化因子：MCF、LCF等； 2. 作用巨噬细胞的因子： MCF、MAF、MIF等； 3. 作用淋巴细胞的因子：LCF、IL-2、IL-3等； 4. 效应因子：IFN-γ、TNF、LT等.
Th1细胞活 化后产生多 种淋巴因子 作用于多种 细胞
→推动细胞进入分裂周期 →克隆扩增并分化为效应细胞和记忆细胞 (Th1, Th2, CTL和Tm)
T细胞活化信号的产生和转导
T
细 胞 活 化 信 号 转 导
二、T细胞介导的免疫应答
(一)T细胞对抗原的识别 (二)T细胞活化的信号要求
(三)T细胞活化的胞内分子机制 (四)T细胞的增殖分化 (五)T细胞介导的效应
3. 效应阶段
* 效应细胞和效应分子共同发挥作用 →清除非己抗原物质或诱导免疫耐受 →维持正常生理状态， 或引发免疫性疾病。
免疫应答的分子机制
一、免疫应答概述 二、T细胞介导的免疫应答 三、B细胞介导的免疫应答 四、其它细胞的效应机制
二、T细胞介导的免疫应答
(一)T细胞对抗原的识别 (二)T细胞活化的信号要求
(2) PTK活化：CD3分子ITAM的酪氨酸残基发生磷酸化 募集带有SH2的PTK,启动胞内信号转导途径(PTK、PLC-γ、 MAPK等) (3) 转录因子活化→特别是促进T细胞增殖、分化的细胞因子 及细胞因子受体基因的表达。 (4) T细胞基因活化：多种CK(IL-2)及CKR(IL-2R)基因转录表 达
• 3、稳定阶段（stabilization ):细胞骨架稳定免 疫突触形成的超分子结构，可持续数小时，增 强TCR结合MHC-肽复合物的密度及TCR对刺 激的敏感性，使T细胞完全活化。
（一）T细胞对抗原的识别
• 双识别:TCR-肽，TCR-MHC • 共受体:CD4-MHCⅡ, CD8-MHCⅠ • 信号传递：CD3
效应阶段
1.感应阶段
* APC摄取、处理、提呈抗原； * T/B细胞对抗原的识别。
2.活化、增殖和分化阶段
* T细胞/B细胞特异性识别抗原肽 →产生第一信号
* T/B细胞与APC表面粘附分子间相互作用 →产生第二信号（即协同刺激信号）
* 激活的APC和T细胞产生多种淋巴因子 →参与淋巴细胞的增殖和分化 →形成T效应细胞和浆细胞
免疫应答的分子机制
一、免疫应答概述 二、T细胞介导的免疫应答 三、B细胞介导的免疫应答 四、其它细胞的效应机制
三、B细胞介导的免疫应答
(一)B细胞对抗原的识别 (二)B细胞活化、增殖和分化 (三)体液免疫应答的一般规律 (四)体液免疫应答的效应
B cell antigen receptor complex
BCR直接识别抗原的B细胞表位
TI-Ag激活B细胞的机制
两类TI-Ag
TI-1抗原： 细菌LPS，有 抗原和丝裂原 双重激活机制。 可激活成熟或 不成熟B细胞
TI-2抗原： 细菌荚膜多糖 等，含有重复 结构，激活成 熟B1细胞。
意义：早期抗 感染；打破细 菌抗吞噬机制
三、B细胞介导的免疫应答
Functions of CD4+ Th1 Cells
Th1细胞介导的细胞免疫效应
* Th1细胞对巨噬细胞的作用
释放多种细胞因子 - 激活巨噬细胞： IFN-γ、CD40L -诱生并募集巨噬细胞：IL-3、GM-CSF、TNF、MCP-1
* Th1细胞对T细胞的作用
产生IL-2，促进Th1和CTL增殖，放大免疫效应。
CD4+T细胞增殖分化成Th1和Th2细胞
CD8+CTL 直接激活机制
IL-2
* 病毒感染的APC持续性高表达B7分子，从而提供活化信号1、2，激活 CD8T并使其表达IL-2R，并自分泌IL-2，引起增殖分化。
CD8+CTL 间接激活机制（1）
IL-2
* 信号1作用的CD8T细胞表达IL-2R,在活化Th细胞分泌IL-2的作用下增殖分化。
免疫突触的形成过程
• 1、连接形成阶段(junction formation):T细胞与 APC之间出现LAF-1\ICAM-1结合及周围环绕 一组TCR的分子的紧密接触区域。
• 2、MHC-肽转运(MHC-peptide transport):TCR分子向细胞接触的中央区移动， 形成中央超分子活化蔟；原中央区的LAF1\ICAM-1移向外侧，形成外周超分子活化蔟。