不对称催化氢化反应(20201209143929)
水相中的不对称催化反应
水相中的不对称催化反应不对称催化反应指的是在化学反应中，所使用的催化剂具有手性，从而使得反应生成手性产物的过程。
这类反应具有重要的意义，因为手性化合物在药物合成、材料科学和生物学中起着至关重要的作用。
在研究和应用中，催化剂的选择以及反应条件的优化是成功实现不对称催化反应的关键。
不对称催化反应可分为两类，一类是金属催化剂催化的不对称反应，另一类是有机催化剂催化的不对称反应。
以下将分别介绍这两类不对称催化反应的原理和应用。
金属催化剂催化的不对称反应是最常见也是最多产物可用的一类不对称反应。
在这类反应中，金属催化剂通常是以配体的形式存在，这些配体具有手性结构，使得反应过程中具有手性。
例如，铑催化剂（如Crabtree催化剂）在不对称氢化反应中表现出卓越的催化活性和手性选择性。
铑催化剂的优势在于其能够与底物进行立体选择性的相互作用，从而使得催化剂选择性地催化手性产物的生成。
不对称氢化反应是金属催化剂催化的一类重要不对称反应。
在这类反应中，底物通常是不对称的烯烃，经过催化剂的作用，烯烃分子发生立体选择性的加氢反应，生成手性的烷烃产物。
这类反应在有机合成中的应用非常广泛，可以用于制备药物、生物活性物质和手性有机分子。
除了氢化反应外，金属催化剂还可用于催化不对称的羊氨酸合成（如Morri’s催化剂）、不对称的Michael加成反应（如Jacobsen’s催化剂）和不对称的羰基化反应（如Osborne’s催化剂）等。
这些反应的共同特点是金属催化剂能够有效地催化不对称反应，并保持高度的催化活性和手性选择性。
另一类不对称催化反应是有机催化剂催化的不对称反应。
与金属催化剂催化的反应相比，有机催化剂催化的反应具有更广泛的底物适应性和反应条件灵活性。
有机催化剂通常是有机小分子化合物，具有手性结构并具有一定的酸碱性质。
这使得有机催化剂能够以共价键的形式与底物分子发生作用，并催化不对称反应的进行。
有机催化剂催化的不对称反应的典型例子包括不对称的Michael加成反应、不对称的不对称璧构构型异构化反应、不对称的不对称Diel-Alder反应等。
过渡金属催化的不对称氢化反应的国内研究进展
Vol.41 2020年10月No.10 2107~2136［综合评述］CHEMICAL JOURNAL OF CHINESE UNIVERSITIES 高等学校化学学报过渡金属催化的不对称氢化反应的国内研究进展张树辛1，2，冯宇1，2，范青华1，2（1.中国科学院化学研究所北京分子科学国家研究中心,中国科学院分子识别与功能重点实验室,北京100190；2.中国科学院大学,北京100190）摘要手性过渡金属催化剂催化的不对称氢化反应是制备光学纯手性氨基酸、手性醇、手性胺和手性酸等手性化合物的重要手段和途径.本文主要概括了近20年内中国科学家在手性膦配体及其过渡金属催化剂的设计合成及不对称催化氢化新反应两方面的研究进展,并展望了该领域的发展前景.关键词不对称氢化；手性膦配体；金属催化剂；手性化合物中图分类号O621.3;O643.32文献标志码A不对称催化氢化反应是在手性催化剂作用下，将含有碳碳双键（C=C）、碳氧双键（C=O）和碳氮双键（C=N）的不饱和化合物与氢气分子加成转化为手性中心含氢的产物的反应.该方法因具有高效、高原子经济性及环境友好等优点，受到学术界和工业界广大科研工作者的青睐，是目前最受关注的不对称催化反应之一［1~10］.自1968年Knowles等［11］和Horner等［12］分别报道了首例烯烃衍生物的不对称催化氢化反应以来，经过50多年的发展，不对称催化氢化已成功应用于包括手性氨基酸、手性醇、手性胺和手性酸等手性化合物的制备，并已在一些手性药物、农药和食品添加剂的工业生产中取得实际应用，占目前工业化不对称催化反应的70%以上.2001年，诺贝尔化学奖授予了在该研究领域做出杰出贡献的两位科学家Knowles［13］和Noyori［14］.设计合成新型手性配体和催化剂、探索和发展不对称催化氢化新反应以及提高不对称催化氢化反应的效率和选择性是目前不对称催化氢化反应领域的核心研究内容.近年来，不对称催化氢化取得了长足的进展，许多新型高效的手性配体及催化剂和高效、高选择性的不对称催化氢化新反应被报道，推动了不对称催化氢化领域的发展，其中中国科学家在该领域做出了重要的贡献.本文主要综述了近20年来中国科学家在新型手性膦配体及其过渡金属催化剂的设计合成和不对称催化氢化新反应等方面取得的重要进展.1新型手性膦配体的发展不对称催化氢化反应的选择性和效率取决于手性配体及手性催化剂，因此，发展新型高效的手性配体及其催化剂是不对称催化氢化反应研究的关键和核心.手性膦配体作为研究最早、应用最广泛的一类配体，一直引领着不对称催化氢化反应的发展历程［15~17］，并已成功用于工业化生产.1968年，Knowles等［11］和Horner等［12］采用手性单膦配体实现了首例烯烃的不对称氢化反应，随后，C-手性膦配体1（DIOP）［18］、4（DuPhos）［19］、5（BPE）［19］和P-手性膦配体2（DIPAMP）［20］，轴手性膦配体3（BINAP）［21］和平doi：10.7503/cjcu20200515收稿日期：2020-07-31.网络出版日期：2020-09-29.基金项目：国家自然科学基金(批准号:21790332,21521002,21871270)资助.联系人简介：范青华,男,博士,研究员,主要从事催化不对称氢化研究.E-mail:**************.cn冯宇，男，博士，副研究员，主要从事不对称催化研究.E-mail：fengyu211@Vol.41高等学校化学学报面手性膦配体6（Josiphos ）［22］等一系列优异的双膦配体被开发出来（图1），并成功应用于过渡金属铑、钌和铱催化的多类烯烃、酮和亚胺底物的不对称氢化反应中，极大地推动了不对称催化氢化反应的发展.Pfaltz 等［23］发展的膦-氮配体7（PHOX ）在过渡金属铱催化的非官能化烯烃的不对称氢化中取得了重要进展.21世纪初，人们突破了只有手性双膦配体才能获得高对映选择性的传统思维束缚，开发并发展了一系列易于合成和修饰的手性单膦配体［24~26］，如配体8（MonoPhos ）.它们在某些底物的不对称催化氢化反应中获得了与手性双膦配体相当或更优异的对映选择性，开启了手性单齿磷配体的复兴.21世纪以来，我国科学家在手性膦配体的设计合成方面取得了举世瞩目的成绩，一大批优异的膦配体被开发出来，并成功应用于不对称催化氢化反应中.1.1手性螺环骨架膦配体螺环骨架具有较强的刚性，基于螺环骨架设计的配体可显著提高不对称催化反应的催化活性和对映选择性.近20年来，基于手性螺环骨架的手性膦配体备受关注，一大批具有不同手性螺环骨架的手性膦配体被设计合成出来，并在许多不对称催化反应中表现出优异的催化效果［27］.其中，中国科学家在此领域做出了杰出的贡献.螺［4.4］壬烷是一类具有C 2对称性的螺环化合物，本身不具有手性，但可在1，6位引入取代基，获得既具有轴手性，又包含2个中心手性的分子.1997年，Chan 和Jiang 等［28］从手性螺［4.4］壬烷-1，6-二醇（9）出发，设计合成了手性螺环次亚膦酸酯双齿膦配体10（SpirOP ），其在铑催化α-脱氢氨基过且过酸酯等底物的不对称氢化中表现出优异的对映选择性（e.e.）.这是已知的首例用于不对称催化反应的手性螺环配体，也是我国第一个具有自主知识产权的手性配体及催化剂.该原创性工作开启了手性螺环配体领域的研究.随后，Chan 等［29］又设计合成了螺环次亚膦酰胺配体11（SpiroNP ），其在铑催化α-脱氢氨基酸酯等底物的不对称氢化反应中表现出比配体10（SpirOP ）更优秀的对映选择性.2006年，Chen 等［30］在1，6-二取代螺［4.4］壬烷骨架上引入苯并环，设计合成了手性螺环次亚膦酸酯双齿膦配体12（SpirOBIP ），但该配体在铑催化α-脱氢氨基酸酯等衍生物的不对称氢化反应中选择性低于配体10（SpirOP ）（图2）.与螺［4.4］壬烷相比，螺二氢茚13同样具有C 2对称性，但其骨架中多了2个苯环，显著增加了配体的可修饰性和骨架的刚性.另外，螺二氢茚仅有1个手性元素，其光学纯原料的合成纯化更加简便.Fig.1Representive chiral P⁃ligands for asymmetric hydrogenation before2000Fig.2Chiral spiro phosphorous ligands with spiro[4.4]nonane2108No.10张树辛等：过渡金属催化的不对称氢化反应的国内研究进展2002年，Zhou 等［31］设计合成了首例具有螺二氢茚骨架的手性螺环单膦配体14（SIPHOS ），并发现该配体在铑催化α-脱氢氨基酸酯和烯酰胺等底物的不对称氢化反应中表现出优异的手性诱导效果.随后，配体15（FuP ）［32］，16（SITCP ）［33］和17（ShiP ）［33］等一系列电性和立体性质可调的手性螺环单齿膦配体被设计合成出来，并在铑或铱催化的烯酰胺、烯胺和脱氢氨基酸酯等的不对称氢化反应中获得了很高的对映选择性［34］.2003年，Zhou 等［35］又设计合成了手性螺环双膦配体18（SDP ），其在钌催化的简单酮的不对称氢化反应中获得了高达99.6%e.e.的对映选择性和1×105的转化数（TON ）.随后，他们又发展了3类手性螺环膦氮配体19（SIPHOX ）［36］，20（SpiroAP ）［37］和21（SpiroBAP ）［38］，这些配体的钌和铱络合物在系列底物的不对称氢化反应中均表现出非常优秀的催化效果.例如，铱/SIPHOX 催化剂实现了系列不饱和羧酸的高效、高选择性不对称氢化，并建立了羧基导向的烯烃不对称氢化策略［39］.在此基础上，Zhou 等进一步设计合成了具有强螯合作用的三齿手性螺环配体22（SpiroPAP ）［40］，23（SpiroSAP ）［41］和24（SpiroPNP ）［42］，并在铱催化的简单酮、β-酮酸酯和双烷基酮等底物的不对称氢化中取得了非常好的催化效果，其中配体22（SpiroPAP ）在铱催化苯乙酮的不对称氢化反应中展现了极佳的催化活性，取得了高达99.9%e.e.的对映选择性和4.55×106的TON 值.这是目前已知报道的最高的TON 值［40］.2005年，Zhou 等［43］进一步合成了刚性更强、二面角更大的螺二芴骨架双膦配体25（SFDP ），该配体在钌催化α，β-不饱和羧酸的不对称氢化反应中得到高达97%e.e.的对映选择性和1×104的TON 值（图3）.引入负电性的氧原子将会对螺二芴骨架产生很大的影响，从而调控手性膦配体的催化活性和立体选择性.2018年，Zhang 等［44］发展了氧杂手性三齿配体26（O -SpiroPAP ），并在温和的反应条件下实现了铱催化的桥联双芳基内酯的不对称氢化反应，以优异的活性和对映选择性得到了轴手性化合物.最近，Zhang 等［45］又设计合成了手性氧杂螺环双膦配体27（O -SDP ），该配体在钌催化的α，β-不饱和羧酸的不对称氢化中表现出优异的活性和99%e.e.以上的对映选择性，并成功应用于重要药物沙库必曲和青蒿素的关键中间体的不对称合成中.Sun 等［46］设计合成了手性氧杂螺环双膦配体28，并在铑催化的α-脱氢氨基酸酯的不对称催化氢化反应中获得高达99.5%e.e.的对映选择性.与螺［4.4］壬烷骨架相比，螺［4.4］-1，6-壬二烯骨架29多出2个双键，这使得骨架的刚性和可修饰性更强，且骨架只有1个手性中心，有利于光学纯原料的快速合成.Ding 等设计合成了首例具有螺［4.4］-1，6-壬二烯骨架的手性螺环双膦配体30［47］和膦氮配体31（SpinPHOX ）［48，49］，SpinPHOX配体在铱Fig.3Chiral spiro phosphorous ligands with 1,1′⁃spirobiindane backbone and oxa⁃spirocyclic backbone2109Vol.41高等学校化学学报催化亚胺和不饱和酮等底物的不对称氢化中取得了优异的催化效果（图4）.近20年来，我国科学家发展了系列基于螺［4.4］壬烷、螺二氢茚和螺［4.4］壬二烯等新型螺环骨架的优势手性膦配体，并在各类底物的不对称催化氢化反应中表现出优异的催化活性和对映选择性.然而，以上这些光学纯螺环配体前体主要依赖于拆分手段得到，步骤繁冗复杂.针对此问题，我国科学家又发展了系列高效、高选择性的不对称催化合成方法来制备以上优势螺环骨架，极大地推动了手性螺环膦配体的发展.2012年以来，Ding 等［49~51］先后利用Ir/SpinPHOX 催化体系实现了α，α'-二（2-羟基亚芳基）酮的不对称氢化-缩酮化串联反应，首次实现了手性芳香螺缩酮化合物的不对称催化合成，并在此基础上发展了相应的手性螺环骨架双膦配体32（SKP ）.该配体在烯烃等底物的不对称氢化反应中表现出优异的催化效果，对映选择性高达99%e.e.［52］.最近，他们［53］又设计并实现了光学纯环己烷稠合螺二氢茚骨架的高效催化不对称合成.通过简单转化可方便地衍生得到手性单齿亚膦酰胺配体33和PNN 三齿配体34.该类配体在铑和铱催化的不对称氢化反应中表现出优秀的催化活性和对映选择性，其性能水平与最好的同类配体或催化剂相当.2016年，Tan 等［54］以手性磷酸为催化剂，进行了首例手性螺环二酚（SPINOL ）的高效催化不对称合成，并对传统方法加以改进，开发了一条更加简洁高效、适合规模化合成手性螺环磷酸的新方法.此外，Dou 等［55］也发展了一种不对称催化合成3，3'-二芳基取代螺环二酚类化合物和双苯环并［6，6］-螺缩酮的新方法，并进一步转化合成了手性螺环单膦配体35和双膦配体36（图4）.1.2轴手性及含杂原子骨架的膦配体近30多年来，轴手性膦配体由于其较为刚性的骨架结构及其芳环骨架的可修饰性等优点越来越受到重视［56］.自从1980年Noyori 等［21］成功设计合成了著名的具有联萘骨架的优势双膦配体3（BINAP ）以来，数以百计的轴手性膦配体已被报道出来，并成功应用于各类不对称催化反应中.传统上，光学纯轴手性骨架的制备需要通过消旋体的拆分得到，步骤繁琐，成本高.自2004年Chan 等［57］提出由中心手性向轴手性传递的合成策略以来，他们［58］先后设计合成了一系列二面角可调、刚性更大的桥连型轴手性配体37（PQ -Phos ）（Scheme 1）.该类配体在钌或铱金属催化不饱和羧酸和芳杂环等的不对称氢化反应中取得了显著效果，反应结果证实了配体二面角对反应的对映选择性有较大影响.随着联萘和联苯类膦配体的成功应用，人们意识到在配体中引入N ，O ，S 等杂原子能够调节其电子性能，并能方便地调控配位数和立体构型，提高催化活性和对映选择性.2000年，Chan 等［59］设计合成了联吡啶骨架的轴手性双膦配体38（P -Phos ），在配体设计时，在杂原子邻位均引入大位阻取代基，有效抑制了配体中吡啶基团参与配位.该类配体在钌金属催化不饱和羧酸、酮酸酯和芳香酮等底物的不对称氢化中均取得了十分优异的催化效果［60］，显示了与BINAP 相媲美的催化性能.P -Phos 具有良好的稳定性，可在空气氛围下催化反应，比BINAP 等双膦配体更适合工业化应用，突显了P -Phos骨架结Fig.4Chiral spiro phosphorous ligands with spiro[4.4]nona⁃1,6⁃diene backbone and modified spirophosphorous ligands2110No.10张树辛等：过渡金属催化的不对称氢化反应的国内研究进展构的优异性.随后，他们又设计合成了骨架含杂原子O 且位阻更大的双膦配体39［61］和40［62］，其在钌催化的不饱和羧酸和β-酮酸酯等底物的不对称氢化反应中表现出比BINAP 更优异的选择性（图5）.在某种程度上，单一手性元素的配体可能没有较好的手性诱导效果，轴手性与其它手性基元的结合则可有效解决这个问题.Zhang 等［63］发展了轴不稳定2，2′-取代膦-噁唑啉配体41（BiphPHOX ），当配体与Ir 金属配位时，配体选择性地完全转化为一种具有固定轴手性的（S a ）-Ir/BiphPHOX 配合物.该铱催化剂在催化系列环外烯烃的不对称氢化中取得了优异的催化效果.2007年，Zheng 等［64］发展了手性膦-亚磷酰胺酯双膦配体42（THNAPhos ），该配体在铑催化的α-氧代-α，β-不饱和磷酸酯的不对称氢化反应中取得了高于99%e.e.的对映选择性和2×103的转化数（TON ）.2005年，Ding 等［65］发展了一类具有C 2对称性骨架、容易实现结构多样性的手性单齿亚膦酰胺配体43（DpenPhos ），该类配体在铑催化的α-脱氢氨基酸甲酯衍生物和N -乙酰芳基烯胺等多种类型烯烃的不对称催化氢化反应中表现优秀.研究发现，取代基R 和R ′对反应活性和立体选择性具有重要影响.当其中1个R ′为H 时（配体44），催化反应活性明显提高，对一些较惰性的烯烃底物如β-芳基衣康酸酯等均能获得优异的催化效果［66］.核磁共振波谱和量化计算研究表明，这是由于配体间形成了分子间氢键，从而揭示了配体与配体之间的弱作用可以作为手性催化剂性能调控的一种新手段.Ding 等［67］将DpenPhos 转化成次级膦氧配体45（SPO ），该配体在α-芳基不饱和羧酸等的不对称氢化中取得了显著的反应效果，取得了高达97%e.e.的对映选择性（图6）.手性在磷原子上（P -手性）的手性膦配体与金属配位后，手性中心离金属更近，更有利于调控反应的对映选择性.近年来，随着合成方法的进步，P -手性的富电子手性单膦和双膦配体引起了人们的广泛关注［68］.Tang 等［69］设计合成了一系列结构新颖、独特的富电子手性膦配体，如手性深口袋双齿膦配体46（WingPhos ）［70］，47（MeO -BIBOP ）［69］，48（ArcPhos ）［71］和49（BaryPhos ）［72］等.该系列配体在铑催化烯酰胺和四取代烯烃等底物中取得了很高的活性和对映选择性.此外，催化剂中大位阻侧基基团紧靠金属中心和底物，使配体具有远程的手性控制能力，这是催化剂取得优异选择性的主要原因.Scheme 1Synthesis of PQ⁃PhosLDA:lithium diisopropylamide;THF:tetrahydrofuran;DMF:N ,N -dimethylformamide.Fig.5Chiral phosphorous ligands with axial chirality2111Vol.41高等学校化学学报1.3二茂铁和二茂钌骨架膦配体与中心手性和轴手性的膦配体相比，面手性膦配体的应用相对较少.二茂金属骨架由于具有稳定的面手性、较强的刚性结构、易于衍生化、结构稳定和原料价格低廉等优点而越来越受到重视.自1970年Ugi 等［73］成功实现手性二茂铁化合物的拆分以来，数以百计的二茂铁膦配体被设计合成出来，并成功应用于各种不对称催化反应中.2003年，Hou 等［74］设计合成了系列二茂铁膦配体50（SiocPhos ），该配体在不对称烯丙基取代及Heck 等反应中取得了优异的催化效果.2004年，Zheng 等［75］设计合成了具有二茂铁骨架的手性膦-亚磷酰胺酯双齿配体51，并在铑催化的烯酰胺等底物的不对称氢化反应中表现出优异催化效果.2014年，Hou 等［76］设计合成了二茂铁为骨架的手性螺环双膦配体52（f -spiro⁃Phos ），并在铱或铑催化的功能化烯烃、亚胺等底物［77，78］的不对称氢化反应中显示出优异的催化性能.Zhang 等［79~81］发展了系列二茂铁型膦配体53（f -amphox ）［79］、54（f -Ampha ）［80］和55（f -amphol ）［81］，并分别在铱催化的简单酮、α-酮酰胺等的不对称氢化反应中表现出优异的活性和对映选择性.最近，Zhang 等［82］设计合成了一类二茂铁双膦配体56（Josiphos -type binaphane ），其在铱催化亚胺的不对称氢化反应中展示出优异的催化效果，取得了高于99%e.e.的对映选择性和4×103的TON 值（图7）.与二茂铁骨架相比，二茂钌骨架中的2个环戊二烯负离子环之间的距离比二茂铁骨架大，这使得2个骨架具有不同的咬合角，所以2个骨架在立体效应和电性上有所差异.Zhang 等基于二茂钌骨架发展了手性膦氮配体57（mono -RuPHOX ）［83］和双膦双氮配体58（RuPHOX ）［84］.研究发现，在简单酮的不对称氢化中，59（Ru -RuPHOX ）比Ru/mono -RuPHOX 具有更优的催化活性和对映选择性.其主要原因是：Fig.6Chiral phosphorous ligands with heterocyclicbackbonesFig.7Chiral phosphorous ligands with ferrocene backbones2112No.10张树辛等：过渡金属催化的不对称氢化反应的国内研究进展在Ru -RuPHOX 催化剂中2个Ru 金属与配体分子中的2个P 和N 原子分别配位，使得该催化剂有双反应位点和更大的空间位阻.之后，Ru/RuPHOX 催化体系在系列芳香酮［84］、不饱和酸［85］和α，β-不饱和酮［86］等底物的不对称氢化反应中均取得了优异的催化效果（图8）.1.4手性超分子膦配体近年来，超分子化学与催化化学的不断交叉融合催生了超分子催化这一崭新的前沿研究热点.迄今，大环主体化合物在超分子催化中的研究已有很多报道，但在不对称催化研究方面，能够获得高活性和高对映选择性的成功例子并不多见.Fan 等［87］发展了系列基于大环化合物主客体相互作用的手性超分子催化体系.2008年，他们［88］通过手性亚磷酸酯功能化的冠醚与三苯基膦功能化的二苄胺盐自组装设计合成了一类准轮烷双齿手性膦配体60，并在铑催化脱氢氨基酸酯的不对称氢化反应中获得了优良的对映选择性.他们还通过在荚状醚两端引入相同和不同的手性膦配体合成了系列含荚状醚骨架的双亚磷酸酯配体61［89］及三苯基膦-手性亚磷酸酯双齿配体62［90］，并成功应用于铑催化脱氢氨基酸酯和α-芳基烯酰胺的不对称氢化反应.研究发现，金属冠醚催化剂与钾离子间的主-客体相互作用对选择性有重要影响，使催化反应最高提高了17%e.e.的对映选择性.2016年，Li 等［91］发展了含双冠醚的轴手性联吡啶双膦配体63，并成功应用于铑或铱催化α-脱氢氨基酸酯、喹啉和喹喔啉衍生物等不对称氢化反应中，发现碱金属离子的加入能够显著提升反应的活性和对映选择性，最高提高了59%e.e.的对映选择性（图9）.近年来，双功能协同活化催化剂因其独特的催化模式显著提高了催化活性和对映选择性而备受关注.2013年以来，Zhang 等［92~94］基于硫脲-双膦配体氢键协同活化策略，巧妙地将2种类型的配体键合到1个分子结构中，设计合成了手性硫脲-双膦配体64（ZhaoPhos ），提出了在硫脲活化底物的基础上实现过渡金属催化的新策略，并在多个挑战性底物如硝基烯烃、非保护亚胺和羰基氧鎓离子等底物的不对称氢化反应中展现出了优异的催化活性和对映选择性.2013年，Chen 等［95］通过引入非共价离子键相互作用基团（—NMe 2）设计合成了二茂铁型双膦配体65（ChenPhos ），该配体在不添加碱的情况下成功实现了铑催化的α-烷氧基-β-芳基-α，β-不饱和羧酸的高效高选择性不对称氢化反应.基于相同的设计策略，Zhang 等设计合成了双功能双膦配体66（WudaPhos ）［96］和67（SPO -WudaPhos ）［97］，并在α-取代丙烯酸和α-亚甲基-γ-羰基羧酸等底物的不对称氢化中取得了优异的催化效果（图10）.最近，受酶催化的启发，开关可控的超分子催化剂引起了科学家的广泛关注.2015年，Fan 等［98］通Fig.8Chiral phosphorous ligands with ruthenocenebackbonesFig.9Pseudorotaxane⁃and metallacrown ether⁃based chiral bidentate phosphorus ligands and catalysts2113Vol.41高等学校化学学报过引入氮杂冠醚单元，设计合成了一类新型的手性亚磷酰胺单齿配体68.其与铑形成的离子型配合物Rh （68）2中，氮杂冠醚能与铑中心形成“三明治”结构，并利用主-客体相互作用，实现了首例可开关金属催化体系的构建.以铑催化α-脱氢氨基酸酯的不对称氢化为模型反应，通过外加金属阳离子客体或穴醚主体分子，调控氮杂冠醚参与的不同主-客体相互作用，实现了不对称氢化反应可逆、高效的“开-关”控制（Scheme 2）.1.5新型负载手性膦配体均相催化具有高效、高对映选择性和反应条件温和等优点，但过渡金属催化剂的分离与回收困难；采用无机固体或聚合物树脂为载体制备的负载催化剂的催化性能通常又明显低于均相催化剂.近年来，我国科学家通过概念与方法的创新，在负载手性催化剂研究方面取得了可喜的进展.1999年，Chan 等［99］将BINAP 配体通过共聚合反应负载在手性聚酯上，发展了可溶性线型手性聚合物双膦配体69，其在钌催化脱氢萘普生的高效不对称氢化反应中获得了比均相催化更好的催化性能.反应结束后，通过加入不良溶剂甲醇沉淀出催化剂，该负载型催化剂可循环使用10次，且催化活性和对映选择性基本保持不变［Scheme 3（A ）］.2000年，Fan 等［100，101］以可溶性树状大分子为载体，陆续发展了三维有序、结构可控的树状分子负载双膦配体70，克服了传统负载手性催化剂结构不明确及传质困难等缺点.通过对树状分子微环境的调控，观察到显著的正的“树状分子效应”，如在铱催化喹啉的不对称氢化反应中显示出极高的催化活性和优秀的对映选择性［102］，催化剂可以方便地回收和循环使用.此外，在以往“均相催化、固-液两相分离”基础上，他们［103］设计合成了外围长烷基链修饰的树状分子双膦配体71催化剂体系，根据乙醇-己烷混合反应溶剂体系中加入少量水后分相的特点，建立了“均相催化、液-液两相分离”的高效回收的新策略［Scheme 3（B ）］.Ding 等［104］突破传统思路，基于分子自组装的原理，提出了手性催化剂“自负载”的概念，解决了传统负载型催化剂催化活性中心的自由度和活性位点密度降低的问题，高活性、高选择性地实现了不对称氢化等多个非均相手性催化反应，为手性催化剂的负载化开辟了新的思路.2004年，Ding 等［105］通过共价键将手性单齿亚磷酰胺酯配体连接而成双膦配体72，再通过与铑金属前体［Rh （COD ）2］BF 4配位组装成手性铑配位聚合物催化剂.该手性铑负载催化剂在α-脱氢氨基酸酯等不对称氢化反应中获得与小Fig.10Chiral bifunctional phosphorus ligands based on noncovalentinteractionsScheme 2Switchable catalyst based on aza⁃crown ether⁃containing chiral monodentate phosphoramidite ligand2114No.10张树辛等：过渡金属催化的不对称氢化反应的国内研究进展分子配体相当的反应活性和对映选择性，且可以回收再利用7次.随后，他们通过氢键和配位键的连接方式，得到自组装的手性铑催化剂73［106］和74［107］，其在铑催化α-脱氢氨基酸酯和烯酰胺等底物的不对称氢化反应中表现出优异的对映选择性，且可以回收再利用10次［Scheme 4（A ）］.2005年，Scheme 3Chiral polyester-supported BINAP ligands(A)and chiral dendritic BINAPligands(B)Scheme 4Chiral self⁃supported catalysts(A)and programmed assembly of noyori⁃type catalysts(B)2115。
不对称催化氢化
手性是自然界的基本属性，构成生命 体系生物大分子的基本单元例如碳水化合 物、氨基酸等大部分物质都是手性分子。 生物体内的酶和细胞表面的受体也是手性 的，因而具有生物活性的物质例如香精、 香料、农药、医药等，当它们与其受体相 互作用时大多以手性方式进行。这种授体 与受体之间的手性作用，使得很多手性药 物的对映体都以不同方式参与作用并产生 不同的效果。
官能化烯烃的立体选择性氢化反应取 得了很好的结果.
取代基对氢化反应的影响
• 其它的反应情况
（5）一些有用的实例
a、美国孟山都公司在20 世纪70 年代中期就成功应 用不对称氢化反应合成L- 多巴, 使用的催化剂为Rh /DIAMP+, n ( 底物) ∶n ( 催化剂) =20 000 ∶1, 得到 94%单一对映体。
1980 年Noyori等发展的BINAP 配体, 不 仅具有轴手性的结构特征,而且在不对称氢 化之外, 还适用于多个不对称反应过程, 如不 对称异构化反应用于光学活性薄荷醇的工 业化生产, 这也是Noyori 获得Nobel 奖的主 要原因之一。
1991年M.J. Burk发现了二膦配体DuPhos
（3）α-和β-羰基羧酸衍生物的不对称氢 化反应：
• α-和β-羰基羧酸衍生物可以是α-和β-羰基酸 酯、羰基酰胺及羰基内酯等。这些化合物 的不对称氢化反应，生成相应的具有光学 活性的α-和β-羟基基酸酯、羟基酰胺及羟基 内酯等。它们是合成许多重要化合物的中 间体。
• 利用β-羰基酰胺的不对称氢化反应，成功合 成了抗抑郁药物Fluoxetine的重要中间体— 手性β-羟基酰胺
• 近年来，对酮的不对称氢转移反应做 了很多研究。人们发现Rb、Ru、Ir等 金属配合物是芳基、烷基酮不对称氢 转移反应的有效催化剂。
金属催化不对称氢化还原研究进展
金属催化不对称氢化还原研究进展
何燕;魏丽
【期刊名称】《信息记录材料》
【年(卷),期】2022(23)5
【摘要】不对称氢化反应是合成具有手性碳原子化合物的重要方法之一。
该合成方法广泛应用于医药、农药和有机材料等众多领域。
综述了近年来在不对称氢化反应中采用金属手性配体构建手性碳碳双键、碳氧双键、碳氮双键方法的最新研究进展。
【总页数】4页(P33-36)
【作者】何燕;魏丽
【作者单位】新疆应用职业技术学院
【正文语种】中文
【中图分类】TQ03
【相关文献】
1.铜催化不对称硅氢化1,4-还原α,β-不饱和Michael受体反应的研究进展
2.过渡金属络合物对酮类化合物不对称催化氢化反应研究进展
3.过渡金属催化的不对称氢化反应的国内研究进展
4.以硼氢化钠为还原剂苯乙酮的不对称催化还原反应
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不对称氢化
摘要：不对称催化反应作为一个手性增量过程已成为人工合成旋光性产物最有效的手段之一。
其中不对称氢化反应发展较快,是研究得较多的一类反应。
不对称催化具有容量大、产率高、反应速度快、产物分离相对容易、催化剂的手性易于通过改变配体来修饰等优点，使该领域成为国际化学家研究的热点。
关键字:不对称氢化、钌、酮、β-酮酸酯。
随着科学技术的发展和人类生活质量的提高，人类对生命的重视和对药物的要求亦越来越高。
近30年来，特别是最近10年来手性药物的合成已经成为世界各国十分重视的一个领域。
20世纪60年代欧洲曾出现过以外消旋体形式出售的药物“反应停”造成的悲剧，因为其Ｒ构型异构体是一种镇静剂，而构型异构体却会导致胎儿的畸型，当外消旋的反应停”作为药物用来治疗妊娠反应时，导致了数以千计的胎儿畸型。
为了不使这类悲剧重演，1992年美国食品和药物管理局（FDA）公布了一系列准则以指导这类药物的开发，规定对外消旋药物，必须对其进行拆分并证明其无毒副作用。
欧共体也有类似的规定。
最新统计结果表明，1999年世界药品销售总额约3600亿美元，其中手性药物约1177亿美元，占药品总额的32.7%；2000年世界药品销售总额约3900亿美元，其中手性药物约1325亿美元，比1999年约增加13.9%；预计到2005年手性药物的销售总额将达到约１718亿美元。
北美、日本和欧共体都将在今后几年里上市一大批单一对映体的手性药物。
所以，获得光学纯物质，已经成为当代化学家所面临的最具挑战性的任务之一。
长期以来，人们只能从天然产物中提取单一对映体药物，或用生物酶催化方法合成。
如用一般的化学方法合成得到的是外消旋体，还需经过繁琐的化学拆分。
不对称合成开辟了从非手性物质人工合成手性产物的新途径，而在众多的不对称合成反应中，在手性药物工业制备中最有发展前途的是不对称催化法。
它具有手性增殖、高立体选择性和经济性等优点。
不对称催化反应体系包括均相不对称催化和多相不对称催化体系。
不对称催化氢化反应研究
不对称催化氢化反应研究周其林;谢建华;朱守非;王立新【摘要】The catalytic asymmetric hydrogenation,which features perfect atom-efficiency and clean and high effi-ciency,represents one of the most practical reactions in modern organic synthesis. Despite of tremendous efforts on the development of chiral catalysts,few have shown with both high reactivity and enantioselectivity to date. In this project,more than 30 chiral catalysts were developed and successfully applied in enantioselective hydrogenation re-actions of prochiral ketones,α-substituted carbonyl compounds,unsaturated acids,and unprotected enamines. These asymmetric hydrogenation reactions showed high activity and enantioselectivity,and some of them have been successfully applied in scaled-up synthesis of chiral drugs or key intermediates.%不对称催化氢化反应具有完美的原子经济性和清洁高效等特点，是最受青睐的不对称合成方法之一。
不对称催化氢化反应
该部分化合物包括：α,β-不饱和羧酸、 α,β- 不饱和酯、 α,β- 不饱和酰胺的不对称 氢化反应，较引人注目的是α-芳基丙烯酸 的不对称氢化反应。
具有光学活性的α-芳基丙烯酸是一类 有效的消炎镇痛药物，例如：奈普生 （naproxen）和异丁基布洛芬 （ibuprofen）。
铑-手性二膦催化剂同样也适用于 α,β-不饱和羧酸及其衍生物的不对称氢 化反应。
本部分内容提要：
一、 C=C双键的不对称氢化反应 ； 二、 C=O双键的不对称氢化反应 ; 三、 亚胺的不对称氢化反应。
一、 C=C双键的不对称氢化反应：
1、 α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物的不对 称氢化反应； 2、 α,β-不饱和羧酸及其衍生物的不对称 氢化反应。
在C=C双键不对称氢化反应的研究中人 们发现，当C=C双键上带有极性基团时， 往往可以得到较高的光学产率。
这是因为：这些极性基团可以和催化剂 的金属配位，增强了催化剂-反应物所形成 的配合物的刚性，从而提高了反应的对映 选择性。
极性官能团可以是氨基、酰胺基、羧 基、酯基、羰基、羟基等。 近年来，简单烯烃的不对称氢化反应 的研究也取得了进展，在金属铱、钛等 催化剂的作用下，也获得了很好的对映 选择性。
在铑-手性二膦催化剂的作用下，烯胺 (enamide)也可以发生不对称氢化反应。
烯胺的不对称氢化反应是制备手性酰胺 (或手性胺)的有效方法之一。 催化反手性膦配体的手性中心位于磷原子上。 当烷基为叔丁基时，与[Rh(NBD)2]+BF4-生 成的催化剂在α-乙酰胺基肉桂酸甲酯的不 对称氢化反应中获得了99.9% e.e.的对映选 择性。
③Z-构型比E-构型选择性高。
不对称催化氢化反应AsymmetricHydrogenation共79页文档
56、书不仅是生活，而且是现在、过 去和未 来文化 生活的 源泉。 ——库 法耶夫 57、生命不可能有两次，但许多人连一 次也不 善于度 过。— —吕凯 特 58、问渠哪得清如许，为有源头活水来 。—— 朱熹 59、我的努力求学没有得到别的好处， 只不过 是愈来ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ愈发觉 自己的 无知。 ——笛 卡儿
不对称催化氢化反应 AsymmetricHydrogenation
36、如果我们国家的法律中只有某种 神灵， 而不是 殚精竭 虑将神 灵揉进 宪法， 总体上 来说， 法律就 会更好 。—— 马克·吐 温 37、纲纪废弃之日，便是暴政兴起之 时。— —威·皮 物特
38、若是没有公众舆论的支持，法律 是丝毫 没有力 量的。 ——菲 力普斯 39、一个判例造出另一个判例，它们 迅速累 聚，进 而变成 法律。 ——朱 尼厄斯
拉
60、生活的道路一旦选定，就要勇敢地 走到底 ，决不 回头。 ——左
不对称催化氢化
利用β-羰基酰胺的不对称氢化反应，成功合成了抗抑郁 药物Fluoxetine的重要手性中间体β-羟基酰胺。
（4）简单酮的不对称氢化反应：
•简单酮的不对称氢化反应难以得到高对映选择性的产物。因 此，设计和合成用于简单酮不对称氢化反应的高效和高对映
选择性催化剂一直是化学家们关心的问题。
Noyori发现了在二胺-KOH-异丙醇体系中，使用由RuBINAP可实现简单酮的氢化反应，采用适当的手性二胺 进行反应，可得到较高ee值的产物。
c、Mibefradil的合成
Mibefradil是一种新型钙拮抗剂，用于治疗高血压和心绞痛。 为了引入手性中心，合成关键中间体是(s)构型的化合物2，它 可以通过不饱和酸3的不对称氢化反应一步合成。
d.心得安(S-Propanol)的合成 1989 年 ,Sharpless K.B. 等人，通过不对称催化环氧 化反应使烯丙醇环氧化, 生产手性缩水甘油，后者可转化为
K''1
K'2
H2
K''2
H2
MeOOC P H * Rh P H
H N Ph O Me
+
H N Me Ph O
COOMe P Rh * H P H
+
K'3
不对称催化氢化
2、C=O双键的不对称氢化反应
带有官能团的光学活性仲醇，是合 成具有生物活性化合物的重要中间体。
通过前手性酮的不对称氢化反应， 是获得具有光学活性仲醇的重要途径。
2.1 带有官能团的酮的不对称氢化反应 酮带有的官能团可以是卤素、羟基、 胺基、酰胺基、酯基等。通过羰基的不 对称氢化反应可以得到具有光学活性的 卤代醇、二醇、氨基醇、羟基酰胺、羟 基酯等有重要用途的化合物。
COOR1
NHAc
基本化学反应：
COOR1 H2 COOH
R
NHAc 手性铑催化剂 R —(酰氨基)丙烯酸衍生物的不对称氢化
NHAc
氢
ห้องสมุดไป่ตู้
源： H2
手性催化剂： 过渡金属手性催化剂（常用的是手 性铑催化剂 [配体为手性膦配体—C2对称性] ）等 底 物： α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物
对底物的要求：
该部分化合物包括： α,β- 不饱和羧酸、
α,β- 不饱和酯、 α,β- 不饱和酰胺的不对称氢
化反应，研究较多的的是α-芳基丙烯酸的不
对称氢化反应。
具有光学活性的α-芳基丙烯酸是一类有效的消 炎镇痛药物，例如：奈普生（naproxen）和异 丁基布洛芬（ibuprofen）。
Mibefradil 1 是一种新型钙拮抗剂， 用于治疗高血压和心绞痛。为了引入手 性中心合成该化合物的关键中间体是 （S）-2，它可以通过不饱和酸3的不对 称氢化反应一步合成：
三、亚胺的不对称催化氢化
三种形式如下：
一、 C=C双键的不对称催化氢化反应：
1、 α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物的不对 称氢化反应；
2、 α,β-不饱和羧酸及其衍生物的不对称 氢化反应。
在C=C双键不对称氢化反应的研究中人 们发现，当C=C双键上带有极性基团时，往 往可以得到较高的光学产率。
第六章 不对称催化氢化
下面列出已广泛用于学术研究或工业生产中的不对称催化氢化的手 性膦配体：
6.1.2 碳碳双键的不对称催化氢化 1. 烯酰胺的不对称氢化反应 在过去几十年中，利用手性催化剂，由潜手性烯类底物的不对称氢 化合成具有高光学纯度的化合物，是令人印象最为深刻的成就之一， 而由过渡金属络合物催化的烯酰胺的均相不对称氢化是合成光学活 性α－氨基酸类化合物的一种最有力的方法。由铑络合物催化的不对 称氢化在氨基酸及有关化合物的合成中已获得高对映选择性。
由各种铑络合物催化的α－(酰氨基)丙烯酸对映选择性氢化为相应氨 基酸的反应：
2. 由手性Rh—二茂铁基膦络合物催化的丙烯酸的不对称氢化 手性(氨基)烷基二茂铁基膦配体(其中引入了氨基)在三取代丙烯酸(四 取代烯烃)的氢化中表现出高立体选择性与高催化活性。
3. 钴络合物催化的α,β－不饱和酯的不对称氢化 1989年，Pfaltz报道了具有7a-7c结构特征的半咕啉型手性C2对称螯合 配体，用焦谷氨酸为原料很容易制得它们的对映纯形态。通过改变 这些化合物的二个手性中心上的取代基R，可以制备一系列手性配体。
1979年Noyori发展了一种34类型的联萘酚修饰的氢化铝试剂(简称为 BINAL-H)，显示高对映选择性，将反应温度降低到-78℃或-100℃还 能进一步提高光学产率。
炔基酮或烯基酮的还原： 这样得到的光学活性炔丙醇和烯丙醇是昆 虫信息素、前列腺素、前列环素和其它许多生物活性化合物的对映 选择性合成的重要中间体。
双氨基膦配体：
6. 一些有用的实例
香茅醇
制备非甾体抗炎药（S)-萘普生：S－型活性比R－型高35倍
生产薄荷醇：Takasago公司
月桂烯
香茅醛
薄荷醇
合成维生素K和E的侧链部分：