超分子化学在药物共晶中的应用_陈嘉媚
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［2 ～ 6 ］ ． 通 成了化学大家族中一个颇具魅力的新分支 ，被认为是 21 世纪新概念和高技术的一个重要起点 过对超分子结构及其形成过程的深入研究 ，可揭示超分子体系中分子间作用力的本质 ，了解超分子体
系形成过程的规律，从而达到通过人工调控形成预定结构 、实现预定功能的目的．
［7 ～ 11 ］ ． 药品是关 超分子化学在药物开发中的应用研究是国际学术界和工业界共同关注的一个热点 系到广大人民群众生命安危与健康的特殊商品 ，考虑到储存、服用与携带的方便及制造成本等诸多因
0331． 收稿日期： 2011“重大新药创制” （ 批准号： 2009ZX09501022 ） 资助． 基金项目： 国家科技重大专项 联系人简介： 鲁统部，男，博士，教授，博士生导师，主要从事超分子化学与晶体工程方面的研究． Email： lutongbu@ mail． sysu． edu． cn
1998
高等学校化学学报
Vol． 32
Fig． 2
Structures of CBZ，PRA and AML and supramolecular synthons Ⅰ—Ⅳ
共晶试剂（ 如羧酸化合物） ，打破卡马西平分子的二聚结构，生成新的超分子合成子 Ⅱ，从而得到共 Harnedo［35］和 Zaworotko［36］ 等多个课题组开展了卡马西平共晶的研究工作，通过溶剂滴 晶． Rodríguez加研磨法（ SDG） 和溶液结晶法制备了 30 多个卡马西平的共晶化合物，结果证明这两种共晶的设计方 案都是可行的． 4， 4'图 3 给出了卡马西平通过超分子合成子 Ⅰ分别与对苯二甲醛（ BDA） 、 联吡啶（ BPY） 和烟酰胺 （ NA） 形成共晶的结构． 在 CBZ / BDA 和 CBZ / BPY 的共晶结构中，卡马西平分子维持二聚体结构，闲 ； 置的酰胺键 N—H 分别与醛基和吡啶氮通过超分子合成子 Ⅰ 桥联形成一维链［ 图 3 （ A） 和 3 （ B） ］ CBZ / NA 存在 A 和 B 型两种多晶型，这两种共晶中的烟酰胺都通过超分子合成子 Ⅰ 与卡马西平结合， ，而 B 型共晶中的烟酰胺形成一维链［ ． 但 A 型共晶中的烟酰胺形成二聚体［ 图 3 （ C） ］ 图 3 （ D） ］
Vol． 32
2011 年 9 月
高等学校化学学报
CHEMICAL JOURNAL OF CHINESE UNIVERSITIES
No． 9
1996 ～ 2009
［ 综合评述］
超分子化学在药物共晶中的应用
1 1 1， 2 陈嘉媚 ，吴传斌 ，鲁统部
（ 1． 中山大学药学院， 2． 化学化工学院，广州 511400 ） 摘要 药物共晶是一种新兴的药物晶型 ，一个给定的活性药物分子通过形成共晶 ，一方面可以大大丰富其
Fig． 3
Crystal structures of cocrystals CBZ / BDA（ A） ，CBZ / BPY（ B） and
［35 ， 36 ］ CBZ / NA［ form A（ C） and form B（ D） ］
图 4 给出了卡马西平通过超分子合成子 Ⅱ 分别与苯甲酸 （ BA ） 、丁二酸 （ SA ） 和戊二酸 （ GA ） 形成 共晶的结构． 其中 CBZ / BA 和 CBZ / SA 中的羧酸与卡马西平的酰胺键分别按照摩尔比 1∶ 1 和 1∶ 2 形成共 ； 在 CBZ / GA 中，戊二酸通过羧基晶［ 图 4 （ A） 和（ B ） ］ 羧基氢键合成子形成二聚体后，两端的羧基又 ． 分别结合了一分子的卡马西平［ 图 4 （ C） ］
Fig． 5
Crystal structures of cocrystals CBZ /4HBA［ form A（ A） and form B（ B） ］ and
［35 ， 36 ］ CBZ / SAC［ form A（ C） and form B（ D） ］
与卡马西平相比，部分共晶化合物表现出更好的物化和药学性质 ，如 CBZ / SAC 在稳定性、溶解性 及生物利用度等方面都得到显著改善，与市售产品 Tegretol 的达峰时间 （ t max ） 接近，但血药峰浓度 （ c max ） 更高． 3． 1． 2 吡拉西坦的共晶研究 吡拉西坦是一类中枢神经系统药物，可以增强认知和记忆能力，缓解 ［37 ］ 老年痴呆症． 已有多个课题组对吡拉西坦的共晶进行了研究 ，Liao 等 通过溶液结晶法对一系列含羟 34羟 基 苯 甲 酸 （ 4HBA ） 、2 ， 二 羟 基 苯 甲 酸 （ 23DHBA ） 、2 ， 二羟基苯甲酸 基的苯 甲 酸 ［包 括 4（ 24DHBA） 、2 ， 545二 羟 基 苯 甲 酸 （ 25DHBA ） 、3 ， 二 羟 基 苯 甲 酸 （ 34DHBA ） 、3 ， 二羟基苯甲酸 （ 35DHBA） 及 2 ， 66二羟基苯甲酸（ 26DHBA） ］ 进行了共晶筛选． 结果发现，除了 2 ， 二羟基苯甲酸外， 其它含羟基的苯甲酸都可与吡拉西坦形成共晶 ，且都是羧酸与吡拉西坦的酰胺键通过超分子合成子 Ⅱ 6结合，只是氢键网络连接模式在细节处略有不同 （ 图 6 ） ． 2 ， 二羟基苯甲酸之所以不能与吡拉西坦形 成共晶，一方面是由于 2 位及 6 位两个羟基的位阻效应阻碍了吡拉西坦分子的靠近 ，另一方面是由于 2 位及 6 位羟基优先与羧酸形成分子内氢键，削弱了形成分子间氢键的能力． DSC 测试结果表明，上 述共晶化合物的位置异构体的熔点介于 120 ～ 150 ℃ 之间，且按照 PRA /24DHBA ＞ PRA /34DHBA ＞ PRA /23DHBA ＞ PRA /25DHBA ＞ PRA /35DHBA 的顺序依次递减． 由此可见，共晶试剂官能团的位置异 构会影响晶体堆积过程中氢键网络的联结模式 ，并最终影响共晶的物理化学性质 ．
1988 年，法国科学家 Lehn［1］首次提出了超越分子化学的研究范畴的“超分子化学 ” 的概念． 超分 子化学是基于分子间非共价键相互作用而形成的分子聚集体化学 ． 现代化学指出，物质的性质及功能 不仅依赖于构成体系的分子的性质 ，而且很大程度上还取决于分子的聚集形式及分子以上层次的高级 结构． 超分子化学主要是研究分子之间通过非共价键的弱相互作用 ，如氢键、范德华力、ππ 堆积作 用、静电作用及其之间的协同作用而形成的分子聚集体的结构与功能 ． 经过二十多年的发展，超分子 化学已经形成了自己独特的概念和体系 ，如分子识别、分子自组装、超分子器件及超分子材料等，构
、稳定性［33］及可压缩性［34］等． 因此药物共晶为无需改变药物分子的共价结构即
能达到修饰药物性质提供了一条崭新的途径 ．
3
药物共晶研究应用
基于超分子化学的药物共晶研究在国际上已经取得了一些进展 ，本文按照 API 分子含有的不同氢 键官能团，总结了几类具有代表性的研究应用 ． 含酰胺键的药物共晶研究 卡马西平（ Carbamazepine，CBZ） 、吡拉西坦 （ Piracetam，PRA ） 和阿戈美拉汀 （ Agomelatin，AML ） 是 3 类含酰胺键的药物，其分子结构和可用的超分子合成子结构见图 2． 3． 1 3． 1． 1 卡马西平的共晶研究 卡马西平是一种应用广泛的抗癫痫和镇痛药物，其固体口服制剂水溶 性差（ 17. 7 μg / mL） ，导致其生物利用度较低，需要较高剂量（ ＞ 100 mg / d） 才能达到治疗效果． 卡马西
［16 ， 17 ］ ． 共晶，从而有效改善药物本身的结晶性能、物化性质及药效，成为药物固体制剂的一个新选择 被引入的有机分子，也称为共晶试剂（ CCF） ，可以是辅料、维生素、矿物质、氨基酸及食品添加剂等，
因此，对于一个给定的药物，可能生成数以百计的药物共晶，为剂型设计提供了更多的选择． 此外，新 ［18 ］ 的药物共晶可获得知识产权保护 ，延长原有药物的市场周期，具有广阔的应用前景 ．
Fig． 4
36 ］ Crystal structures of cocrystals CBZ / BA（ A） ，CBZ / SA（ B） and CBZ / GA（ C） ［35，
在卡马西平众多的共晶化合物中存在较多的多晶型现象 ，除了之前提到的 CBZ / NA 多晶型，卡马
No． 9
陈嘉媚等： 超分子化学在药物共晶中的应用
1
药物共晶的设计
从超分子化学的角度来说，共晶是不同种类的分子之间相互识别 ，通过分子间作用力 （ 包括氢键、 范德华力、ππ 堆积和静电作用等） 组装形成的超分子结构． 其中氢键由于强度较大，且具有方向性和
［19 ］ 饱和性，成键模式丰富，而成为共晶形成中最重要的一种超分子作用力 ． 图 1 给出了几类常见的氢 键超分子合成子． 利用剑桥晶体学数据库检索特定的分子 、基团或合成子可以研究晶格中分子间作用
wenku.baidu.com
1999
西平与 4羟基苯甲酸（ 4HBA） 和糖精（ SAC ） 在形成共晶时也有多晶型现象． 图 5 给出了 CBZ /4HBA （ A 型和 B 型） 及 CBZ / SAC （ A 型和 B 型） 的共晶结构： A 型 CBZ /4HBA 和 A 型 CBZ / SAC 均通过超分子合 ； B 型 CBZ /4HBA 和 B 型 CBZ / SAC 均通过超分子合成子 Ⅱ 形成［ 成子Ⅰ形成［ 图 5 （ A） 和 （ C） ］ 图5 （ B ） 和（ D） ］ ．
No． 9
陈嘉媚等： 超分子化学在药物共晶中的应用
1997
［20 ］ ［21 ］ 力的各项特征及参与作用力的基团种类 ． Etter 和 Donohue 通过分析晶格中的氢键及其堆积模式 总结出氢键的成键规则： （ 1 ） 分子结构中所有的酸性氢参与形成氢键 ； （ 2 ） 所有质子的良给体与良受
平无电离中心，无法通过成盐改善其溶解性，许多课题组尝试通过形成药物共晶的方法来解决这个难 题． 在卡马西平的晶体结构中，卡马西平分子通过酰胺键形成二聚体 ，二苯并氮卓环的空间位阻效应 Harnedo 等［35］ 提出了两种卡马西平共晶 导致酰胺键的一个 N—H 没有参与生成氢键，因此 Rodríguez的设计方案： （ 1 ） 利用超分子合成子Ⅰ与酰胺键闲置的 N—H 生成氢键得到共晶； （ 2 ） 利用强的氢键
［26 ］ ［25 ］
．
、超声法
［27 ］
、热台法
［28 ］
和差热扫描法
［29 ］
也被应用于
药物共晶制备当中． CCF 的引入改变了 API 分子间的连接和堆积方式，相应地，药物的物化及药学性质也会发生改 变． 研究表明， 药物形成共晶后不仅可以改变药物的熔点 药物的生物利用度
［32 ］ ［30 ］ ［30 ， 31 ］ ［32 ］ 、 溶解度 和溶出速率 ， 还可以改善
素，大部分药物都设计成固体剂型，而在药物的各种固体形态中，晶型药物由于稳定性、重现性及操 ［12 ］ ［13 ～ 15 ］ ． 作性等方面的优势而被优先选用 ． 晶型药物包括了药物的多晶型 、水合物、溶剂化物和盐类 药物活性分子（ API） 通常因含有各种官能团而具有不同的生物活性． 最新研究发现，这些官能团能够 利用氢键或者其它非共价键作用而与其它有机分子通过分子间的识别作用生成超分子化合物 ，即药物
2
药物共晶的合成与性质
相对于有机合成，药物共晶制备的条件比较温和，合成的方法很多，其中最常用的是溶液结晶法，
即将 API 和 CCF 按照一定的化学计量比加入到合适的溶剂中进行共结晶 ． 溶液结晶法包括了反应结晶 ［22 ］ ［23 ］ ［24 ］ 法 、溶解介导相变法 、溶剂挥发法 、不良溶剂扩散法、溶剂热法、混悬法及熔融结晶法等． 用 溶液法制备共晶，溶液中 API 和 CCF 的相互作用要强于其它分子间的相互作用力 ，才能保证药物共晶 的生成． 要选择合适的溶剂、结晶温度和速度及组分之间的化学计量比 ，以避免 API 或 CCF 单独析出 的情况． 药物共晶的另一种常用制备方法是固态研磨法 ，即将 API 和 CCF 混合于研钵或球磨机中，共 同研磨一段时间，借助机械力的作用来制备共晶． 研磨时固体与固体的反应能力取决于两种分子的结 构互补性和移动性． 研究发现，加入少量适当的溶剂，可以提高分子的移动性，加快共晶的生成 除了上述几种常用方法外，高通量结晶法
体形成氢键； （ 3 ） 最强的氢键给体与最强的氢键受体优先形成氢键 ． 另外，共晶是一个复杂的分子识 别过程，必须综合考虑氢键竞争位点、分子构象、位组效应及偶极或静电竞争作用等因素的影响 ．
Fig． 1
Representative supramolecular synthons
运用超分子原理来设计药物共晶时 ，首先要对 API 的构象、官能团及所包含的氢键给体和受体的 数目和位置等结构信息进行全面的分析 ，找出可能的超分子合成子（ 如羧酸酰胺、羧酸吡啶、酰胺酰 胺及羟基酰胺等） ，然后结合氢键和空间结构的互补性特征 ，选择合适的共晶试剂． 通常，刚性较强、 对称性较高、分子量较低且含有质子的良给体或受体的药物容易形成共晶，可将其选为 API． 在选择 CCF 时，要综合考虑氢键成键规律、分子识别原则及毒副作用等因素． 此外，通常 CCF 和 API 的分子 结构的形状和极性相似时比较容易形成共晶 ．
结晶形式，另一方面可以改善其物化性质及临床疗效 ． 本文从超分子化学的角度对药物共晶进行了综述 ，列 举了一系列通过氢键超分子合成子进行药物共晶设计和制备的研究实例 ，旨在促进超分子化学和药学的交 叉融合． 关键词 超分子化学； 药物共晶； 氢键； 超分子合成子 O621． 1 文献标识码 A 0790 （ 2011 ） 09199614 文章编号 0251中图分类号
系形成过程的规律，从而达到通过人工调控形成预定结构 、实现预定功能的目的．
［7 ～ 11 ］ ． 药品是关 超分子化学在药物开发中的应用研究是国际学术界和工业界共同关注的一个热点 系到广大人民群众生命安危与健康的特殊商品 ，考虑到储存、服用与携带的方便及制造成本等诸多因
0331． 收稿日期： 2011“重大新药创制” （ 批准号： 2009ZX09501022 ） 资助． 基金项目： 国家科技重大专项 联系人简介： 鲁统部，男，博士，教授，博士生导师，主要从事超分子化学与晶体工程方面的研究． Email： lutongbu@ mail． sysu． edu． cn
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Vol． 32
Fig． 2
Structures of CBZ，PRA and AML and supramolecular synthons Ⅰ—Ⅳ
共晶试剂（ 如羧酸化合物） ，打破卡马西平分子的二聚结构，生成新的超分子合成子 Ⅱ，从而得到共 Harnedo［35］和 Zaworotko［36］ 等多个课题组开展了卡马西平共晶的研究工作，通过溶剂滴 晶． Rodríguez加研磨法（ SDG） 和溶液结晶法制备了 30 多个卡马西平的共晶化合物，结果证明这两种共晶的设计方 案都是可行的． 4， 4'图 3 给出了卡马西平通过超分子合成子 Ⅰ分别与对苯二甲醛（ BDA） 、 联吡啶（ BPY） 和烟酰胺 （ NA） 形成共晶的结构． 在 CBZ / BDA 和 CBZ / BPY 的共晶结构中，卡马西平分子维持二聚体结构，闲 ； 置的酰胺键 N—H 分别与醛基和吡啶氮通过超分子合成子 Ⅰ 桥联形成一维链［ 图 3 （ A） 和 3 （ B） ］ CBZ / NA 存在 A 和 B 型两种多晶型，这两种共晶中的烟酰胺都通过超分子合成子 Ⅰ 与卡马西平结合， ，而 B 型共晶中的烟酰胺形成一维链［ ． 但 A 型共晶中的烟酰胺形成二聚体［ 图 3 （ C） ］ 图 3 （ D） ］
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1996 ～ 2009
［ 综合评述］
超分子化学在药物共晶中的应用
1 1 1， 2 陈嘉媚 ，吴传斌 ，鲁统部
（ 1． 中山大学药学院， 2． 化学化工学院，广州 511400 ） 摘要 药物共晶是一种新兴的药物晶型 ，一个给定的活性药物分子通过形成共晶 ，一方面可以大大丰富其
Fig． 3
Crystal structures of cocrystals CBZ / BDA（ A） ，CBZ / BPY（ B） and
［35 ， 36 ］ CBZ / NA［ form A（ C） and form B（ D） ］
图 4 给出了卡马西平通过超分子合成子 Ⅱ 分别与苯甲酸 （ BA ） 、丁二酸 （ SA ） 和戊二酸 （ GA ） 形成 共晶的结构． 其中 CBZ / BA 和 CBZ / SA 中的羧酸与卡马西平的酰胺键分别按照摩尔比 1∶ 1 和 1∶ 2 形成共 ； 在 CBZ / GA 中，戊二酸通过羧基晶［ 图 4 （ A） 和（ B ） ］ 羧基氢键合成子形成二聚体后，两端的羧基又 ． 分别结合了一分子的卡马西平［ 图 4 （ C） ］
Fig． 5
Crystal structures of cocrystals CBZ /4HBA［ form A（ A） and form B（ B） ］ and
［35 ， 36 ］ CBZ / SAC［ form A（ C） and form B（ D） ］
与卡马西平相比，部分共晶化合物表现出更好的物化和药学性质 ，如 CBZ / SAC 在稳定性、溶解性 及生物利用度等方面都得到显著改善，与市售产品 Tegretol 的达峰时间 （ t max ） 接近，但血药峰浓度 （ c max ） 更高． 3． 1． 2 吡拉西坦的共晶研究 吡拉西坦是一类中枢神经系统药物，可以增强认知和记忆能力，缓解 ［37 ］ 老年痴呆症． 已有多个课题组对吡拉西坦的共晶进行了研究 ，Liao 等 通过溶液结晶法对一系列含羟 34羟 基 苯 甲 酸 （ 4HBA ） 、2 ， 二 羟 基 苯 甲 酸 （ 23DHBA ） 、2 ， 二羟基苯甲酸 基的苯 甲 酸 ［包 括 4（ 24DHBA） 、2 ， 545二 羟 基 苯 甲 酸 （ 25DHBA ） 、3 ， 二 羟 基 苯 甲 酸 （ 34DHBA ） 、3 ， 二羟基苯甲酸 （ 35DHBA） 及 2 ， 66二羟基苯甲酸（ 26DHBA） ］ 进行了共晶筛选． 结果发现，除了 2 ， 二羟基苯甲酸外， 其它含羟基的苯甲酸都可与吡拉西坦形成共晶 ，且都是羧酸与吡拉西坦的酰胺键通过超分子合成子 Ⅱ 6结合，只是氢键网络连接模式在细节处略有不同 （ 图 6 ） ． 2 ， 二羟基苯甲酸之所以不能与吡拉西坦形 成共晶，一方面是由于 2 位及 6 位两个羟基的位阻效应阻碍了吡拉西坦分子的靠近 ，另一方面是由于 2 位及 6 位羟基优先与羧酸形成分子内氢键，削弱了形成分子间氢键的能力． DSC 测试结果表明，上 述共晶化合物的位置异构体的熔点介于 120 ～ 150 ℃ 之间，且按照 PRA /24DHBA ＞ PRA /34DHBA ＞ PRA /23DHBA ＞ PRA /25DHBA ＞ PRA /35DHBA 的顺序依次递减． 由此可见，共晶试剂官能团的位置异 构会影响晶体堆积过程中氢键网络的联结模式 ，并最终影响共晶的物理化学性质 ．
1988 年，法国科学家 Lehn［1］首次提出了超越分子化学的研究范畴的“超分子化学 ” 的概念． 超分 子化学是基于分子间非共价键相互作用而形成的分子聚集体化学 ． 现代化学指出，物质的性质及功能 不仅依赖于构成体系的分子的性质 ，而且很大程度上还取决于分子的聚集形式及分子以上层次的高级 结构． 超分子化学主要是研究分子之间通过非共价键的弱相互作用 ，如氢键、范德华力、ππ 堆积作 用、静电作用及其之间的协同作用而形成的分子聚集体的结构与功能 ． 经过二十多年的发展，超分子 化学已经形成了自己独特的概念和体系 ，如分子识别、分子自组装、超分子器件及超分子材料等，构
、稳定性［33］及可压缩性［34］等． 因此药物共晶为无需改变药物分子的共价结构即
能达到修饰药物性质提供了一条崭新的途径 ．
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药物共晶研究应用
基于超分子化学的药物共晶研究在国际上已经取得了一些进展 ，本文按照 API 分子含有的不同氢 键官能团，总结了几类具有代表性的研究应用 ． 含酰胺键的药物共晶研究 卡马西平（ Carbamazepine，CBZ） 、吡拉西坦 （ Piracetam，PRA ） 和阿戈美拉汀 （ Agomelatin，AML ） 是 3 类含酰胺键的药物，其分子结构和可用的超分子合成子结构见图 2． 3． 1 3． 1． 1 卡马西平的共晶研究 卡马西平是一种应用广泛的抗癫痫和镇痛药物，其固体口服制剂水溶 性差（ 17. 7 μg / mL） ，导致其生物利用度较低，需要较高剂量（ ＞ 100 mg / d） 才能达到治疗效果． 卡马西
［16 ， 17 ］ ． 共晶，从而有效改善药物本身的结晶性能、物化性质及药效，成为药物固体制剂的一个新选择 被引入的有机分子，也称为共晶试剂（ CCF） ，可以是辅料、维生素、矿物质、氨基酸及食品添加剂等，
因此，对于一个给定的药物，可能生成数以百计的药物共晶，为剂型设计提供了更多的选择． 此外，新 ［18 ］ 的药物共晶可获得知识产权保护 ，延长原有药物的市场周期，具有广阔的应用前景 ．
Fig． 4
36 ］ Crystal structures of cocrystals CBZ / BA（ A） ，CBZ / SA（ B） and CBZ / GA（ C） ［35，
在卡马西平众多的共晶化合物中存在较多的多晶型现象 ，除了之前提到的 CBZ / NA 多晶型，卡马
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陈嘉媚等： 超分子化学在药物共晶中的应用
1
药物共晶的设计
从超分子化学的角度来说，共晶是不同种类的分子之间相互识别 ，通过分子间作用力 （ 包括氢键、 范德华力、ππ 堆积和静电作用等） 组装形成的超分子结构． 其中氢键由于强度较大，且具有方向性和
［19 ］ 饱和性，成键模式丰富，而成为共晶形成中最重要的一种超分子作用力 ． 图 1 给出了几类常见的氢 键超分子合成子． 利用剑桥晶体学数据库检索特定的分子 、基团或合成子可以研究晶格中分子间作用
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西平与 4羟基苯甲酸（ 4HBA） 和糖精（ SAC ） 在形成共晶时也有多晶型现象． 图 5 给出了 CBZ /4HBA （ A 型和 B 型） 及 CBZ / SAC （ A 型和 B 型） 的共晶结构： A 型 CBZ /4HBA 和 A 型 CBZ / SAC 均通过超分子合 ； B 型 CBZ /4HBA 和 B 型 CBZ / SAC 均通过超分子合成子 Ⅱ 形成［ 成子Ⅰ形成［ 图 5 （ A） 和 （ C） ］ 图5 （ B ） 和（ D） ］ ．
No． 9
陈嘉媚等： 超分子化学在药物共晶中的应用
1997
［20 ］ ［21 ］ 力的各项特征及参与作用力的基团种类 ． Etter 和 Donohue 通过分析晶格中的氢键及其堆积模式 总结出氢键的成键规则： （ 1 ） 分子结构中所有的酸性氢参与形成氢键 ； （ 2 ） 所有质子的良给体与良受
平无电离中心，无法通过成盐改善其溶解性，许多课题组尝试通过形成药物共晶的方法来解决这个难 题． 在卡马西平的晶体结构中，卡马西平分子通过酰胺键形成二聚体 ，二苯并氮卓环的空间位阻效应 Harnedo 等［35］ 提出了两种卡马西平共晶 导致酰胺键的一个 N—H 没有参与生成氢键，因此 Rodríguez的设计方案： （ 1 ） 利用超分子合成子Ⅰ与酰胺键闲置的 N—H 生成氢键得到共晶； （ 2 ） 利用强的氢键
［26 ］ ［25 ］
．
、超声法
［27 ］
、热台法
［28 ］
和差热扫描法
［29 ］
也被应用于
药物共晶制备当中． CCF 的引入改变了 API 分子间的连接和堆积方式，相应地，药物的物化及药学性质也会发生改 变． 研究表明， 药物形成共晶后不仅可以改变药物的熔点 药物的生物利用度
［32 ］ ［30 ］ ［30 ， 31 ］ ［32 ］ 、 溶解度 和溶出速率 ， 还可以改善
素，大部分药物都设计成固体剂型，而在药物的各种固体形态中，晶型药物由于稳定性、重现性及操 ［12 ］ ［13 ～ 15 ］ ． 作性等方面的优势而被优先选用 ． 晶型药物包括了药物的多晶型 、水合物、溶剂化物和盐类 药物活性分子（ API） 通常因含有各种官能团而具有不同的生物活性． 最新研究发现，这些官能团能够 利用氢键或者其它非共价键作用而与其它有机分子通过分子间的识别作用生成超分子化合物 ，即药物
2
药物共晶的合成与性质
相对于有机合成，药物共晶制备的条件比较温和，合成的方法很多，其中最常用的是溶液结晶法，
即将 API 和 CCF 按照一定的化学计量比加入到合适的溶剂中进行共结晶 ． 溶液结晶法包括了反应结晶 ［22 ］ ［23 ］ ［24 ］ 法 、溶解介导相变法 、溶剂挥发法 、不良溶剂扩散法、溶剂热法、混悬法及熔融结晶法等． 用 溶液法制备共晶，溶液中 API 和 CCF 的相互作用要强于其它分子间的相互作用力 ，才能保证药物共晶 的生成． 要选择合适的溶剂、结晶温度和速度及组分之间的化学计量比 ，以避免 API 或 CCF 单独析出 的情况． 药物共晶的另一种常用制备方法是固态研磨法 ，即将 API 和 CCF 混合于研钵或球磨机中，共 同研磨一段时间，借助机械力的作用来制备共晶． 研磨时固体与固体的反应能力取决于两种分子的结 构互补性和移动性． 研究发现，加入少量适当的溶剂，可以提高分子的移动性，加快共晶的生成 除了上述几种常用方法外，高通量结晶法
体形成氢键； （ 3 ） 最强的氢键给体与最强的氢键受体优先形成氢键 ． 另外，共晶是一个复杂的分子识 别过程，必须综合考虑氢键竞争位点、分子构象、位组效应及偶极或静电竞争作用等因素的影响 ．
Fig． 1
Representative supramolecular synthons
运用超分子原理来设计药物共晶时 ，首先要对 API 的构象、官能团及所包含的氢键给体和受体的 数目和位置等结构信息进行全面的分析 ，找出可能的超分子合成子（ 如羧酸酰胺、羧酸吡啶、酰胺酰 胺及羟基酰胺等） ，然后结合氢键和空间结构的互补性特征 ，选择合适的共晶试剂． 通常，刚性较强、 对称性较高、分子量较低且含有质子的良给体或受体的药物容易形成共晶，可将其选为 API． 在选择 CCF 时，要综合考虑氢键成键规律、分子识别原则及毒副作用等因素． 此外，通常 CCF 和 API 的分子 结构的形状和极性相似时比较容易形成共晶 ．
结晶形式，另一方面可以改善其物化性质及临床疗效 ． 本文从超分子化学的角度对药物共晶进行了综述 ，列 举了一系列通过氢键超分子合成子进行药物共晶设计和制备的研究实例 ，旨在促进超分子化学和药学的交 叉融合． 关键词 超分子化学； 药物共晶； 氢键； 超分子合成子 O621． 1 文献标识码 A 0790 （ 2011 ） 09199614 文章编号 0251中图分类号