治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用(2006)

4）列入治疗药物监测药物的一般原则
1．药物有效血药浓度范围狭窄，血 药浓度稍高则出现毒副作用，稍 低则无效，如地高辛，奎尼丁等。
2．药物剂量小、毒性大，如地高辛、 利多卡因等。
3．药物体内过程个体差异大，不易 估计给药后的血药浓度，并且难 于通过剂量来控制，如苯妥英等。
列入治疗药物监测药物的一般原则
临床合理用药
正确诊断 （检验）
准确选药 （医生）
剂量和给药间隔 （临床药理学家）
一 治疗药物监测的任务,对象和特点
（一）治疗药物监测的内涵
治疗药物监测 ( therapeutic drug monitoring , TDM ) 是近20年 在治疗医学领域内崛起的一门新的 边缘学科, 其目的是通过测定血液 （体液）中药物的浓度, 利用药代 动力学的原理和计算机手段, 使临 床给药方案个体化, 以提高疗效, 避 免或减少毒副反应, 同时为药物过 量中毒的诊断和处理提供有价值的 实验室依据。
灵敏度提高 定性与定量
• 70年代中期 （酶免与放免法）
简单快速 自动化分析
• 80年代 （高效液相色谱法）
取代一般GC法
（毛细管GC，GC-MS） 特异性 灵敏度
（荧光偏振免疫，FPIA） “立等可取”的检验项目
2.药代动力学是开展治疗药物监测的理论基础
• 血药浓度随着药物的吸收、分布、 代 谢和排泄的变化而变化，而治疗药物监 测只能通过有限次数的特定时间的血药 浓度测定实施，必需依靠临床药动学；
3.病理因素
• 胃肠道疾病影响药物的吸收； • 肝脏疾患影响药物的代谢； • 肾脏疾患影响药物的排泄； • 此外，心功能不全，甲状腺疾病
都可能影响肌体对药物的处置。
4.遗传因素
1）不同种族或同种族不同个体之间体 内药物代谢酶活性存在先天差异， 影响代谢药物的能力，从而影响血 药浓度和临床疗效，代谢快者称为 快 代 谢 型 ( extensive metabolizer, EM )， 代 谢 慢 者 称 为 慢 代 谢 型 ( poor metabolizer, PM )，即呈现 代谢的多态性.
主要研究药物体内过程对药理作用强度的 影响。
• C 治疗药物监测( Therapeutic Drug Monitoring, TDM):
主要研究血药浓度与临床疗效、 安全性的 关系。
• D 药效动力学( Pharmacodynamics):
主要研究受体对药理作用强度的影响。
1.生物利用度
1）剂型，理化性质，辅料，制 剂工艺都将影响生物利用度， 进而影响 F 及 K， 影响血 药浓度的变化。
治疗药物监测
主要是对药代动力学过程的监测
从医生处方到药物发挥治疗作用或产生不良 反应要经过四个过程: –药剂过程 ( Pharmaceutical Process ): 药物剂型 和给药途径; –药代动力学过程 ( Pharmacokinetic Process ): 吸收, 分布, 代谢, 排泄; –药效学过程 ( Pharmacodynamic Process ): 作用 部位的药理作用; – 治疗作用过程 ( Therapeutic Process ): 药物作 用, 治疗作用;
• 有一个稳态峰值血药浓度（Css, max） 和谷值血药浓度（Css, min）。
• 稳态血药浓度常用于判断治疗药物 监测时的采血样时间以及毒副反应 和疗效。
静脉和口服多剂量给药 达到稳态血药浓度的药-时曲线
C C
t/h
t/h
（二）决定血药浓度的药动学参数
1.吸收速率常数 Ka 的改变, 可以引起血 药浓度改变: Ka 增大, 血药浓度峰值也 增大, 而峰时却缩短; 反之依然.
• 群体药代动力学参数与合理的个体化给 药方案密切相关；
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3.临床医学在开展治疗药物监测工作 中应起主导作用
• 临床药代动力学与血药浓度监测虽然 是TDM的两个重要组成部分，但不能 孤立于通过经验丰富的临床医师实施 的临床实践 ；
• 临床医师必须具备临床药代动力学和 药效学的知识，才能比较娴熟地将治 疗药物监测结果应用于临床实践。
（二）药物体内过程及影响血药浓度 的因素
内因
生理 病理 遗传
外因
环境 药物 化学物质 时辰
D↑↓
药物剂型→吸收、分布、代谢 →血药浓度↑↓→受体→药理作用↑↓
↓
R（总数、亲和力）
排泄
A
B
C
D
• A 生物利用度（Bioavailability）:
主要研究生物体对药物的利用程度。
• B 药代动力学( Pharmacokinetics):
4．胃肠道疾病影响药物的吸收， 肝脏疾病影响药物的代谢，肾脏 疾病影响药物的排泄，在上述病 理状态下要监测血药浓度。
5．病人接受多种药物治疗而有中 毒危险时，要监测血药浓度。
6．一些药物的毒、副作用表现和 某些疾病本身的症状相似，如地 高辛。
列入治疗药物监测药物的一般原则
7.长期用药的患者，依从性差；或者长期使 用某些药物后产生耐药性；或诱导和抑制肝 药酶的活性而引起药效降低和升高，以及原 因不明的药效变化时，可考虑监测血药浓度。
1．药-时曲线（Drug Concentration-Time Curve） 以时间为横坐标，以药物的一 些特征数量（如体内药量、血 药浓度、尿药排泄速度、累计 尿药量等）为纵坐标绘制的曲 线，称为药-时曲线。
口服给药后的血浆药-时曲线
2．药-时曲线下面积（Area under concentration-time curve, AUC）
TDM通过测定血药浓度对 药物治疗进行监测, 实质上主要 是对药代动力学过程和一部分 药剂过程的监测, 并不能对药效 过程和治疗过程进行监测, 所以 治疗药物监测亦称为药代动力 学或血药浓度监测 ( Graham-
Smith, Aronson, 1984 ).
（一）与血药浓度密切相关的 药代动力学参数
绝对生物利用度 = ————————— × 100 % AUC0-∞（I. V.）
2、相对生物利用度（Bioequivalence）: AUC0-∞（样）
相对生物利用度 = ———————— × 100 % AUC0-∞（标）
6．表现分布容积（Apparent volumn of distribution, Vd）
2.吸收分数 F 的改变也影响血药浓度: 血 药浓度随着 F 的增加而升高. F 值与药物 剂型及其质量有关, 口服时与饮食、服 药时间有关.
决定血药浓度的药动学参数
3.血药浓度将随消除速率常数 K 的增大而下降， K 的减小而生高。多剂量服药达稳态浓度时, K 值减小, 稳态浓度的波动范围就越小。 4.表观分布容积 V 对血药浓度的影响是反比关 系: V 增大, 血药浓度下降; V 减小, 血药浓度生 高。 5它.消与除消半除衰速期率常t1/数2 是有影关响: t血1/2药= 0浓.6度93的/ K重.要参数,
•血药浓度由上述各主要药动学参数 决定, 凡影响药动学参数时, 必将影 响血药浓度
三 影响体液药物浓度的因 素及与治疗药物监测的关系
（一）. 血药浓度与药理作用强度： R + D ==== RD ------- E
1．RD量越多，药物作用越强。 2．影响RD形成的因素：⑴ 药物在受体周围的浓度；
⑵ 单位容积内受体的数量； ⑶ 受体与药物间的亲和性。 3．受体周围药物的浓度取决于血药浓度： ⑴ 血药浓度 → 药理作用强度相关； ⑵ 血药浓度-时间曲线 → 药物在体内的作用规律。
2）目前已发现体内代谢具多态性的主 要为乙酰化代谢和氧化代谢这两类 药物。
治疗药物监测 ( TDM ) 在临床用药方面的应用
四川大学华西医院实验医学科 临床药理研究室
梁茂植
2006年6月
内容提要
一 治疗药物监测的任务,对象和特点 二 临床药代动力学与治疗药物监测的关系 三 影响体液药物浓度的因素及与治疗药物
监测的关系 四 血药浓度测定种类 五 血药浓度的临床应用 六 治疗药物监测与临床给药方案个体化 七 治疗药物监测的应用
2）化学上等价并不等于生物学 上等价。
2.生理因素: 包括年龄,性别,妊娠等.
1）年龄：生理机能的发育，成熟，衰老对药物处 置的影响。
2）性别： 男性对药物的清除比女性要快。
3）妊娠：孕期生理上的变化，将影响药代动力学 的各个环节。如，妊娠期间体内的雌激素和 黄体酮大量增加，黄体酮能诱导肝脏微粒体 混合功能氧化酶系统，使药酶增加；又如， 孕期肾脏血流量增加，肾小球滤过率增加 50%，主要经肾脏消除的药物被较快地清除。
2）血药浓度低但尿药（或代谢物）浓 度高；
3）血液和尿液中药物浓度都低；
4）血液和尿液中未检出被监测药物。
（四） 治疗药物监测的特点
1. 血药浓度用于调整剂量, 实现个 体化给药方案;
2. 只测一次血药浓度,不测药物经 时变化浓度;
3. 测定方法要求快速，简便, 准确.
二 临床药代动力学 与治疗药物监测的关系
• 半衰期是判断药物在体内残留 量的重要药动学参数。当体内 药物经过3.32个、6.64个、9.96 个生物半衰期时，药物在体内 消除分别为总量的90%、99% 和99.9%。
8．稳态血药浓度（Steady-state plasma-concentration, Css）
• 当药物的吸收速率与消除速率达到 平衡时，血药浓度可维持在一定水 平内上下波动，该波动范围定义为 稳态血药浓度。
• 表现分布容积是t 时体内药 物总量与血药浓度的比值 Vd= Dt ，意为体内药物按 血浆中Ct同样浓度分布时所需 的体液总容积，并不代表具 体的生理空间。
• Vd用于推测药物在体液中 分布的广泛程度和组织对药 物的摄取量。
7．半衰期（Half-life, t1/2）
• 药t半1/2所物β）需的是的消指时除药间半物，衰在或体期者内（血消药t1/2除浓ke 一或度 降低一半所需的时间。
• 将准确可靠的血药浓度监测结果，临 床药理学家的专业指导，基于患者的 生理、病理状况及个体对药物反应的 临床实践这三者有机地结合起来，治 疗药物监测才具有生命力。
(三)治疗药物监测的任务和对象
1．治疗药物监测的核 心是给药方案个体 化：
1）药物代谢的种属差异； 2）药物代谢的个体差异：
性别、年龄、生理、 病理、遗传、环境； 3）药物代谢的种属差异和 个体差异决定给药方案 必须个体化；
8.常规剂量下出现严重毒性反应；诊断和处 理药物过量中毒；为药物引起的医疗事故提 供法律依据时，需要监测血药浓度。
2. 诊断和处理药物过量中毒
1）明确诊断，筛选中毒药物； 2）判断中毒程度并为制定治疗方
案提供依据； 3）药物过量时的临床药理学研究。
3．了解病人是否遵医嘱用药 提高用药依从性
1）血药浓度在有效浓度范围内但疗效 不佳；
使所含主药的量相等，也并不能保证 机体对该药的吸收速率和吸收量相等， 因而造成治疗效果的差异。 • 通过比较两种制剂的药-时曲线（即 生物利用度），并对其AUC、Cmax 和Tmax进行统计学分析，判断两种 制剂被机体利用是否生物等效。
生物利用度的计算方法
1、绝对生物利用度（Bioavailability）: AUC0-∞（血管外）
4．达峰浓度的时间（Time for maxium of
drug concentration, Tmax） • 血管外给药时，达到最大
血药浓度时的时间。
• Tmax常用于判断血管外 给药后机体对药物吸收的 快慢。
5．生物利用度（Bioavailability）
• 是药物吸收速度与程度的一种量度。 • 不同的药物制剂或相同的药物制剂即
（二）治疗药物监测的三个方面
1．分析技术的发展是开展治疗药物 监测的先决条件：
TDM的创始人之一Dr.Pippenger(1982)曾深 刻指出：“我相信历史将证明药理学的最大进 展之一是发明了分析体液中药物浓度的方法。”
• 50年代末 （比色法、分光光度法） 灵敏度低 特异性差
• 60年代末 （气相色谱法）
• 代表单次给药后机体对药物 的吸收总量，反映药物的吸 收程度。
• 一般通过统计矩积分法或药 代动力学参数公式法求算药时曲线下面积。
3．峰值血药浓度（Maxium of drug concentration, Cmax）
• 血管外给药后血浆最高药 物浓度。
• Cmax常用于阐述血药浓 度水平与毒性反应之间的 关系。