药物制剂生物利用度及生物等效性评价-2

优效性(superiority)
等效性(equivalence)
非劣效性试验noninferiority ) 指主要研究目的是显示对试验药的反应,在临床意义 上不差于(非劣于 )对照药的试验
优效性检验(superiority) 优效性试验指主要研究目的是显示所研究的药物 反应优于对比制剂的试验。
等效性检验(equivalence) 2种处理的反应间差异的大小,在临床上并无重要 性的试验, 真正的差异是在临床上可以接受的等 效的范围内。 T：试验治疗组 , 指试验组效应参数的均数或率 S：标准治疗组, 指对照组效应参数的均数或率 = 临界值。
检验假设
无效假设（H0）和备选假设 H1 检验水准
前言 1．世界医学会制订了《赫尔辛基宣言》，作为涉 及人的医学研究伦理原则。涉及人医学研究包括 利用可鉴定人体材料和数据所进行的研究。 2. 虽然宣言主要以医生为对象，但世界医学会鼓励 参与涉及人类受试者的医学研究的其他人遵守这 些原则。
中国GCP 2) 临床药物代谢动力学研究；临床试验范畴，必须遵守赫尔辛 基宣言中道德规范要求。《中国药物临床试验管理规范》（即 中国的GCP）共十三章，六十六条。人为对象的研究必须符合 《赫尔辛基宣言》的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受 试者最大程度受益和尽可能避免伤害。参加临床试验的各方都 必须充分了解和遵循这些原则, 并遵守中国有关药品管理的法 律法规。着重强调了对受试者的权益保护，如必须有专业人员 和非专业人员组成的伦理委员会对试验方案进行审阅和批复， 保证试验参加人员，试验方案，受试者的选用及报酬/补偿的合 理性；受试者在试验前必须签订知情同意书等。对试验研究者 的职责与资质、申办者的职责、监视员、数据记录、处理、临 床试验的质量保证等均作了具体要求。
3. 生物利用度分类 绝对生物利用度是指吸 收进入体内循环的药量 占总给药剂量的分数。
绝对生物利用度
生 物 利 用 度
相对生物利用度
相生物利用度是一种受试制 剂与已知的参比制剂的吸收 分数的比较。
测定原理两种给药途径，药物的分布和消除性质不变
绝对生物利用度
测 定 方 法
相对生物利用度
在同一受试者中不同的时期进 行静脉注射和血管外途径给药， 测定血药浓度，计算AUC。以 静脉注射给药为100%，比较 两种给药途径的AUC 即得绝 对生物利用度F 在同一受试者中不同的时期分 别两种制剂后，测定血药浓度， 计算AUC。受试制剂和参比制 剂的AUC的比即为相对生物利 用度F
生物等效性评价的双交叉试验样本例数要求， =5%，=20%R
3. 参比制剂选择 绝对生物利用度：静脉注射剂为参比制剂
相对生物利用度 被仿制制剂 生物等效性评价
4、试验设计
自身对照？
受试者分组 双交叉 two-period crossover 时间间隔 清洗期, wash-out
5．取样点的设计 原则：反映完整的的血药浓度-时间曲线应：吸 收相、平衡相和消除相 合理布点 吸收相 平衡相 消除相 2-3个取样点 2-3个取样点 4-5个取样点 10-11个取样点 ？ 最后点时间3个半衰 期或峰浓度1/10
Elimination pathway differences for Class 1 and Class 2 drugs versus Class 3 and Class 4 drugs, combined with the inherent difficulty in quantifying the percent of drug absorbed in humans at a level of 90%,
9. 生物利用度比 较方法和生物等 效评价
三、生物等效性评价的统计学方法 药物制剂的生物等效性评价实际上是一个
统计学概念。受试制剂在多大的程度上可
以代替参比制剂，受试制剂与参比制剂存 在一定的差异，但确保安全性和有效性相
当的可接受最大允许范围是多少
临 床 有 关 新 药 评 价 术 语
非劣效性检验（noninferiority)
3)文件 (1) 知情同意与知情同意书 临床药物代谢动力学涉及到人体实验，所有受试者 必须对参与试验的内容、目的、可能存在的风险等 有知情，并在自愿的前提下签约知情同意书。 临 床试验中保证受试者权益的主要措施之一就是知情 同意。知情同意书（informed consent form）是 每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。
试验目的 试验的过程 知 情 同 意 书 内 容 可能的收益和可能发生的风险 参加试验应是自愿的 个人资料/隐私的保密 损害的治疗和保险赔付等补偿
签署知情同意书须注意的原则 (1)知情同意书的语言和文字 原则上必须用受试者 的母语，并以深入浅出、通俗易懂的文字书写，尽 量避免使用专业术语，使受试者真正确实"知情 (2)知情同意书的签署 绝大多数情况下应由受试者 本人签字，或由其合法监护人签字 (3) 知情同意书的修改 研究者及申办者均无权修 改已经伦理委员会审核批准的知情同意书，如必须 作修改，则应再次报请伦理委员会审批
GCP规定凡涉及到与人相关的试验包括药 物在人体中药物代谢动力学研究均必须严格 按照GCP规定执行，以确保试验在科学和 伦理方面均符合要求
1.确保受试者的权益和隐私不受损害 目 的 Байду номын сангаас.确保研究结果精确、可信。
赫尔辛基宣言 人体生物医学研究的国际性道德指南
1)赫尔辛基宣言与中国药物临床试验管理规范 赫尔辛基宣言在第18届世界医学协会联合大会（赫尔辛基，芬兰，1964 年6月）采用，并在下列联合大会中进行了修订：第29届世界医学协会联 合大会（东京，日本，1975年10月），第35届世界医学协会联合大会 （威尼斯，意大利，1983年10月），第41届世界医学协会联合大会（香 港，中国，1989年9月），第48届世界医学协会联合大会（西索莫塞特， 南非，1996年10月）， 第52届世界医学协会联合大会（爱丁堡，苏格 兰，2000年10月），第53届世界医学协会联合大会（华盛顿，美国， 2002年），第55届世界医学协会联合大会（东京，日本，2004年），第 59届世界医学协会联合大会（首尔，韩国，2008年10月）和第64届世界 医学协会联合大会（福塔莱萨，巴西，2013年10月）。现今的赫尔辛基 宣言有37条。《赫尔辛基宣言》应作整体解读，它的每条款均存在一定 的关联。
医学伦理委员会及批准 5人以上，医学专家、非医人士、外单位人 员、法律人员，性别比例合适 ，经过培训
任务：审查研究方案，研究者和申办者的资质，
研究方案是否体现科学合理，风险是否降到最
低，受试者的利益是否达到保证等，是否存在 违背医学伦理问题。监督试验过程
8. 数据分析
药代动力学参数求算
血药浓度数据 尿药浓度数据 代谢产物数据 药理效应法
F
AUCexe Div 100% AUCiv Dexe
F
AUCT DR 100% AUCR DT
4. 影响生物利用度的因素 生理因素
药物-肠道相互作用
药物因素 制剂因素 Biopharmaceutics Classification System BCS
Biopharmaceutics Classification System ： BCS Intestinal Permeability Pe Gastrointestinal solubility High Pe High solubility
Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System (BDDCS)
Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System (BDDCS)
“extensive metabolism” defined as ≥70%metabolism of an oral dose in vivo in humans “poor metabolism” be defined as ≥50% of the dose be excreted unchanged
168 compounds categorized by BDDCS class
二、 生物利用度及生物等效性试验原则和方法 1. 受试者的选择 入选标准 排除标准 知情同意 医学伦理 通常健康男性
特殊人群
2。受试者的例数 一般要求18-24例
对于个体差异大的制剂，受试者的例数应相应增加
例数取决于受试制剂与参比制剂的参数均数值∆ （=(T-R)/ R100%），随机误差的变异 CV(=SQRT(MSe)/R100%, MSe为误差的均方) 和等效限以及功效（1-）和显著性水平大小
Biopharmaceutics Classification System :BCS
130 compounds categorized by BCS class
The BCS requires the test drug product to show in-vitro dissolution profile similarity versus the comparator in three dissolution media. For immediate-release Class I drug products, dissolution in HCl-solution or simulated gastric fluid (SGF), pH 4.5 buffer, and pH 6.8 buffer or simulated intestinal fluid (SIF) must be complete (>85%) within 30min.
药物制剂生物利用度及生物等 效性评价
一、生物利用度与生物等效性概念 1. 定义 Bioavailability, BA:
衡量药物制剂中主药成分进入血液循环速率和 程度的一种量度
广义 速率
BA 狭义
程度 程度 具体数值
A 最小中毒浓度
浓度
B
治疗窗 最小有效浓度 C 时间
生物等效性：Bioequivalence，BE 基于与已有上市的相应的同种类型制剂的比较。 是指两个不同的制剂（但其成分、制剂的类型 相同）的吸收速率和程度统计学上的比较。仿 制与被仿制 在一定的概率水平上，仿制制剂与被仿制的制剂 相应的药代动力学参数的差异是否在规定的允许 范围内。
High Pe: High Pe: a fraction absorbed (fa) following oral administration ≥ 0.9 or 0.85( depending on regulatory agency) High solubility: The highest clinical dose is dissolved in 250mL buffer or other aqueous media at pH 1 to 7.5.
空腹/禁食？
6.服 药方 式 饮水量 进食时间/饮食标准
饮料？
体位 特殊要求
饮食影响
7. 临床观察
I期临床观察室
临床医生的监护之下，随时观察和记录受试者的耐 受性和药物不良反应发生情况 临床试验规范 Good Clinical Procedure，GCP 1997年7月23日正式颁布了《药物临床试验管理规范》 知情同意原则、尊重原则、有利原则、公正原则 和保密原则
药物制剂生物等效性评价：目的：替代 临床风险评价 理论基础： 药物疗效，毒性与药物浓度相关 药物必须经过吸收后进入血液循环到达作用部位， 则如果两制剂血药浓度（暴露）等效，疗效和不 良反应亦等效
3. 主要参数
血药浓度-时间曲线下面积 （area under the curve, AUC） 血药浓度达峰时间 （Time to reach peak , Tmax） 血浆药物峰浓度 （peak concentration, Cmax） AUC Exposure parameters Cmax