白血病现状及新进展03年-吴敏媛

儿童急性淋巴细胞白血病治疗现状及新进展白血病是造血系统的恶性增生性疾病。

白血病在人群中年发病率为3/10万左右。

目前恶性肿瘤性疾病是我国儿童主要的死亡原因之一，而急性白血病又占儿童恶性肿瘤发病的首位。

儿童急性白细胞中，急性淋巴细胞白血病（ALL）约占70%左右。

而急性髓性白血病（AML）占30%左右。

70年代以来，特别是80年代中，目前ALL已成为可以治愈的恶性肿瘤，ALL的5年无病生存率（EFS）达70—80%，也是当今疗效最好、治愈率最高的恶性肿瘤之一。

治疗效果的提高，基于分子生物学研究进展，更准确地判断预后，根据预后分型用药。

一.急性淋巴细胞白血病危险因素判断认识提高危险因素正确的判断从而使ALL根据不同分型更合理用药。

随着免疫学细胞遗传学进展，危险因素的判断更能体现白血病细胞本质的因素。

（一）细胞遗传学进展目前，在诊断ALL时普遍采用MIC分型（形态学、免疫学、遗传学），由于细胞遗传学的发展，特别是高分辨分带技术以及分子探针的应用，使白血病的分型又向前推进一步。

目前发现90%以上的ALL具有克隆性染色体异常。

染色体异常包括数量异常和结构异常。

ALL多数表现为46条染色体，其中以假二倍体为主，其次为超二倍体。

1．数量异常①超二倍体，约占ALL的1/4，以前B-ALL多见。

虽然二倍体可累及任何一条染色体，但以4、6、10、14、17、18、20、21及X染色体最常见。

②假二倍体，即伴有结构异常的46条染色体，常表现为染色体易位。

以L2型多见。

③亚二倍体，较少见，约占3%～8%，以45条者居多，一般为20号染色体缺失。

DNA非整倍体是肿瘤的特异性标志。

DI指数是用流式细胞术DNA图形探讨白血病倍体水平及增殖活力。

许多研究表明超二倍体（染色体＞50条或DI＞1.16）的急淋白血病预后好。

德国BFM协作组对90年4月—95年3月1154例ALL进行研究表明DI＞1.16 的297例6年EFS达84%，DI＜1.16的857例6年的EFS为73%。

2．结构异常儿童ALL中，已发现近40种非随机的染色体结构异常，其中约50%为染色体易位，多数已明确其基因定位。

对于儿童白血病而言，比较重要和常见的有：①t(1;19)(q23;p13)：多见于儿童pre-B ALL。

位于19p13的E2A基因是一种看家基因，属于HOX基因家族。

A/PBX1融合基因的pre-B ALL预后和治疗效果较差。

②t(12;21)(p13;q22)：这是近些年才被发现的一种较为常见的染色体易位。

位于12p13的TEL基因具有螺旋-回转-螺旋结构，同样编码一种转录因子。

具有这种易位的ALL预后较好，原因不清。

③t(8;21)(q22;q22)易位：主要见于AML-M2。

位于8q22的ETO基因含有2个锌指结构，可能编码一种转录因子。

但目前认为AML1/ETO融合基因的形成并非白血病发病的关键因素，必须有其它遗传学改变才能造成发病。

④t(9;22)（q34;q11）:见于95%的CML和3%～5%的儿童ALL。

这是最为经典的白血病染色体易位，其结果是产生了BCR/ABL（Breakpoint Cluster Region gene, Abelson oncogene）融合基因。

这被认为是细胞恶变的根本原因。

另外，BCR/ABL融合基因还被认为是检测MRD的重要标志。

⑤t(15;17)(q24;q21)：见于AML-M3。

形成PML/RARα融合基因，具有这种易位的AML-M3对全反式维甲酸治疗较敏感，同时，PML/RARα也被认为是检测MRD的重要标志。

⑥inv（16）(p13;q22)：见于AML-M4Eo。

染色体倒位的结果产生了CBFβ/MYH11（平滑肌肌球蛋白重链基因）融合基因。

⑦涉及MLL基因的染色体畸变：MLL基因位于11q23，又称为ALL1、HRX、Hrtx1基因，具有转录因子和DNA甲基转移酶的许多特性。

涉及它的染色体畸变包括t(1;11)、t(4;11)、t(6;11)、t(9;11)、t(10;11)、t(11;17)、t(x;11)等，多见于婴儿白血病，包括ALL、AML和MDS等，因此被称为Mixed Lineage Leukemia gene，患儿预后多较差。

由于白血病涉及的染色体易位如此众多，如何快速简便地检出这些畸变便成为临床急待解决的问题。

北京儿童医院目前已建立并开始采用多重PCR方法检测新诊断白血病患儿的染色体易位情况，这种方法采用8个平行PCR 反应，同时检测29种白血病相关的染色体结构畸变/易位（包括87种mRNA剪接变异株）。

目前已检出的畸变有t(1;19)、t(7;10)、t(8;21)、t(9;22)、t(12;21) 、t(15;17)、T AL1D、dup(11q23)等8种染色体畸变（13种剪接变异株）。

2．危险因素分析影响预后因素很多，除了与诊断时MIC分型有关，国内外许多治疗组认识到早期治疗与预后的关系。

泼尼松诱导实验反应及诱导缓解治疗第33天骨髓是否达CR与预后长期无病生存率（EFS）相关。

[单因素分析]（以下各项均为危险因素）：（1）白细胞计数≥50×109/L。

（2）DNA指数≤1.16（3）t（9；22）或bcr/abl（4）t（4；11）或MLL-AF4（5）年龄<1岁（6）在诊断时合并CNSL。

（7）泼尼松诱导试验反应差（8）缓解治疗第33天未达CR。

[多因素分析] 美国POG治疗组采用多因素分析危险因素，如高危因素为：年龄10-21或/和白细胞计数≥50×109/L加上：DNA指数≤1.16或无4三体和10三体。

过去普遍认为：（1）Ph1+ALL预后不好但研究表明Ph1+ALL 当白细胞<25×109/L 5年EFS可为76±17%，而伴白细胞≥25×109/L则5年EFS为10±6%；（2）关于T-ALL预后，目前认为T-ALL当伴白细胞≥50×109/L预后差；（3）年龄与基因型关系密切：<12月伴MLL 4年EFS仅3%，>10岁伴MLL-AF4及>10岁伴Ph1+预后差。

[早期治疗反应与预后] （1）德国BFM组研究泼尼松7天治疗及MTX鞘注后末梢血幼稚细胞数<1000为主要预后判断因素,甚至可取代t（4；11）和t（9；22）。

（2）BFM研究组将高危ALL第7天骨髓标本幼稚细胞>25%随机分两组继续按一般治疗5年EFS为42%；加强治疗5年EFS为68%。

（3）流式细胞仪和PCR检测MRD比传统观察第7天或14天骨髓中幼稚细胞数更敏感。

因PCR能测定残留白血病细胞达10-2。

3.目前临床分型：过去国内由于细胞遗传学检测工作未跟上去，而主要靠形态、年龄、白细胞计数按25×109/L 判断，未真正预测出危险因素。

98年山东荣城会议对“小儿急性淋巴细胞白血病”诊疗建议已作相应修改。

根据危险因素分型如下：⑴与小儿ALL预后确切相关的危险因素① <12个月的婴儿白血病②诊断时已发生中枢神经系统白血病和/或睾丸白血病者③染色体核型为t(4;11)或t(9;22)异常④小于45条染色体的低二倍体⑤诊断时外周血白细胞计数>50×109/L⑥泼尼松诱导试验60mg/m2/d×7天，第8天，外周血白血病细胞≥1×109/L（1000/μL），定为泼尼松不良效应者⑦标危ALL诱导化疗6周不能获完全缓解（CR）者⑵根据上述危险因素，临床分型分为二型：①高危ALL（HR-ALL）：具备上述任何一项或多项危险因素者。

②标危ALL（SR-ALL）：不具备上述任何一项危险因素者，伴有或不伴有t(12;21)染色体核型和≥50条染色体的高二倍体B系ALL。

目前多数发达国家均将ALL分为标危、中危、高危组。

如美国St.Jude 儿童研究医院及德国BFM95方案，虽然标准不尽相同，但均考虑了相关因素：年龄；初诊时白细胞计数；强地松实验治疗反应；染色体t(9;22)t(4;11)诱导治疗未达缓解等。

德国ALL-BFM95方案标危组：（1）强地松治疗试验反应好，治疗第8天外周血白血病细胞<1×109/L；（2）初诊时WBC<20×109/L,年龄≥1岁和＜6岁；（3）治疗第33天取得完全缓解；（4）无染色体t(9;22)易位或者 BCR/ABL 重组；（5）无染色体t(4;11)易位或 MLL/AF4重组；(6)非T-ALL。

6条标准必须都符合方可列入标危组。

德国ALL-BFM95方案中危组标准：（1）强地松治疗试验反应好；（2）治疗第33天取得完全缓解；（3）无染色体t(9;22)易位或 BCR/ABL重组；（4）无染色体t(4;11)易位或 MLL/AF4重组；（5）初诊时WBC≥20×109/L；（6）年龄＜1岁；（7）年龄≥6岁。

中危组不但必须具备（1）～（4）项，而且具有（5）～（7）中至少一项才可成立。

德国ALL-BFM95方案高危组标准：（1）强地松治疗试验反应差，治疗第8天外周血白血病细胞≥1×109/L；（2）治疗第33天未取得完全缓解；（4）具有染色体t(9;22)易位或者 BCR/ABL重组；（4）具有染色体t(4;11)易位或者MLL/AF4重组。

二、化疗方案改进（一）指导原则：强调早期强烈化疗，包括诱导缓解治疗、巩固治疗、庇护所预防、再诱导治疗。

维持治疗不可少。

总疗程2～3年。

国内70-80年代由于条件限制，化疗方案偏弱，复发多特别是早期复发病人多。

80-90年代初，治疗方案强提高持续完全缓解率。

如北京儿童医院、上海新华医院5年EFS达70%。

但我们认识到强烈化疗的风险性：骨髓抑制、免疫抑制造成严重感染，使一些患儿不能度过早期强烈化疗治疗关。

同时化疗可引起严重器官损害，烷化剂可引起不育症；蒽环类药物可引起心肌损害；门冬酰胺酶可引起胰腺炎；头颅大剂量放疗可导致脑垂体激素缺乏性生长迟缓或智力减低。

这些后遗症通常是不可逆的。

因此在不影响疗效同时，更强调分型用药（最好分三型），降低标危方案强度。

对于高危-ALL应用更强烈方案，在这种指导思想下,制定97全国小儿ALL（标危）联网方案。

此方案特点：在全疗程中大大减少了蒽环类药物及烷化剂的用量。

DNR150mg/m2，CTX1.2g/ m2，在治疗1/2年时增加早期强化治疗。

用HD-MTX及三联鞘注代替放疗。

降低维持治疗强度，主要用6MP+MTX，不用COAP。

（二）全国小儿ALL（标危）联网方案简介1.诱导缓解治疗：采用VDLD方案VCR（V）1.5mg/m2 /次（最大量2mg/次），静推，每周一次，共4次（d1、d8、d15、d22）Dex(De) 6mg/m2 口服，分3次，d1- d21、第22天起减停1周DNR（D）30 mg/m2/次，静注，d1、d2、L-ASP（L）5000IU/ ㎡/次，肌注，隔日，共8次。