生殖激素在奶牛繁殖上的应用(二)

10
D-氯前列醇，药效持久，作用可靠
肌肉注射给药数分钟后，血液中的D-氯前列醇即达到峰值，并
快速地分布到卵巢和子宫，处理后10~20min，器官中的D-氯前列醇 浓度达到峰值。
D-氯前列醇在分子结构上的特殊性。其17位（芳氧基结构）被 氯苄基环代替，它能阻滞或降低体内负责代谢PGF2α的15-羟基前列 腺素脱氢酶和13,14-还原酶的活性，从而使氯前列醇能够抵抗内源 性的代谢消除(Bourne et al. 1980)，从而维持较长的半衰期，而 普通前列腺素产品其半衰期只有7~8min (Kindahl et al. 1976)。 给母牛肌肉注射0.15mg的D-氯前列醇，约90min后，血浆中的药 物浓度达到峰值1.4μg/L，其消除半衰期为1h 37min（引自EMEA公 布数据）。
21

【产品特点】：前列腺素类药。D-氯前列醇是自然存在的前列腺素PGF2α 的一种功能合成类似物，具有强效溶解黄体作用，D-氯前列醇比氯前列醇 （外消旋混合物）活性强。引起功能黄体的快速消退，从而导致孕酮产量 的快速下降。黄体溶解后卵巢开始卵泡发育，母畜恢复正常发情与排卵。 D-氯前列醇同时能引起子宫平滑肌收缩。对子宫有收缩作用。奶牛【应用 】：1、D-氯前列醇钠注射液效果优于普通氯前列醇钠；2、 D-氯前列醇钠 0.15mg/头, 20ML/瓶，可以连续注射10头牛，使用更方便，节省成本。适 用于奶牛定时授精技术与产后保健；（普通氯前列醇钠需要0.4mg/头，2 瓶注射一头牛，操作较为繁琐）3、 D-氯前列醇钠休药期0，奶质更安全； （普通氯前列醇钠休药期为1天，氨基丁三醇氯前列腺素F2α 休药期1天） 4、 根据众多牧场在实际使用情况反映，采用D-氯前列醇钠的奶牛卵巢较 为柔滑；（多次使用普通氯前列醇钠/氨基丁三醇氯前列腺素F2α，容易导 致奶牛卵巢硬化）
6
产后保健
高危牛群：如果分娩过程中出现“早产”/“难产”/“死胎”/“双胎”/“产 程过长”/“产道损伤”/“胎衣停滞”的牛只，我们将她们定义为“高危牛 群”。 产后12天，26天，对“问题牛”使用两针D-氯前列醇钠进行子宫净化
7
氯前列醇与D-氯前列醇
氯前列醇为外消旋混合物，即DL-氯前列醇，
是一种人工合成的PGF2α类似物。D-氯前列醇和
L-氯前列醇这一对同分异构体，二者比例约为1:1. 将D-氯前列醇和L-氯前列醇相互分离开，再
经分离纯化，即可获得D-氯前列醇，D-氯前列醇
以钠盐形式存在，即D-氯前列醇钠 。
H
HO
H
CO2Na
H
H
O
H
HO
Cl
HO
分子式：C22H28ClNaO6 相对分子量： 446.90
8
D-氯前列醇-溶解黄体的主角
20
D-氯前列醇钠注射液【市场背景】： 国外已属于成熟兽药产品，并且销售多 年。D-氯前列醇钠用于溶解黄体，使患持久黄体的母牛恢复正常发情。1997 年，欧盟药品局就发布了氯前列醇与D-氯前列醇的概述报告。 D-氯前列醇 钠注射液获得了欧盟多国的上市许可，在英国、爱尔兰、德国、西班牙、波 兰、意大利等国家上市销售多年。消旋体单一对映体是大势所趋。美国FDA 在1992年出台政策，鼓励药企发展单一对映体药品。 D-氯前列醇钠注射液 作为单一对映体，用药量只需消旋品的约三分之一，更安全、有效，是传统 氯前列醇的更新换代产品。【产品信息】（国家二类新兽药 ）
主角
体重600~650kg的母牛，肌肉注射0.125mg的D-氯前列醇即可使母牛 黄体溶解，孕酮水平下降。 D-氯前列醇的活性为氯前列醇的四倍 氯前列醇中L-氯前列醇的存在是多余的，当其存在时，氯前列醇 临床推荐溶解黄体的剂量为0.5mg。
L-氯前列醇无溶解黄体的活性
0.5mg 氯前列醇中D-氯前列醇含量为0.25mg，而D-氯前列醇临床 使用剂量为0.15mg，因此，L-氯前列醇反而会抑制D-氯前列醇的活性。
持久黄体 诱导发情（发情 微弱或隐性发请） 同期发情 牛 诱导分娩
单次给药，肌肉注射；2ml
单次给药，肌肉注射；2ml
子宫内膜炎/ 子宫积脓
与抗生素合用效果更好；如有必要，
单次给药，肌肉注射；2ml 可在初次给药后10-11天重复给药 一次 单次给药，肌肉注射；2ml 如需终止妊娠，需在妊娠前半段进 行
1
生殖激素在奶牛繁殖上的应用 （二）
2
如何改变？
3
改变方法

产后保健 同期发情 预同步处理 血检检出
空怀筛查
障碍牛处理
4
（一）产后保健（兽医）

观察牛只分娩表现和鉴别高危牛 灌服口服液 确定胎衣排出时间 CMT检测（产后3天或出产房，上厅前）
体温检测
1. 受体：PGF2α受体，分布于黄体和子宫肌层
受体亲和力高 D-氯前列醇与黄体细胞上的PGF2α受体的亲和力约为DL-氯前列醇 的150倍（P＜0.05），而与子宫肌层的PGF2α受体亲和力则相差约10倍 （P＜0.05）
9
D-氯前列醇-溶解黄体的主角
2. 体内生物活性
Kral等（1988）单独将D-氯前列醇和L-氯前列醇分离纯化出来， 测试其在动物体内的生物学活性，结果： D-氯前列醇具有溶解黄体的活性
发情，以便有计划的合理组织 配种。有利于人工授精的推广， 免去了母牛发情鉴定的繁琐工 作，并能使乏情母牛出现性周 期活动，提高繁殖率
27
同期发情优点

1、批量处理，同时输精，节约人力。 2、提高奶牛的受胎率。 3、不仅适用于奶牛的繁殖管理，而且适用 于乏情或排卵异常母牛。

4、可随意调节奶牛的配种时间。
16
发情管理
D-氯前列醇除了以上用于治疗奶牛持久黄体 外，也可以用繁殖管理，提高繁殖效率。
两 个 卵 泡 波
黄体 自发 溶解
黄体耐受 前列腺素
黄体对前列腺素敏感
无黄体
诱导母牛同期发情
三 个 卵 泡 波
17
妊娠管理
黄体分泌孕酮 受精
5天 5-150天
黄体和胎盘分泌孕酮
150-270天
最后1-2周
使用前列腺素类药物的后果:
研究人员给母牛肌肉注射0.15mg的D-氯前列醇和0.5mg的DL-氯前列 醇，比较两者给药后在乳汁中的残留水平。结果显示，处理后8小时， DL制剂组浓度高于右旋制剂组（0.103 ± 0.027 vs 0.033 ± 0.005 µg D-氯前列醇/L）；处理后24小时为0.012 ± 0.008 vs 0.002 µg D-氯前列 醇/L。因此，D-氯前列醇产品用于母牛时，代谢快，残留少。
终止妊娠
19

【注解】母猪：D-氯前列醇钠。本品能溶解黄体，使孕酮产生减少或停止 ，结果使黄体期缩短，使母畜提早发情和排卵，有利于配种、人工同期授 精或胚胎移植。对于卵巢黄体囊肿或持久性黄体，本品均可使黄体萎缩退 化，促进发情和排卵；前列腺素F2α能兴奋子宫平滑肌，对妊娠和未妊娠 的子宫都有作用，妊娠末期的子宫对本品尤为敏感，可使子宫张力增加， 子宫颈松弛，适用于催产、引产和人工流产。【用途】主要用于控制母牛 同期发情。由于该产品具有半衰期短、残留少等优点，所以对于牛奶的安 全非常有帮助，尤其是食品安全问题频发的当下；目前奶牛养殖业向规模 化、现代化、标准化趋势发展，而我们的制剂为多头份产品，所以使用更 加方便，可以减轻工人工作强度、降低药物使用成本。
-
-
• 贮藏： 密闭，在凉暗处保存。 • 有效期： 24个月。
13
临床案例
60头荷斯坦奶牛诊断患有持久黄体 诊断依据：
一般临床表现：病牛至少连续两个周期不发情
直肠检查：直肠检查无胎儿；一侧或两侧卵巢增大,黄体突出卵巢表面,
比卵巢实质稍硬；子宫多松软下垂，触诊收缩反应减弱。 孕激素水平检测： 18.6×103~28.3×103 pmol/L（5.84~8.90 ng/ml）
治疗：其中30头母牛用0.3mg的氯前列醇治疗；另外30头母牛用
0.15mg 的D-氯前列醇治疗。
临床用药后的药效标准：
有效：患病牛治疗后2~3天发情，外周血中孕酮浓度恢复正常水平，即 3.53 ×103 ~15.30 ×103 pmol/L； 无效：患病牛治疗后无发情表现，外周血中孕酮浓度无明显变化，即仍 为18.6×103~28.3×103 pmol/L（5.84~8.90 ng/ml）。
23
wk.baidu.com 24
严格执行保健程序

产后75天之内，100%全部参加配种 情期受胎率能做到40-50%
25
同期发情

同期发情优点 同期发情如何实施 同期发情过程细节化 现有基础上如何提升同期发情受胎率
26
同期发情
即是通过利用某些外源激素 处理，人为地控制并调整一群
母牛在预定的一定时间内集中
乳房充盈度检查（奶产量检测） 精神状态及采食量检查 消化道疾病及子宫炎筛查
5
新产牛产后保健程序（繁殖）

1-5天直肠体温监控 4天7天10天对牛恶露监控（直肠检查） 产后12天26天，对牛进行（PG)净化 产后33天，对该牛进行GNRH肌注（目的调节卵巢活性，防止囊肿牛出现）
产后42天，56天对牛两次（PG)净化(对牛子宫恢复好的可以选择性配种）
22

用法用量】肌内注射。 一次量，牛2ML（ D-氯前列醇钠0.15mg）。【注 解】牛：D-氯前列醇钠0.15mg/头, 可以连续注射10头，使用更方便，节省 成本。D-氯前列醇钠休药期0，奶质更安全。（普通氯前列醇钠需要 0.4mg/头，2支注射一头牛，操作较为繁琐，另普通氯前列醇钠休药期为1 天 ）（兽药字110252966）母猪【应用】：我们知道，黄体是分泌黄体酮 的物体，黄体酮是保胎激素。黄体过多可引起母猪不发情。D-氯前列醇钠 是氯前列醇钠的右旋异构体,活性比外消旋体（左右旋都有）的形式（D-Lcloprostenol）高180倍；子宫受体则高10倍。 D-氯前列醇钠溶解黄体的 功能最强大。D-氯前列醇钠一方面可直接作用于黄体细胞，使黄体酮分泌 减少，另一方面由于有较强的收缩血管平滑肌的作用，可选择性地减少黄 体血流量，导致黄体缺血，造成黄体退化。所以D-氯前列醇钠可用于治疗 持久性黄体不孕症。除此之外，还有以下几方面作用。一、诱导母猪白天 分娩，避免夜间人员值班二、 用于后备和初产母猪催情三、诱导、治疗迟 产母猪分娩四、配合治疗子宫炎、子宫积脓。
14
治疗结果
用D-氯前列醇和氯前列醇治疗母牛持久黄体治疗结果如下表所示
15
结果分析
直接作用
D-氯前列醇效果优于氯前列醇
溶解黄体
检测
血浆孕酮水平快速下降
黄体消失：直肠触诊或超声波检查 孕酮浓度降低：检测对牛奶或血液中孕酮含量 间接作用 使孕酮的作用消失 雌激素水平升高
形成内源性LH峰，母畜发 情，并排卵
11
D-氯前列醇，代谢快，无残留
D-氯前列醇则主要代谢途径——侧链羧基的β-氧化
约50%给药剂量的D-氯前列醇经尿液或粪便代谢。其中尿液中的主 要代谢物包括药物本身（约占10-14%），teranor acid代谢物（约占 37%）和极性化合物（约占26~32%） D-氯前列醇（钠）经乳汁消除的量不到总给药剂量（150μg）的1%
无结果 黄体对前列腺素 不敏感
黄体溶解；终止妊娠或流产 黄体对前列腺素敏感
黄体溶解 诱导分娩
18
D-氯前列醇钠注射液-用法用量
D-氯前列醇钠注射液临床上具体的用法用量下表所示
动物 适应症 用法用量 单次给药肌肉注射；2ml (相当于 0.15mg D-氯前列醇) 单次给药，肌肉注射；2ml 备注 初次给药后，如未出现发情，可于 初次给药后11天在重复给药一次。 一般给药后48-60小时出现发情， 72-96小时进行授精 与戈那瑞林合用于Ovsynch等同期 发情方案中 需在妊娠后270天进行；给药后3060小时分娩
28
同期发情方案
方案一
首次注射GnRH旨在控制卵泡波中卵泡的发育和演变。
然后注射舒胎素使发情周期黄体和从卵泡波优势卵泡排卵形成的黄体溶解退化。
第二次注射GnRH则使发育成熟卵泡在一定时间内排卵（24-32小时） 研究表明发情周期的任何阶段实施该程序，妊娠率为35-40%,或是更高。
12
D-氯前列醇钠注射液-产品特性
• • • •
-
活性成分: D-氯前列醇，浓度为0.075mg/mL 剂型: 注射液，肌肉注射 规格: 2mL， 20mL 用于母牛时的适应症:
治疗 治疗持久黄体等卵巢功能紊乱性疾病 辅助治疗子宫内膜炎/子宫积脓 治疗发情微弱或隐性发情 终止妊娠 繁殖管理 诱导发情；用于各种同期发情方案 诱导分娩