晚期非小细胞肺癌的免疫及靶向治疗新进展文稿演示

TCR
CD28
MHC
B7
APC
TCR
MHC APC
CD28
CTLA4
TCR
B7 MHC
APC
CTLA4
IPILIMUMAB
B7
blocks
CTLA-4
近年来临床研究中治疗肺癌明确有效的单抗
ØCTLA-4 mAb
1. Ipilimumab
Now being tested in phase III trials for NSCLC and for SCLC . Other open ipilimumab trials include: A phase II trial of ipilimumab plus chemotherapy before surgery for patients with NSCLC. A phase I trial of ipilimumab plus targeted therapies (erlotinib or crizotinib) for patients with stage IV NSCLC who also have EGFR or ALK mutations. A phase I trial of ipilimumab plus Gleevec (imatinib mesylate), a c-Kit inhibitor, for patients with advanced cancer, including lung cancer.
Korman, Peggs and Allison: Adv. In Immunol. 2006;90:297-339
Ipilimumab：作用机理
T-cell activation
CTLA4 T cell
T cell
T-cell inhibition
T-cell potentiation
T cell
晚期非小细胞肺癌的免疫及靶向治疗新进展文稿演示
主要内容
1.免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活: Imprime PGG
2. 新靶向药物和化疗的联合 a. Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗 b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗
恶性肿瘤的特征（肿瘤微环境）
六大特征
十大特征
维持增殖 信号
抵抗细胞 死亡
失去生长 抑制
基因组不稳 定和突变
复制的永 新增4个特征 生化
诱导血管 侵袭和转
形成
移
细胞能量 异常
肿瘤微环境
逃避免疫 摧毁
促肿瘤的 炎症
The hallmarks of cancer. Cell. 2000
Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011
Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg
肿瘤免疫和免疫逃逸机制
2. Tremelimumab
Another antibody targeting the CTLA-4 molecule, is being tested in a phase II clinical trial
主要内容
1.免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活: Imprime PGG
stimulation
suppression
Immune escape and immunosuppression
stimulation
Immunosurveillance and immunotherapy
stimulationBiblioteka Baidu
suppression
suppression
NSCLC免疫治疗方法—免疫检查点抑制剂
2. 新靶向药物和化疗的联合 a. Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗 b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗
抗PD-1/PD-L1
Ribas A. N Engl J Med 2012; 366(26):2517-2519.
抗PD-1
1. Nivolumab 2. Pembrolizumab (MK-3475)
肺癌主动免疫治疗
1.靶向T细胞共抑制分子的单抗治疗
CTLA-4、PD-1与配体相结合可导致： T细胞对于肿瘤细胞的杀伤效应减弱，持续的 信号可导致T细胞功能耗竭，包括增殖、分泌 细胞因子、裂解肿瘤细胞的功能下调。
阻断共抑制分子信号能够活化T细胞，激活抗肿瘤免疫应答
主要内容
1.免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活: Imprime PGG
2. 新靶向药物和化疗的联合 a. Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗 b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗
Ipilimumab
CTLA-4: – 下调 T-cell 活化
Ipilimumab： – 全人源化单克隆抗体 – 阻断CTLA-4 受体 – 增强 T cell 活化
enhancer
正相调控
树突状细胞抗原提呈 细胞毒性T细胞杀伤
T辅助细胞的活性 NK细胞的活性 其他效应细胞
regulator
免疫平 衡状态
suppressor
负相调控
调节性T细胞 肿瘤相关巨噬细胞 抑制性树突状细胞
髓系抑制性细胞 其他…
Balance of immunostimulation and immunosuppression in tumor immunology
抗PD-1
1. Nivolumab 2. Pembrolizumab (MK-3475)