抗生素药效学研究与临床应用

抗生素药效学研究与临床应用(II)

Antibiotic Pharmacodynamics and Clinical Application 0I)

1．β一内酰胺类药效学

青霉素G是第一个应用于临床的β-内酰胺抗生素，由于该药半衰期短，最初临床常需反复多次给药，以取得临床疗效。20世纪40年代，Eagle等进行了青霉素G的药效学研究，动物试验发现给药方案中所存在的无药间歇使治愈时间延长，少量多次给药较大量较少次数给药更有效，血清2-5倍MIC浓度与杀菌作用关系密切，在此基础上首次提出时间依赖性杀菌作用的概念。β-内酰胺抗生素后效应是PK／PD研究的重要相关因素，对于设计该类药物给药方案有重要作用，体外研究证明，β-内酰胺抗生素对各种革兰阳性菌有1-3h的PAE，对各种革兰阴性菌，除碳青霉烯有最长2h的PAE 外，其余药物缺乏PAE；和其他抗生素一样，体内PAE较体外长。β-内酰胺抗生素蛋白质结合是影响其抗菌活性的另一因素。理论上抗生素进入体内后，只有游离部分发挥抗菌作用，而与蛋白质结合部分起抗生素存储作用，与游离抗生素间构成动态平衡，蛋白结合率愈高，治疗效果愈差。但研究证明，抗生素蛋白质结合率与药效在不同药物、不同细菌可能得出完全不同的结果。头孢曲松蛋白质结合率95％，对大肠杆菌、肺炎克雷伯菌MIC值，人血清超滤物使其上升程度不如蛋白；但对葡萄球菌、铜绿假单胞菌情况并非如此；上述情况推测可能与血清中含有某种促进杀灭革兰阴性菌物质有关。头孢尼西也是一种高蛋白结合的抗生素(结合率95％)，体外MIC 值几何平均数为4.6mg/L，在50％血清中的MIC值可上升达27.9mg/L；治疗心内膜炎时，血药浓度达l50mg/L，但血清杀菌滴度确MIC，对治疗该部位感染有较大价值。β-内酰胺抗生素属于时间依赖型抗生素在动物实验中也得到了广泛的证实，Gerber等给中性粒细胞减少的小鼠一次给予或分次给予替卡西林治疗铜绿假单胞菌感染，两者均可达到清除细菌的目的，但一次给药(C/MIC为20：1)并不比分次给要(C/MIC为5：1)细菌清除更快。对每一种药物、每一种细菌，T>MIC比例各不相同，如替卡西林对大肠杆菌、葡萄球菌T>MIC 期望值分别为60％或20％，差别可能来于有无PAE。β-内酰胺类对常见敏感细菌T>MIC期值一般为碳青霉烯类20～25％，青霉素类20-35％，头孢菌素类35-55％。随着β-内酰胺抗生素PK／PD研究不断深入与丰富，以及社会对提高医疗质量减低医疗成本要求的不断高涨，β-内酰胺抗生素的给药方式也逐渐由传统的间歇多次给药向持续静脉滴注转变，尤其是轻便恒量输液器的应用，使持续静脉滴注更易为临床所接受。大量动物实验与临床研究证明，β-内酰胺抗生素能以较少的用药量与社会成本获取更好疗效。头孢他啶对大鼠革兰阴性菌感染ED50，单次给药所需剂量为持续静脉滴注的65倍，原因在于后者T>MIC的时间远较前者长。美国Hartford医院就β-内酰胺抗生素间歇给药与持续静脉滴注进行了两项研究。第一项研究以每日持续静脉注射头孢呋辛1 500mg与750mg每日三次静脉注射治疗社区获得性肺炎，两种方案的血稳态浓度为1 3.25±6.29mg/L，高于致病菌MIC90 2-4倍，结果两组病人总体治愈率相同，但两者用药量分别为5.9±3.2g与8.0±3.4g，日均相关费用分别为63.64±30.95与83.85±34.82美元，具有统计学差异。另一研究比较头孢他啶每日3g持续静脉滴注与2g每日三次静脉注射，合并使用每日一次妥布霉素治疗ICU肺炎，结果两

组有效率分别为94％与83％，没有显著性差别；但前者用药量明显较后者少，日均费用有显著性差别，分别为625.69±387.84与1004.64±429．95美元。对常见院内感染病原菌有效β-内酰胺抗生素常用剂量的T>MIC值见表（5）。近年来，随着细菌对β-内酰胺抗生素耐药不断增加，尤其是产β-内酰胺酶细菌的流行，β-内酰胺药物与β-内酰胺酶抑制剂复方药物不断开发应用，有关本类药物PK／PD特征是一极待研究的问题，如两种药物组分同时给药与先后给药那种更好?复方药物的T>MIC如何判定?两种药物的最佳比例?现有复方制剂给药方案，酶抑制剂所维持的T>MIC时间较短，远没达到全部给药间隙，但临床疗效肯定，析其原因可能存在抑酶后效应(postβ-1actamase inhibitioneffect)。体外实验发现，产酶大肠杆菌先予派拉西林／他唑巴坦处理，去除药物后单用派拉西林也能抑制细菌生长；阿莫西林／克拉维酸也有同样作用。推测此现象是由于p-内酰胺酶受抑后，即或去除酶抑制剂，β-内酰胺酶产生到足够量需要一定时间。以此为基础，复方制剂临床应用的给药间隙可较单纯β-内酰胺抗生素稍长。另一有关耐药菌感染的PK／PD研究在青霉素耐药肺炎链球菌进行较多，结果表明，青霉素、头孢菌素对青霉素敏感、低度耐药肺炎链球菌感染治疗效果相当，对高度耐药株感染青霉素无效，部分头孢菌素有效，原因在于抗生素对前两者T>MIC可达35-55％，而后者仅为0-23％，更进一步证明p-内酰胺抗生素T>MIC为其疗效预测指标。

2．氨基糖苷类药效学

氨基糖苷类抗生素属浓度依赖杀菌活性的抗菌药物，该类抗菌药物估计临床疗效的主要PK／PD参数为Cmax／MIC。临床研究证实随着Cmax／MIC的增加，临床有效率增加；血清峰浓度为病原菌MIC的8-12倍时，可获得90％以上的临床有效率。Kashuba 等分析了78例用氨基糖苷类治疗的院内感染病人，结果显示Cmax／MIC大于4．5时，在治疗第7d体温和白细胞恢复正常的病例数为86％；Cmax／MIC大于4．7时为89％；Cmax／MIC大于或等于10时为90％以上。使用氨基糖苷类治疗应使血清峰浓度最佳，即达到8～12倍MIC。氨基糖苷类一日一次用药方案提供了使血清峰浓度与MIC的比率达到最大的机会，从而获得最佳的杀菌作用和临床疗效。Hitt等在健康成人静脉给予7mg．kg-1的庆大霉素每天一次，峰浓度为20.28±2.54mg/L。即使细菌的MIC为2mg．L。。，峰浓度与MIC的比率可达到10：1，可达到90％以上的有效率。抗生素亚致死剂量的应用可对病原微生物施加选择压力，使具有一定耐药水平的突变株优势生长，导致高水平耐药株的出现。

表2．头孢匹肟等5种抗生素对常见院内感染菌的T>MIC

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