乳腺癌精准检测-04.10

乳腺癌精准用药检测
晚期/复发乳腺癌治疗策略：概览
内分泌治疗：基石
晚期/复发乳腺癌
化疗
靶向治疗
乳腺癌精准用药检测
（一）曲妥珠单抗耐药后
治疗原则—保留抗HER2药物： 在含曲妥珠单抗方案治疗后PD的HER2阳性转移乳腺癌患者中，后续治疗应继续阻滞HER2通路 指南推荐： 1. 保留曲妥珠单抗，更换其他化疗药物 2. 换用拉帕替尼，联合化疗药物 3. 换用吡咯替尼，联合化疗药物 4. 停用细胞毒药物，使用两种靶向治疗药物的联合，如拉帕替尼+曲妥珠单抗，或帕妥珠单抗+曲妥珠单抗 5. 可考虑使用T-DM1
早期乳腺癌术后复发风险评估
过度治疗的问题
J Clin Oncol. 2006 Aug 10;24(23):3726-34.
早期乳腺癌术后复发风险评估
早期ER+HER2-乳腺癌的RNA-based检测
Presented By Lisa Carey at 2018 ASCO Annual Meeting
检测覆盖基因（543）：
➢CFDA已批准上市的所有靶向与化疗药物相关基因 ➢相应肿瘤的驱动基因（视肿瘤类型而定） ➢肿瘤突变负荷（TMB） ➢MSI ➢PD-L1，免疫正负向基因 ➢HLA分型 ➢肿瘤遗传易感基因
检测涵盖肿瘤：
肺癌、结直肠癌、肝癌、胆道肿瘤、胰腺癌、乳腺癌、胃癌、 胃肠间质瘤、甲状腺髓样癌、头颈部鳞癌、鼻咽癌、腺样囊性 癌、黑色素瘤、胶质瘤等各种实体瘤。
乳腺癌精准检测
主要内容
乳腺癌精准检测价值
• 乳腺癌遗传检测 • 乳腺癌分子分型 • 早期乳腺癌术后复发风险评估 • 乳腺癌精准用药检测
臻和公司检测服务介绍
乳腺癌的遗传检测
增加乳腺癌和其他妇科肿瘤相关的遗传综合征
疾病名称
遗传性乳腺癌/卵巢癌（HBOC）
李-佛美尼综合征（Li-Fraumeni Syndrome, LFS）
主要内容
乳腺癌精准检测价值
• 乳腺癌遗传检测 • 乳腺癌分子分型 • 早期乳腺癌术后复发风险评估 • 乳腺癌精准用药检测
臻和公司检测服务介绍
百适博®—多种实体瘤多维评估体系
百适博Plus®以肿瘤组织、外周血、胸水、脑脊液等等为样本，使用二代测序（NGS）等方法进行 基因检测，并依据已知临床依据预判肿瘤药物的敏感性，作为选择肿瘤治疗药物的指导。
MammaPrint：基于大量患者随访数据，70基因检测产品
• 2007年FDA批准了MammaPrint
✓ •传H统e技r-术2 阳IH性C/判FI断SH：是N检G测S方H法ER尚2的无金行标业准共，识但只能针对组织样本，无法满足患者不同阶段的检测需求 ✓ •IH一C和般F组IS织H方样法本检中测HEHRE2R拷2，贝在数结≥3果，判血读液方中面H存ER在2拷“贝盲数区≥”2 ✓ NGS为仪器检测，可以避免人工判读误差，HER2扩增判读尚无行业共识
因（ Mammaprint®）
1. 2. 3. 自身状况评 4. 估 5. 6. 7.
既往史（尤其需关注与治疗相关的重要病史信息） 体格检查 一般血液学检查 评估主要脏器功能（包括肝、肾、心脏） 心理评估及疏导 育龄期女性必要时进行生育咨询 遗传性乳腺高危患者进行遗传学咨询
多基因检测工具（Oncotype DX，MammaPrint等） 有助于指导辅助化疗的决策，但推荐使用具备相应资质 的检测工具，并期待基于中国人群的检测数据和预后、 预测价值。根据现有循证医学数据，已经确认临床低危 的Luminal型患者无需多基因检测以指导辅助治疗策略 的制定；如采用Oncotype DX检测，对于激素受体阳 性的淋巴结阴性患者，如21基因检测RS评分≥26分者； 或年龄小于50岁同时RS评分≥16分者，建议辅助化疗。 对于激素受体阳性的临床高危患者（采用Adjuvant! Online在线工具），如果采用MammaPrint检测并且 确认为基因低危时，可豁免辅助化疗。
共济失调-毛细血管扩张症（Ataxia-telangiectasia， AT） 李-佛美尼综合征（Li-Fraumeni Syndrome, LFS） Nijmegen断裂综合征（Nijmegen breakage syndrome，NBS） 乳腺癌 乳腺癌/卵巢癌 乳腺癌/卵巢癌 乳腺癌 乳腺癌
遗传方式
（四）乳腺癌含铂化疗精准化
对于BRCA1/2胚系突变的乳腺癌患者，后线治 疗，“含铂化疗“ vs ”非铂类化疗“。 初步结论：BRCA1/2胚系突变的乳腺癌患者， 接受含铂化疗疗效较好，优于非铂类化疗；且 BRCA1/2甲基化与BRCA1/2 mRNA低表达 与铂类化疗疗效并不相关1
1）Nat Med. 2018 May;24(5):628-637. doi: 10.1038/s41591-018-0009-7.
• ESR1基因突变：ESR1配体结合域（LBD）突变，常见的变异类型为错义突变，此外还有融合和易位
• HER2过表达 • PI3K/AKT/mTOR通路基因突变
检测价值
• 其他
乳腺癌精准用药检测
（三）PARP抑制剂
试验药物
对照药物
Talazoparib [1]
卡培他滨 艾日布林 吉西他滨 长春瑞滨
不明确 不明确 不明确
不明确 不明确 不明确 不明确 不明确 不明确 不明确 不明确
乳腺癌分子分型
HER2判读标准
组织 免疫组化(IHC)
组织 荧光原位杂交(FISH)
组织 血液
二代测序(NGS)
Her-2 阳性判断： • 患者免疫组化检测显示 HER2 为 3+； • 若免疫组化检测 HER-2 为 2+，行FISH验证。
乳腺癌，共济失调-毛细血管扩张，白血病，淋巴瘤，结直肠癌
CHEK2 NBN
乳腺癌，结直肠癌，前列腺癌 乳腺癌
PALB2 RAD51C RAD51D BRIP-1
NF1
乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌 乳腺癌，卵巢癌 乳腺癌，卵巢癌 乳腺癌，卵巢癌 乳腺癌，恶性周围神经鞘、胃肠间质瘤、其他肿瘤
证据强度
高 高
高
• 早期乳腺癌术后复发风险评估
✓ Mammaprint，21基因检测，其他？
• 乳腺癌精准用药检测
✓ 曲妥珠单抗或内分泌治疗耐药后：gBRCA1/2，HR通路，ESR1， PIK3CA，PI3K-AKT-mTOR通路，RB1缺失
✓ 精准铂类化疗：BRCA1/2（胚系突变） ✓ Atezolizumab 治疗TNBC：PD-L1表达（SP142）
P=0.0025
基于IMpassion130临床研究（PFS结果）
ITT人群（人）
Atezo.+nabpaclitaxel
451
安慰剂+nabpaclitaxel
451
mPFS（月）
7.2
5.5
mOS（月）
21.3
17.6
PD-L1 IC+患者（人）
185
184
mPFS（月） mOS（月）
7.5 25.0
AD AD
AD
AD AD AD
AR AR -
基因
BRCA1 BRCA2 TP53
PTEN
可能诱发的肿瘤
乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，胰腺癌，黑色素瘤
乳腺癌，脑肿瘤，肉瘤（软组织肉瘤、骨肉瘤、胚胎性未分化型横纹肌肉瘤等），白 血病，肾上腺皮质癌，脉络丛瘤，卵巢癌，子宫内膜癌，结直肠癌，胃癌，胰腺癌， 前列腺癌，黑色素瘤 乳腺癌，甲状腺癌，子宫内膜癌，多发性胃肠道错构瘤或神经节瘤，结直肠癌，肾细 胞癌，巨头畸形，皮肤黏膜病变；
1）按照 ASCO/CAP 标准，HER2/CEP17 ≥2.0 或 HER2 基因拷贝数≥ 6，判断为 HER2 阳性。 2） 对于 HER2/CEP17 ≥2.0，但平均HER2 拷贝数/细胞 ＜4.0的病例，是否应该视为FISH 阳性目前尚存争议 3） HER2/CEP17＜2 但 HER2 基因拷贝数为 4～6 为结果 不确定，病理专家宜增加计数细胞数量重新进行 FISH 检 测，或结合免疫组织化学结果判断。
其他策略：
检测价值
1. PI3K-AKT-mTOR信号通路突变：抗HER2+化疗基础上，联合依维莫司（回顾性分析）
2. CDK4/6抑制剂：抗HER2+化疗基础上，联合CDK4/6抑制剂（2019AACR）
乳腺癌精准用药检测
（二）内分泌治疗耐药后
• 激素受体表达缺失：10%-20%乳腺癌患者接受初始内分泌治疗耐药后出现HR表达缺失
5.0 15.5
注：Atezolizumab检测PD-L1使用sp142抗体
N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2108-2121.
乳腺癌精准检测价值：
• 乳腺癌遗传检测
✓ BRCA1/BRCA2、TP53、PTEN、STK11、CDH1
• 乳腺癌分子分型
✓ HER2检测（IHC和FISH的补充，IHC/FISH检测灰区，血液样本）
STK11 CDH1
乳腺癌，卵巢癌，胰腺癌，结直肠癌，胃癌，胃肠道错构瘤性息肉，生殖腺肿瘤，儿 童皮肤色素沉着，小肠癌，子宫内膜癌，宫颈癌，肺癌
乳腺小叶癌，弥漫性胃癌
MLH1/MSH1/M SH2/MSH6/ EPCAM
ATM
结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、输尿管癌和肾盂癌、脑癌（通常是 成胶质细胞瘤）、小肠癌，以及见于Muir-Torre综合征的皮脂腺腺瘤、皮脂腺癌和 角化棘皮瘤。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
2019-4
中国临床肿瘤学 会 （CSCO BC）
中国指南推荐
2019 CSCO BC指南
2019中国抗癌协会乳腺癌指南
基本原则
1. 明确肿瘤临床分期
2. 明确肿瘤病理类型、组织学分级、分子特征（ER、
肿瘤相关评
PR、HER-2、Ki-67）
估
3. 多基因表达谱检测 ，
如21 基因复发风险评估（Oncotype DX®），70基
22.3 vs 19.5 （HR=0.76）
--
ORR（%） 62.6 vs 27.2 59.9 vs 28.8
1）N Engl J Med. 2018 Aug 23;379(8):753-763. 2）N Engl J Med. 2017 Aug 10;377(6):523-533.
乳腺癌精准用药检测
NCCN指南推荐的多基因检测产品
• LN-，HR+，HER2-：21基因检测为1类推荐，提示辅助化疗疗效和预后，但中等风险患者是否进行 辅助化疗，仍无法决策
• LN+，HR+，HER2-：21基因检测为2A类推荐，提示预后，但cutoff值尚未确定
• LN-，Mammaprint和Oncotype均为1类推荐 • LN+，仅Mammaprint为1类推荐（其余均为2A类推荐）
多发性错构瘤综合征（Cowden ’s Syndrome, CS） /PTEN错构瘤综合征（PTEN Hamartoma Tumor Syndrome, PHTS） 黑斑息肉综合征（Peutz-Jegher’s syndrome, PJS）
遗传性弥漫性胃癌（Hereditary Diffuse Gastric Cancer, HDGC） 林奇综合征（Lynch Syndrome, LS）
乳腺癌精准用药检测
（五） Atezolizumab一线治疗无法切除的局部晚期PD-L1阳性TNBC
• FDA（美国食品和药物管理局）于3月8日加速批准Atezolizumab联合化疗nab-paclitaxel用于一线治疗无法切除的 局部晚期或转移性PD-L1阳性的三阴性乳腺癌（TNBC）。
• Atezolizumab成为第一个被批准用于乳腺癌的免疫疗法。
MammaPrint70基因产品用途 ——乳腺癌复发风险检测
• MammaPrint是唯一经FDA510(k)批准、CE认证的，证据等级1A，用于早 期浸润性乳腺癌体外诊断检测，可评估患者5年内的远处转移风险。
• MammaPrint的检测结果明确的分为高风险和低风险，免除了中等风险评估 的不确定性。为医生和患者提供更精准的治疗建议。
奥拉帕尼[2]
卡培他滨 长春瑞滨 艾日布林
线数 ≥3线 ≥3线
入组要求
PFS（月）
OS（月）
1）局部晚期/晚期乳腺癌
2）BRCA1/2致病胚系突变
3）HER2（-）
8.6 vs 5.6
4）既往接受过化疗（≤2线） （HR=0.54）
5）既往内分泌治疗线数未
做限定
1）局部晚期/转移性乳腺癌 7.0 vs 4.2 2）BRCA1/2致病胚系突变 （HR=0.58） 3）HER2（-） 3）既往接受过化疗（≤2线） 2）HR+患者需要接受过至 少一种内分泌药物治疗，且 在内分泌治疗PD，或者被不 适合接受内分泌治疗