清洁验证GMP
制药工程GMP(清洁验证)
活性物质残留限度的确定
与生物活性有关的限度
– 最大可允许进入后续产品中的残留物总量： A产品活性强度(最小值)XB产品批量(最小值) B 产品日服用剂量(最大值)
产品活性强度
可用以下数值表示： 对人体无显著性影响水平值(NOEL) 最低日治疗剂量 X 安全系数
安全系数的选择：
* 外用产品: 1/10－1/100 * 口服产品: 1/100－1/1000 * 新的化学物质/无菌产品: 1/1000－1/10000
–实际计算可接收限度时，取样效率常取50 ％，这样更安全。
–多次取样回收率的RSD不大于20%
100 mg
微生物取样
对难以接触的表面用棉签取样 对平直表面用RODAC板 微生物取样应在化学取样前进行
清洁验证检验方法
检验方法对于分析物是特定的 检验方法必须经过验证
– 专属性 – 灵敏度 – 精密度 – 线性范围 – 回收率（取样和检验）
清洁验证的内容
清洁验证验证什么 如何制定清洁程序 清洁规程要点 清洁验证的策略 最差情况确定
清洁验证的内容
取样及检验方法 残留物限度的确定 清洁验证方案的内容 再验证
清洁验证验证什么
验证的是清洁程序（清洁方法）的有效性， 确认设备按照一定的清洁程序清洗后，残 留物及微生物指标达到清洁要求所规定的 标准。
最终冲洗水取样，确定残留在设备表面所有水溶性 物质及清洁剂的残留量
取样及检验方法
微生物检验
棉签取样检验 最终冲洗水取样检验
总有机碳(TOC)测试
– 测量擦洗或冲洗后的水样中总有机碳的量
取样点的确定
取样点的确定依据：
* 设备最难清洗部位，如：筛网处、弯曲连接 处等
* 关键部位，如：灌装头、搅拌桨表面等 * 最有代表性部位 * 结构材料的不同部位
清洁验证新版GMP附录
7
第四十八条 对于处于研发阶段的药物或不经常生 产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式 替代清洁验证。每批生产后的清洁确认应当根据本 附录的相关要求进行。 （附录：确认与验证）
8
设备和设施设计： ➢设计是否易于清洗与检查? ➢是否对自动系统进行了验证(e.g. 在线清洗系统)?
20
第四十一条 验证应当考虑清洁方法的自动化程度。 当采用自动化清洁方法时，应当对所用清洁设备设 定的正常操作范围进行验证；当使用人工清洁程序 时，应当评估影响清洁效果的各种因素，如操作人 员、清洁规程详细程度（如淋洗时间等），对于人 工操作而言，如果明确了可变因素，在清洁验证过 程中应当考虑相应的最差条件。
45
欧盟共享设施生产药品指南-草案，一个需要应用 临床数据的科学方法ADE/PDE被建议运用到清洁验 证的接受限当中
《Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities》
3 视镜内部须有清洗头，以保证清洗冻干机时能有效对其进行 √ 清洗
4 操作方便：手动和自动，可切换
√
5 应确保冻干箱和冷阱所有地方都能清洗到，确保无死角
√
6 管道材质应为AISI 316L不锈钢，全部采用自动焊接，内窥 √ 镜检查
7 可调用固定的清洗程序，自动清洗冻干箱、冷阱及相关部件， √ 清洗程序通过三级密码权限保护
44
ADE（Acceptable Daily Exposure 日可接受剂量） /PDE（Permitted Daily Exposure）定义 个体在规定的最长持续时间使用携带污染物的药 品，在该剂量或低于该剂量下不太可能有害健康事 件或不良的生理作用。如果不能可靠的估计该持续 期，假设为终生使用。
《清洁验证GMP培训》课件
案例一：某制药企业的清洁验证改进
总结词
制药企业重视清洁验证，通过改进措施提高产品质量和生产效率。
详细描述
某制药企业在进行清洁验证时，发现生产线上的残留物超标，导致产品质量不稳定。为了解决这个问题，企业采 取了改进措施，包括优化清洗流程、加强设备维护和员工培训等，最终实现了清洁验证的达标，提高了产品质量 和生产效率。
制药企业应对清洁操作过程进行详细 记录，包括清洁时间、清洁人员、使 用的清洁剂等信息，确保可追溯性和 可查证性。
清洁标准明确化
制药企业应制定明确的清洁标准，包 括设备、环境以及产品的清洁度要求 ，并定期进行监测和检测，确保符合 标准。
02
清洁验证GMP的实施
人员培训与资质
培训内容
确保员工了解清洁验证GMP的基 本原则、操作流程和标准，以及 在实施过程中可能遇到的问题和 解决方案。
案例二：某医疗器械企业的清洁验证管理
总结词
医疗器械企业通过建立清洁验证管理制度，确保产品质量和安全性。
详细描述
某医疗器械企业在生产过程中，注重清洁验证管理，建立了严格的清洁验证管理制度。企业定期对设 备进行清洁验证，确保产品在生产过程中的安全性和质量。同时，企业还加强了对员工的培训和管理 ，提高了员工的清洁验证意识和技能。
详细描述
清洁验证不合格的原因可能包括清洁程序不规范、清洁剂选择不当、清洁周期不合理等。为解决这一问题，企 业应建立规范的清洁验证程序，选择合适的清洁剂，制定合理的清洁周期，并加强清洁效果的检测和监控。
常见问题二：设备与设施不达标
总结词
设备与设施不达标也是GMP实施过程中的常见问题，可能影响产品的质量和生产 的稳定性。
验证流程
制定详细的清洁验证流程，包括清洁前的准备、清洁过程、清洁后的检查和确 认清洁验证活动的记录完整、准确，可追溯 ，以便于问题调查和改进。
新版gmp设备清洁验证方案
01 02 03 04
不足
部分设备的复杂结构导致清洁难度较大，需要进一步改进清洁方法。 清洁验证过程中，部分环节仍然依赖人工操作，存在一定的误差风险
。 需要进一步拓展清洁验证的范围，覆盖更多的设备类型和场景。
展望：未来清洁验证方案的发展方向与目标
01
发展方向
02
研究更加高效、环保的清洁剂和清洁技术，提高清洁效率和质
加强人才培养和队伍建 设，提高清洁验证领域 的整体水平。
THANKS
感谢观看
阐述新版GMP设备清洁验证方案对于制药行业的重要性，以及对于提高产品质量、降低风险等方面的 积极作用。
目的和意义
说明新版GMP设备清洁验证方案的 目的和意义，例如确保设备清洁、降 低污染风险、提高产品质量等。
VS
阐述新版GMP设备清洁验证方案对 于制药企业的实际应用和指导价值。
02
清洁验证方案总体概述
新版gmp设备清洁验证方案
汇报人： 2023-12-02
目录
• 引言 • 清洁验证方案总体概述 • 清洁验证方案详细内容 • 清洁验证方案实施步骤 • 清洁验证方案中可能出现的问题及解决方
案 • 清洁验证方案总结与展望
01
引言
背景介绍
介绍新版GMP设备清洁验证方案的产生背景，例如法规要求、技术发展等。
设备清洁标准操作规程（SOP）制定
01
02
明确设备清洁标准操作规程的编 写责任人及审核流程。
确定设备清洁的操作流程及步骤 ：包括清洁前准备、清洁实施、
清洁后检查等环节。
制定清洁剂和助剂的选择标准及 使用方法。
03
编写设备清洁效果评估标准及操 作规程。
04
设备清洁验证过程记录表格制定
GMP清洁验证中的方法学验证
GMP清洁验证中的方法学验证清洁验证中的方法学验证大家好，这是一期从上半年拖到下半年的分享，关于清洁验证的内容已经有多位老师进行过分享，内容都非常精彩、非常系统，今天，我斗胆从一个新的方面展开讨论，“关于清洁验证中检验方法的验证”。
一、什么是清洁验证？为什么清洁验证的检验方法要经过验证？我们首先回顾一下，为什么要进行清洁？清洁是为了除去产品残留、工艺残留和环境污染（removesproduct residues, process residues and environmental contaminants ）。
清洁验证是为了证明清洁工艺（清洁SOP）能达到预期的清洁目的。
证明的办法就是检查（检验）产品残留、工艺残留和环境污染带来的影响是否降低到足够低。
（并不需要最低）清洁验证要保证“设备/系统可以安全地生产后续产品（相同或不同产品）”，相当于对清洁工艺的安全性评估。
因此，清洁验证中所使用的检验方法十分重要，需要进行适当的验证。
（举一个不太适当的例子，如果把清洁验证比作是一个产品，那么检验方法就是一把尺，而对检验方法的验证是就对尺的计量。
）二、检验方法的建立1、清洁验证的检验往往都需要建立专门的检验方法，这是因为：A、检验的内容是残留物，因此检验的限度值、线性范围，都与产品的检验有很大的区别。
B、如果是外来污染物（如清洁剂），需要开发专门的检验手段。
C、如果活性成分在清洁过程中发生降解，那么原有的方法可能就不再适用。
2、检验方法的建立时需要一些必要的前提A、首先要确定清洁方法，包括具体的清洁工艺或清洁SOP。
B、要有确定取样方法，因为不同的取样方式会对检测结果造成干扰。
C、最重要的一点，要确定残留物及限度标准，要围绕着残留物的性质和残留限度的大小来选择合适的检验方法。
3、选择检验方法建议应考虑的一些因素A、分析方法的选择会受到实际情况的限制，选择的出发点是该方法能够满足预期的目的。
B、开发新的分析方法时，应该考虑开发新的方法需要时间、人力、仪器成本。
新版GMP-清洁验
EU GMP的要求
清洁验证
清洁验证是为了确保清洁程序的有效性 而进行的。对于产品残留物清除,清洁剂和 微生物污染的限度选择,理论上应该以相关 原料为基础。这些限度应该是可以达到的 并且是可以被证实的。 37. 应该使用经确认的,对于检测残留物或污 染物具有灵敏度的分析方法。每一种分析 方法的检测限度应该足够灵敏来检测出符 合可接受标准要求的残留物或污染物。
2.浓度限度：10ppm（10mg/Kg） L（mg/cm2）=10B*RF/(S*F) B（kg）：下批产品的生产批量为B（kg）
S：设备的总内表面积
RF：回收率
F：安全因子，一般选择10
淋洗水法的计算.
TD x BS x SF x RF x SW MAC (in mg / ml) = ---------------------------------LDD x SAxVR SW = 溶剂冲洗的设备表面积 TD = 清洁验证产品的单治疗剂量 BS =使用相同设备生产的下一品种的最小批量中活性成分 的量 SF = 安全系数= 1/1000 LDD =使用相同设备生产的下一品种的每日最大剂量. RF = 回收系数= (回收率的 %) / 100 SA = 总的设备内表面积 VR=冲洗剂的体积
*需要清洁验证的方面：
1直接接触物料的生产设备必须进行清洁验证；例： 混合机的混合容器、周转容器具 2同一产品批次间的清洁方法不需要进行清洁验证， 只需要达到“目视清洁”的标准即可。 3同一产品连续生产的最长时间或一定周期 4设备使用完后应及时清洁。“待清洁设备的保留 时间” 5设备清洁后到下次使用前放置的有效期，需要做 验证。“洁净保留时间” 6清洁方法必须经验证，并且应对其有效性、重现 性进行定期监测。
GMP清洁验证风险分析
风险分析应研究整个制药生产工艺流程及厂房中的人、机、料、法、环对清洁工艺的影响，分析在工程建设阶段对后期设备清洗工艺的影响，同时也逐一分析每个项目在清洁验证中的风险及制定解决措施。
清洁验证方案主要针对清洁验证风险分析未能解决的问题进一步采用验证措施来解决，用数据来证明措施的可靠性，清洁验证方案中将描述设备表面残留的可接受标准计算方法和干净设备规定储存时间内微生物的限度。
而清洁验证报告是在根据清洁验证方案完成后，对相关数据进行汇总并分析，并给出最终建议。
清洗和清洁验证可以从相关的工艺系统知识，污染物和设备清洗辅助系统（例如，化学和机械特性）中进行风险评估、确认。
这些系统要进行设计审核，然后根据相关的可接受标准确认，证明已经达到系统的相关要求。
在清洁验证执行的过程中，有很多影响清洁验证不成功的因素，每个因素都存在着不同的潜在风险，必须对每个因素进行充分的分析、评估，确保清洁验证顺利的进行，下面用鱼骨图（图2）来表示所有的影响因素：环境环境因素对清洁验证的影响至关重要，一个良好的环境能够保证清洁验证顺利的进行。
环境因素严重影响着清洁验证过程中的微生物残留项目，不同级别的环境有不同的微生物和悬浮粒子要求，在进行清洁验证之前，必须确保HVAC系统的PQ已经完成，环境的温湿度已经符合工艺要求。
特别是对清洗后的设备的储存条件，清洗后的设备必须储存在干燥的环境中，必要时增加外来的覆盖物，因为一个潮湿的环境很容易促进微生物的滋长。
清洁验证执行的过程中，需要进行干净设备保留时间（Clean equipment hold time，CEHT）和脏设备保留时间（Dirty equipment hold time，DEHT）的验证，而这两个时间的验证主要是针对微生物残留限度，因为环境因素如不能有效的控制，必定导致清洁验证的失败。
方法清洁验证执行之前，必须完成与清洁验证相关的分析方法和取样方法验证以及所有相关设备的清洗SOP。
GMP洁净区地漏清洁验证方案
GMP洁净区地漏清洁验证方案地漏是洁净区的重要组成部分，它能够有效排除地面积水并防止水滞留，保持洁净区的干燥和清洁。
因此，地漏的清洁是非常重要的，需要有一套有效的验证方案来确保地漏的清洁度符合要求。
下面是一个GMP洁净区地漏清洁验证方案，以确保地漏的清洁度。
一、验证目的该验证方案的目的是验证地漏清洁度符合GMP洁净区要求，以保证洁净区地面维持干燥和清洁的状态。
二、验证范围地漏清洁度验证方案适用于所有洁净区地漏。
三、验证方法1.准备清洁工具和设备，包括吸尘器、清洁刷和清洁剂等。
2.根据GMP洁净区地漏清洁标准，制定清洁计划和频率。
例如，每周进行地漏清洁，每月进行地漏清洁验证。
3.使用吸尘器清除地漏表面的灰尘和杂质。
4.使用清洁刷和清洁剂清洁地漏，确保所有污垢和污染物被清洁干净。
5.清洁完毕后，用清水冲洗地漏，并用干净的纸巾擦干地漏表面。
6.进行清洁验证。
a)使用清洁验证试剂检测地漏表面的残留物。
按照验证标准，验证试剂的颜色会显示出地漏表面的清洁度。
例如，无色代表完全清洁，有色代表存在污染物。
b)检查地漏表面的清洁度。
如果验证试剂显示有色，并且地漏表面有残留物，说明地漏清洁度未达标，需要继续进行清洁。
7.记录验证结果并进行分析。
验证结果应记录在验证记录表中，并根据结果分析是否需要调整清洁计划和频率。
8.根据验证结果进行改进。
如果地漏清洁度未达标，需要根据验证结果分析原因，并采取相应的改进措施，如增加清洁次数、更换清洁剂等。
9.定期进行验证。
根据清洁验证方案和洁净区地漏清洁标准，定期进行地漏清洁验证，以保证地漏的清洁度符合要求。
四、验证记录验证记录应包括以下内容：1.清洁日期和时间。
2.进行清洁的地漏位置。
3.清洁工具和设备使用情况。
4.清洁剂使用情况。
5.清洁验证试剂使用情况。
6.验证结果和分析。
7.改进措施记录。
五、验证结果分析根据验证记录和结果，进行验证结果分析。
如果地漏清洁度符合要求，即验证试剂无色且地漏表面没有残留物，说明地漏清洁达标。
GMP清洁验证特定方法及其验证
GMP清洁验证特定方法及其验证清洁验证特定方法及其验证对于特定的分析方法而言，类似于分析方法验证中的杂技的定量检测，所以基本上验证的项目也是参照这份方法验证指南的要求来进行的，主要的方法学验证包括以下内容：专属性专属性对于清洁方法验证至关重要。
从药品本身而言，清洁验证关注的更多的是药物的活性成份，所以对于制剂而言，往往会有药用辅料的干扰；同时，在清洁的过程中，往往会采用各式清洗剂，微量的清洗剂的残留以及清洗的过程如果涉及到酸碱的化学反应，也有可能会有降解产物的发生；另一方面，在取样过程中的一些器具也有可能会对检测产生干扰。
精密度/重现性精密度是指在规定的测试条件下，分析方法对于同一份样品测量结果的一致性，通常可以通过重复性、中间精密度和重现性三个维度去进行考虑。
重复性通常有两种方式，对于清洁验证而言，更常用的是同一个目标浓度或者同一个均匀样品，多次取样进行测试，6次测试结果的RSD应该在一定的范围内，ICH方法验证指南还有一种三个浓度，每个浓度进行三次测试，一共九个结果进行评判的方法。
中间精密度通常是指实验室内部由于设备的差异，分析柱的差异，甚至是取样中采用的棉签的不同导致的可能的分析结果上的差异，通常情况下，清洁验证的样品测试持续时间不会太长，测试条件相对固定，所以在制订计划的时候可以基于风险。
重现性则是指不同的实验室不同的分析人员之间的差异，如果不涉及到清洁验证分析方法的转移，这个步骤可以略去不做。
准确度和回收率这个参数是指测量值与真实值之间的接近程度，一般和%表示。
对于清洁验证而言，回收率应该尽可能接近100%，指南中提到，有的情况下，回收率低至50%也是可以接受的我确实不大能够理解，也希望朋友们能够分享你的观点。
回收率的测试方法，通常是将杂质、辅料、清洁剂与被测物一起制成溶液，在目标的残留限度的50%~150%范围内，选择三个不同的浓度，每个浓度制备三份溶液进行测试。
线性和校正曲线线性是指在设计的范围内，检测结果与试样中被测物质的浓度呈线性比例的关系，谈准确度、精密度和回收率，只有在一定的限度范围内才有意义。
清洁验证-GMP认证检查
4. 满足以上要求的前提下应尽量廉价。
根据这些标准，对于水溶性残留物，水是首选的清 洁剂。不同批号的清洁剂应当有足够的质量稳定性。 因此不宜采用一般家用清洁剂，因其成分复杂、质 量波动较大且供应商不公布详细组份。使用这类清 洁剂后，还会引起新的问题，即如何证明清洁剂的 残留达到了标准?
10版GMP的要求（WHO GMP）：
第五章 设 备 第二节 设计和安装
第七十四条 生产设备不得对药品质 量产生任何不利影响。与药品直接接触的 生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或 消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、 吸附药品或向药品中释放物质。
10版GMP的要求（WHO GMP）：
第四节 使用和清洁 第八十四条 应当按照详细规定的操作 规程清洁生产设备。 生产设备清洁的操作规程应当规定具体 而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清 洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识 的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染 的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用 前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以 可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。
42. 如果实际产品是有毒物质或有害物质，在清洁 验证中，可以例外地采用物化特性相似的无毒无害 物质来模拟。
FDA的要求：
在FDA的cGMP 211.67章节 中规定了设备清洗验证 的要求。 ➢ 建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规 定设备各部件的清洗过程。 ➢ 必须建立书面的清洗方法验证通则。
➢系统的拆卸； ➢预清洁； ➢清洁剂、浓度、溶液量，水质量；
➢ 时间、温度和频次、流速、压力； ➢ 消毒（消毒剂浓度、消毒方法、消毒剂用量）； ➢ 装配：按说明书、示意图要求装配； ➢ 干燥：明确干燥的方式和参速； ➢ 检查：符合预定的标准。
GMP什么情况下,需要进行清洁验证
2016年09月29日国家局公布了对于天津金耀集团湖北天药的检查公告，其中一条缺陷，“未开展培养基模拟灌装后的清洁验证。
”引起了大家的争议和讨论。
培养基灌装后，需要做清洁验证么？首先，我们需要确认的是，什么情况下，需要进行清洁验证。
根据GMP 正文：“第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。
清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
”附录：《验证和确认》第三十九条为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应当进行清洁验证。
应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。
总结一下两个法规的规定，就是对于有可能产生污染和交叉污染（和产品直接接触设备或区域）的清洁方法，为了证明清洁方法能够有效的清除可能的污染和交叉污染，需要对清洁方法进行清洁验证。
培养基灌装中，使用到的设备是会和产品直接接触的，培养基是有可能会对产品产生污染的，所以培养基灌装后的清洁方法是符合以上对于清洁验证的要求，毫无疑问是需要进行验证的，如果没有做，肯定是不符合法规要求。
那么该如何去做培养基灌装后的清洁验证呢？因为清洁验证，针对的是清洁程序，所以也分为以下情况来分析：一. 培养基灌装后的清洁方式和产品生产后的清洁方式一致在这种情况下，你需要做的是在你原始的清洁验证方案中，将培养基当成是你的产品来进行分析，分析各类产品的溶解性、毒性指标等，然后再来确定清洁验证的目标物，选择残留限度和检测方法。
这个并不需要单独针对培养基灌装的清洁写方案。
二.培养基灌装后的清洁方式和产品生产后的清洁方式不一致在这种情况下，你需要单独起草方案，方案的内容和要求和清洁验证的一样，确定残留限度和检验方法。
怎么去做，不在这里讨论，因为这是技术活，每个公司的选择都不同，以后有时间再讨论了。
药品GMP检查中清洁验证常见问题
药品GMP检查中清洁验证常见问题1、清洁目标物的选择及限度的确定清洁目标物即清洁验证中需关注的残留物，对于非无菌生产过程，通常包括活性成分、微生物和清洁剂；对于无菌生产过程，还加入细菌内毒素。
在原料药内控标准中，对细菌内毒素有具体要求，清洁验证也应考察细菌内毒素残留。
根据风险分析结果，也可增加其他可能存在的残留。
在检查中发现，有的企业在选择清洁目标物时，缺少充分的评估。
如某厂原料药盐酸法舒地尔洁净区玻璃反应釜的清洁验证文件中，缺少细菌内毒素控制分析数据及评估，而内控标准中对内毒素有要求；又如某厂原料药次水杨酸锐在清洁验证报告中缺少产品溶解性、化学残留物、稳定性的内容，对清洁目标物的评估不充分。
对于专用生产设备，有的企业未经必要的风险评估确定合适的清洁目标物。
如某厂口服混悬剂虽为专线生产，但化合物本身易降解为氧化型产物，且处方中添加了蔗糖等矫味剂，在清洁验证时仅作了目检，未对可能的降解产物、微生物残留进行测定考察。
1.1活性成分清洁目标物中活性成分的确定需经过风险评估，充分考虑其溶解度、清洁难易程度、毒性和效价、稳定性等，以确定最差条件［3］。
如某厂共线生产20%甘露醇、0.2%乳酸左氧氟沙星、0.4%甲硝嗖等注射剂，以水为清洁剂；虽乳酸左氧氟沙星、甲硝嗖属于微溶于水的化合物，但因为甘露醇注射液浓度为20%,其易结晶难洗，故选择了甘露醇作为清洁目标化合物。
又如，某厂药膏涂布机清洁验证仅进行了不挥发物检测，未考虑活性成分含辣椒素、生物碱、薄荷脑、樟脑等易溶或可溶的化合物；经整改评估后，最终选择生物碱为目标化合物。
再如，某湿法混合制粒机，清洁目标化合物的选择比较困难，因共线品种有非洛地平缓释片、阿奇霉素分散片、复方曲尼司特片等；其中非洛地平、阿奇霉素溶解度较差，两者日治疗剂量分别为2.5mg、167mg,最终选择日治疗剂量小的非洛地平为目标化合物。
1.2微生物和细菌内毒素在检查中发现，有的企业对生产设备和器具未制定清洁后的保存时效，缺少微生物等方面的数据支持。
清洁验证-简述2024.04.11
第二部分 法规-GMP附录11
2015.05发布 第三十八条 为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的 有效性，应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理 地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。 第三十九条 在清洁验证中，不能采用反复清洗至清洁的方 法。目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可 接受标准使用。
• 第三部分
法规要求
第三部分 法规
1、药品生产质量管理规范-（2010年修订） 2、药品GMP指南- 2010 3、APIC清洁验证指南-2016 4、PDA TR29-2012 5、ICH指导原则 6、 GB/T 36030-2018《制药机械(设备)在位清洗、灭菌通 用技术要求》-2018.03.15
清洁验清证洁-验简述证 - 简 述
2024.04
• 第一部分 清洁验证的由来
第二部分 • 什么是清洁验证
• 第三部分
法规要求
• 第一部分 清洁验证的由来
第一部分 清洁验证的由来
验证是GMP发展的产物，是GMP发展史中一个非常重要的 里程碑。验证是美国FDA对污染输液所致触目惊心的药难事 件调查后采取的重要举措。
第三部分 法规-GMP附录11
第四十三条 应当在清洁验证过程中对潜在的微生物污染进 行评价，如需要，还应当评价细菌内毒素污染。应当考虑设 备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限对 清洁验证的影响。
第三部分 法规-GMP附录11
第四十四条 当采用阶段性生产组织方式时，应当综合考虑 阶段性生产的最长时间和最大批次数量，以作为清洁验证的 评价依据。 第四十六条 清洁验证方案应当详细描述取样的位置、所选 取的取样位置的理由以及可接受标准。
第一部分 清洁验证的由来
gmp清洁验证法规要求
gmp清洁验证法规要求说到 GMP 清洁验证法规要求，大家可能会想：“这玩意儿和我有啥关系？”嘿，别急，听我说完。
要知道，GMP（药品生产质量管理规范）可是药品行业的“硬核规定”，任何想要出厂的药品都必须经过严格的清洁验证。
这些规矩，背后不仅关乎药品的安全性、有效性，还关系到咱们每个人的健康。
你想想，如果药厂设备没清洗干净，一些细菌或者化学残留还留在药品里，后果可是大得很。
所以，清洁验证在 GMP 中就像是质量把关员，必须让每个环节都能确保万无一失。
这“清洁验证”，简单来说，就是要检查生产设备是否完全干净，是否没有任何可能影响药品质量的残留物。
听起来很简单，但实际操作起来却是门大学问。
想想看，你是不是也曾在家里收拾厨房，心想着“哎，擦擦桌子就好啦”，结果一回头，发现灶台下藏了好多油渍、灰尘，这样的“擦擦”能行吗？同理，在药品生产的过程中，每一台机器、每一根管道都要彻底清理干净。
尤其是药品直接接触的那些设备，得确保没有任何化学成分、微生物或是药物残留。
你可不能指望，“反正是药厂，不会有问题”，万一真出现了问题，那可就是人命关天的大事。
清洁验证不仅仅是擦一擦那么简单。
很多时候，药厂要对每一种设备和清洁流程进行一一验证，确保每一步都达到规定的标准。
这些标准可不是随便定的，是经过严密分析和科学实验得出的。
比如，可能要检测设备表面有没有留下清洁剂的残留，或者通过抽检某些药品中的成分，看看是否有污染的迹象。
这个过程可得做到位，稍有不慎就可能引发严重的质量问题，甚至是药品的召回。
别以为清洁验证只是检查一下设备，实际上这背后有一大堆标准和要求。
很多时候，清洁验证的结果都要进行记录和报告，这些文件可是有法定的保存年限。
你可以想象一下，药厂里得有一大堆像“清洁手册”“验证报告”之类的纸质资料，感觉就像是药厂的“身份证”，一旦出现问题，随时拿出来查查，一查到底。
你可以这么理解，如果 GMP 是药品生产的基础框架，那清洁验证就是其中最重要的“安全柱”。
【最新GMP验证】生产设备清洁验证方案
设备编码：SB-生产设备清洁验证方案月日起草人：审核人：日期：年月日年月日批准人: 日期:目录1.验证立项申请表2.验证所需仪器仪表3.验证小组成员4.验证时间安排5.验证方案内容XXXXXX药业有限公司一、验证立项申请表二、验证所需仪器仪表三、验证小组成员四、验证时间安排年月曰〜年月曰对该生产设备清洁进行验证。
五、验证方案内容1.目的：为确认XX型号数控高速裁断往复式切药机清洁规程符合要求，证明直接接触药品的设备按规定的清洁程序清洁后，设备残留的污染物符合规定的限度标准，证明该设备的清洁规程是可靠的，从而消除了设备清洁不彻底造成残留物对下一个产品污染的发生,有效地保证药品质量。
为了增强此次验证的可靠性，清洁验证需进行三个批次。
2.范围：适用于XX型号数控高速裁断往复式切药机清洁规程的验证。
3.责任：验证小组负责对此设备清洁进行验证，生产人员实施对设备清洁的操作。
4.内容：4.1概述根据GMP要求，每次更换生产品种和生产批号时，需按清洁规程对设备进行有效清洁。
生产设备的清洁是指从设备表面(尤其是直接接触药品的内表面及各部件)去除可见及不可见物质的过程。
为评价该设备清洁规程的效果，需进行清洁验证。
由于影响设备清洁效果及清洁有效期的因素较多，各种因素的风险严重性、发生概率及可检测性不同，产生的影响及后果的严重程度也不相同，因此清洁验证前首先要进行风险分析及风险评估，以确定设备清洁验证方案的验证项目及验证方法。
本次验证引入风险评估内容,以证明清洁规程的可靠性。
4.2风险分析工具利用失效模式与影响分析(FMEA)对主要设备清洁再验证方案进行系统的风险分析。
具体如下：从严重性、发生概率、可检测性三方面进行风险定性评估分级。
风险严重性(S)划分为轻度(1)、中度(2)、严重(3),风险发生概率(O)划分为很少(1)、偶尔(2)、经常(3),可检测性(D)划分为可检测效果明显(1)、通过管理手段可检测(2)、几乎无法检测(3)o风险优先数(RPN)二风险严重性(S)X风险发生概率(O)X可检测性(D),一般情况下，RPN<4为可接受，4WRPN<8为合理可行降低，8WRPN为不可接受。
GMP培训资料--清洁验证-PPT课件
目前制药业普遍接受的限度标准： 1. 分析方法客观能达到的灵敏度，如浓度限度--10 ppm (1/1000 000) 2. 生物活性的限度，治疗剂量的1/1000 3. 以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。
清洁合格标准-6
可见，清洁验证合格的执行标准是从三个方面来确定的； 检测方法的灵敏度（10 ppm） 药品的生物活性（1/1000） 检查的方便性及可行性。 据报导， 人员对光滑的表面目检能达到 1 ~ 4μg/cm2的水平。
制定验证方案-1
验证方案的关键点 1 选定清洁的参照物（最难清洁的物质） 2 最难清洁部位和最难取样部位 3 残留物允许限度和相应的检测方法 （合格标准和检测方法）
制定验证方案-2
确定最难清洁的物质（参照物） 药品一般由活性成份 + 辅料组成 单组份产品：组份 = 参照物 多种成份：溶解度最差的成份可作为 清洁参照物
制定验证方案-3
确定最难清洁部位和取样点 清洗的方法 手工清洗：机械摩擦，效果较好 一般冲洗：溶解、冲击法去污，有 些部位不容易清洁。
最难清洁的部位： 死角 清洁剂不易接触到的部位 压力小、流速很低的部位 容易吸附残留物的部位 注意点：取样点应包括最难清洁部位
设备不是淋洗方式清洁的，通常不采用 淋洗水残留物浓度控制标准
实施验证时，非无菌产品生产企业还采用以下 微生物污染限度 表面样：≤50CFU/棉签 水样：≤25CFU/ml （最终淋洗水） 无菌制剂的标准则可参照USP中有关洁净区控制要求，由企业从安全性及可行性出发去制订。
清 洁 验 证
二零零六年十二月
内 容
由来、重点、范围 清洁验证的四个阶段 开发 方案准备 方案实施 监控及再验证阶段 清洁合格标准 清洁验证小结 YZJ-6个问题
GMP检查内容验证(检查核心)
GMP检查内容验证(检查核心)标题：GMP检查内容验证(检查核心)引言概述：GMP（Good Manufacturing Practice）是一种制药行业的质量管理体系，旨在确保药品的生产过程符合规定的质量标准。
内容验证是GMP检查的核心之一，是确保药品生产过程中所使用的设备、工艺和材料符合规定要求的重要环节。
本文将详细介绍GMP检查内容验证的核心内容。
一、设备验证1.1 设备清单确认：确认生产过程中所使用的设备清单，包括设备名称、型号、序列号等信息。
1.2 设备性能验证：验证设备的性能是否符合生产要求，包括温度、压力、速度等参数。
1.3 设备清洁验证：验证设备清洁程度是否符合GMP要求，确保不会对药品质量造成污染。
二、工艺验证2.1 工艺流程确认：确认生产工艺流程是否符合GMP要求，包括原料配方、生产步骤等。
2.2 工艺参数验证：验证工艺参数是否符合规定要求，确保生产过程稳定可靠。
2.3 工艺验证报告：编制工艺验证报告，记录验证过程及结果，为GMP检查提供依据。
三、材料验证3.1 原料供应商审核：审核原料供应商是否符合GMP要求，确保原料质量可靠。
3.2 原料检验：对原料进行检验，确保符合规定的质量标准。
3.3 原料追溯：建立原料追溯体系，确保原料来源可追溯，保证药品质量稳定。
四、环境验证4.1 温湿度控制：验证生产环境的温湿度控制是否符合GMP要求，确保药品生产稳定。
4.2 洁净度验证：验证生产环境的洁净度是否符合要求，避免对药品质量产生污染。
4.3 环境监测：建立环境监测体系，定期对生产环境进行监测，确保符合GMP 标准。
五、文档验证5.1 SOP文件审核：审核SOP文件是否符合GMP要求，确保生产操作规范。
5.2 记录管理：建立记录管理体系，确保生产过程中的记录完整、准确。
5.3 培训记录：记录员工培训情况，确保员工了解GMP要求，提高生产质量。
结论：GMP检查内容验证是确保药品生产过程符合质量标准的重要环节，涉及设备、工艺、材料、环境和文档等多个方面。
新版GMP药企药品车间清洁验证管理制度
车间清洁验证管理制度实施：生产技术部：负责组织清洁验证方案、验证报告的起草及验证的实施。
QC负责人:负责按计划完成清洁验证中的相关检验任务，确保检验结论正确可靠。
QA验证管理员：负责验证工作的管理，协助清洁验证方案的起草，组织协调验证工作，并总结验证结果。
QA主管：负责清洁验证方案及报告的审核。
质量部负责人：负责清洁验证方案及报告的批准。
目的：通过对制定的清洁标准操作规程进行验证，考察清洁过程是否能始终如一地符合预定标准，降低交叉污染的风险。
范围：本标准适用于本公司药品生产中使用的所有与产品接触的设备、容器具、工具清洗效果的验征。
包括化学和微生物两项指标。
内容：1 清洁验证小组成员：生产技术部人员、质量部负责人、QA主管、QA验证管理员、QC主管、检验员、设备管理员。
2 清洁验证范围的确定：2.1 清洁验证的对象：包括所有与产品直接接触的生产设备、容器、工具。
2.2 清洁验证前应明确：2.2.1 生产产品的类型和数量（批量）。
2.2.3 产品处方及材料的特性。
2.2.4 设备的特性。
2.2.5 设备在生产过程中的作用。
2.2.6 评价清洗过程可能存在的问题。
3 清洁验证的前提条件：3.1 检查是否制定有清洁操作规程，清洁操作规程应包括以下内容：3.1.1 操作规程名称；3.1.2 操作规程适用范围；3.1.3 职责（本操作规程涉及的责任部门或责任人）；3.1.4 操作规程的操作步骤或程序；3.1.5 清洁的范围或对象；3.1.6 清洁实施的条件及频次；3.1.7 进行清洁的地点；3.1.8 清洁用的设备及设施；3.1.9 清洁所用的清洁剂及其配制方法；3.1.10 清洁方法及清洁用水；3.1.11 清洁设备及器具的干燥与存放；3.1.12 消毒剂及其配制；3.1.13 消毒频次及方法；4 清洁（及消毒）效果的评价：4.1 清洁操作规程的执行检查。
4.2 对照操作规程检查是否有效执行。
4.3 保证对所有关键步骤进行监控。
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10版GMP的要求（WHO GMP）：
一、法规对清洁验证的要求
如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和 方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消 毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方 法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁 前所允许的最长间隔时限。
第八十五条 已清洁的生产设备应当在清洁、 干燥的条件下存放。
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10版GMP的要求（WHO GMP）：
一、法规对清洁验证的要求
第一百四十三条 清洁方法应经过验证，证 实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。 清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的 清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的 取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检 验方法的灵敏度等因素。
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FDA的要求（续）：
➢ 5. 按上述验证计划进行验证工作，记录验证 结果。
➢ 6. 做出最终的验证报告，报告应由有关管理 人员批准，并说明该清洗方法是否有效。
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二、清洁验证的定义及重要性
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清洁验证定义
➢ 通过在与产品直接接触的内表面取样并对样品 进行检验（化学及微生物），以确保设备按照 一定的清洁程序清洗后，残留物及微生物指标 达到清洁要求所规定的标准。
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10版GMP的要求（WHO GMP）：
一、法规对清洁验证的要求
第七十四条 生产设备不得对药品质量 产生任何不利影响。与药品直接接触的生产 设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、 耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药 品或向药品中释放物质。
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10版GMP的要求（WHO GMP）：
一、法规对清洁验证的要求
第八十四条 应当按照详细规定的操作规程清洁 生产设备。
生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完 整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名 称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护 已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设 备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的 方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各 类设备进行清洁。
清洁验证
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重点议题
1. 法规对清洁验证的要求； 2. 清洁验证定义; 3. 清洁验证的风险评估 4. 清洁方法的开发和设计； 5. 清洁分析方法的验证； 6. 清洁验证和实际案例分析； 7. 清洁验证审计中经常发现的问题。
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一、法规对清洁验证的要求
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40. 为证明方法是经过验证的，通常应在3个连 续批上使用该清洁规程，并检验合格。
41. 清洁验证不应采用“不断测试，直至清洁” 的方式。
42. 如果实际产品是有毒物质或有害物质，在
清洁验证中，可以例外地采用物化特性相似的
202无0/12/毒12 无害物质来模拟。
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FDA的要F求D：A的要求：
在FDA的cGMP 211.67章节 中规定了设备清洗 验证的要求。
➢ 为一种特定的清洁程度能始终符合预先的清洁 标准建立高度的保证。
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良好的清洁结果的重要性
降低交叉污染的风险 使得产品受污染报废的可能性最小 患者的负面效应可能性最小 降低产品投诉的发生率 降低卫生部门或其他机构检查不合格的风险 延长设备的使用寿命
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* 由自动控制系统进行洗刷直至干燥的清洗
半自动清洗
* 结合以上两者的清洗过程
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设备类型的划分
根据设备生产的产品或重要性划分。 专用设备－生产一种产品 非专用设备－生产几种产品或用于几个
工序 主要设备－生产过程中的主要设备 次要设备－仪器和器具
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三、清洁验证的风险评估
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清洁验证的风险评估：
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四、清洁方法的开发和设计
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设备清洁的类型
手工清洗（Manual Cleaning）
* 由操作人员用擦洗或用高压软管等进行的清洗
自动清洗（Cleaning In Place）
如何制定清洁程序
你打算除去什么
–化学残留物（活性物/降解物/赋型剂/色素/香料等） –清洁剂或溶剂 –微生物污染 –消毒剂 –润滑剂/油脂
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如何制定清洁程序
产品分组,下列产品可作为一组采用相同的 清洁程序：2020/12/12 Nhomakorabea7
10版GMP的要求（WHO GMP）：
一、法规对清洁验证的要求
第九章 生产管理 第二节 防止生产过程中的污染和交叉污染
第一百九十七条 生产过程中应当尽可能 采取措施，防止污染和交叉污染，如：
（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去 污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当 对与物料直接接触的设备表面的残留物进行 检测；
38. 通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验
证。某些场合下，还应考虑不直接接触产品的部
分。应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及已
清洁设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的
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间隔时间和清洁方法。
欧盟GMP的要求（续）：
39. 对于相似产品和相似工艺而言，可从相似 产品及工艺中，选择一个具有代表性产品和工 艺进行清洁验证。可采用“最差条件”的方法 进行单独的验证试验，在验证中应考虑关键因 素。
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欧盟GMP的要求：
36. 为确认清洁规程的效力，应进行清洁验证。应 根据所涉及的物料，合理的确认产品残留、清洁 剂和微生物污染的限度标准。这个限度标准应该 是可以达到的，能够证实的。
37. 应使用经验证、检出灵敏度高的检验方法来检 测残留或污染物。每种分析方法或仪器的检测灵 敏度应足以检测出设定合格限度水平的残留或污 染物。
➢ 建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详 细规定设备各部件的清洗过程。
➢ 必须建立书面的清洗方法验证通则。
➢ 清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、 批准验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、 再验证的时间。
➢ 对各生产系统或各设备部件进行清洗验证之前， 应制定专一特定的书面验证计划，其中应规定取 样规程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）。