神经系统的发育.

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神经管中的netrin分泌蛋白对连合神经神经元轴突的生 长具有吸引作用
Neurob体iolo节gy生骨区中的ephrin对motor neuron的生长起排斥作用
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昆虫肢体中跨膜蛋白semaphorin 对感觉神经元的生长起排斥作用
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四、神经元的分化
1.神经元命运的确定－lateral inhibition
跨膜蛋白Delta和Notch的相互作用在神经元命运确定中起关键作用。 二者互作后，Notch通过一系列反应抑制NeuroD和Neurogenin的表达。 Neurogenin是激活Delta表达所必需的。
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Hox基因在不同的后脑区域有不同的表达谱
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Hox基因在菱脑原节表 达的转基因动物模型
Hoxb2的一个增强子使 lacZ在r3和r5中表达；而 Hoxb1的一个增强子使碱 性磷酸酶在r4表达。
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五、神经元的生长和凋亡
1.神经元的结构
神经元一般包括4个组成部分：soma, dendrites, axon, growth cone.
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轴突绝缘层－髓鞘(myelin sheath)：
由神经胶质细胞围绕axon形成的多层膜系统，以防止电脉冲 在传输过程中损耗。外周神经元的髓鞘由Schwann cell形成，而 中枢神经元oligodendrocytes形成。
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主要胚胎诱导作用也存在于其它物种上 鸭的Hensen`s node移植到鸡胚上诱导一个次级胚轴形成
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斑 组马 织鱼 中的 心胚 活盾 性具
有
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神经诱导作用的机制
组织中心产生的信号分子(如 Chordin、Noggin、Follistatin)可 拮抗腹部化信号(如BMP4)，从而 使其附近的外胚层细胞朝预置的 神经命运发育。
外胚层细胞的命运：背部中线区的细胞将形成脑和脊髓；中线区
外侧的细胞将生成皮肤；上述二者相交处的细胞为神经嵴细胞(neural crest)，它们将迁移各处形成外周神经元、色素细胞、神经胶质细胞等。
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神经管形成的起始：来自背部中胚层的信号诱导预
置神经板边缘的细胞的背测收缩，而预置的表皮细胞向 中线移动，使表皮与神经板交接处凸起形成神经褶。
神经营养因子的作用
由靶细胞分泌的NGF、BDNG、NT-3/4/5等是近距离趋向因子，某种 因子对一种神经元起吸引作用，但可能对另一种神经元起排斥作用。
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3. Synapse formation
当神经元的生长 锥抵达靶位(肌细胞、 其它神经元、腺体)时， 将在二者间形成特化 的连接，即神经突触。 如运动神经元与肌细 胞间将形成neuro-
迁移机制：即将迁移前表达Slug蛋白,用反义寡核苷酸抑制Slug mRNA导致其不迁 移；E-和N-cadherin在迁移前表达，在迁移时停止表达。
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Migrating neural crest cells
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其它组织对神经嵴细胞迁移的影响
体节细胞的影响: 不同A－P部位的神经嵴细胞都只能从体节的前半部迁移， 即使将体节做180o旋转也如此。其原因可能是后半部表达跨膜蛋白Eph成员， 而神经嵴细胞表达其配体，二者的互作产生排斥。
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脊髓神经系统的分层
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最初形成的神经管上皮细胞分裂产生两类细胞：能够继续分裂的上皮细胞；失 去再分裂能力的神经细胞，它们沿放射状分布的胶质细胞向外迁移。
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室管膜层区细胞的分裂方式与子细胞命运的关系
Vertical division:分裂面与表皮细胞长轴平行，产生2个有继续分裂能力的子细胞。 Horizontal division:分裂面与表皮长轴垂直，只产生一个有继续分裂能力的子细胞。 原因：Notch-1和numb蛋白的不均匀分布。
不同区域的神经管的封口时间不同。第二区封口失败，胚胎的前脑不发育，即 致死性的无脑症；第5区不封口导致脊柱裂口症。
Sonic Hedgehog、Pax3等因子是神经管闭合所必需的。孕妇服用叶酸和适量的 胆固醇可降低胎儿神经管缺陷的风险。
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2. Secondary Neurulation
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Fra Baidu bibliotekeurobiology
躯干神经嵴细胞的迁移
Dorsolateral migration pathway:由背部向侧翼、再向腹部的迁移，位于表皮与体节 之间，分化为色素细胞。
Ventral migration pathway: 进入体节的的迁移，有的在体节中形成背根神经节，有 的穿越体节的前半区分化为交感神经和肾上腺髓质细胞。
muscular junction.
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Agrin诱导乙酰胆碱受体重排和激活其表达的机制
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4. Neural survival
在中枢和周边 神经系统的发育 中，50％以上的 神经元将凋亡。
一个神经元 对肌细胞的激活 将引起其它与该 肌细胞接触的神 经元的凋亡。
成中空的神经管。绝大多数脊椎动物前部神经管的形成采 用此种方式。
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外胚层细胞的命运：
背部中线区的细胞将形成脑和脊髓；
中线区外侧的细胞将生成皮肤；
上述二者相交处的细胞为神经嵴细胞(neural crest)，它们将迁移各处形成外周神经元、色素
细胞、神经胶质细胞等。
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不同类型的神经元的存活需要不同的营养神经因子，同 类神经元在不同的发育阶段也需要不同的因子维持存活。
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五、神经嵴细胞
发生部位: 神经管闭合处的神经管细胞和与神经管 相接的外表层细胞，它们间质细胞化而成为神经嵴细 胞。
特点: 具有迁移性。 分化命运：因发生的部位和迁移目的地不同而不同。 可分化为感觉、交感及副交感神经系统的神经元和胶 质细胞；肾上腺髓质细胞；表皮中的色素细胞；头骨 软骨和结缔组织等。
背部命运：决定于来自神经管形成中背 部外胚层产生的BMP4和BMP7,它们能够 诱导脊髓背部细胞表达BMP4和Dorsalin-1。
背、腹部信号分子间的互作提供了脊髓 细胞分化的位置信息。如将notochord去除 后，Dorsalin的表达区就向腹部扩展。
SHH
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3.中枢神经系统的分层
特点：神经管由胚 胎内细胞组成的实心索 中空而成。
鸟类、哺乳类、两 栖类动物胚胎的后部神 经管及鱼类胚胎的全部 神经管的形成采取此种 方式。
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斑马鱼神经管的形成
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二、神经诱导作用
1.Organizer mesoderm 诱导神经管的形成
两栖动物胚胎胚孔背唇诱 导第二胚轴形成的作用叫做 primary embryonic induction
BMP4 Dorsalin-1
SHH BMP4、BMP7
脊髓沿D－V轴分化的机制
腹部命运：决定于来自脊索和floor plate的信号。将脊索置于脊髓的侧面或背 部，其接触的脊髓部位将形成第二个floor plate, 附近分化出motor neuron, 但背部标 志基因pax3和pax7的表达受抑制。 腹部信 号分子是Sonic Hedgehog，其不同的浓度 决定了不同的腹部命运(高浓度诱导motor neurons,而低浓度诱导C. neurons)。
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神经管和脊索的影响: 均抑制神经嵴细胞的迁移。如果神经嵴细胞迁移前将 神经管沿D－V轴转180o,则神经嵴细胞向胚胎背部方向迁移。
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头部和胸部神经嵴细胞
头部神经嵴细胞:向背侧方向移动，分化为面部软骨、骨、头部神经元胶质 细胞、肌肉等。
心神经嵴(cardiac neural crest) :部分后脑后部的神经嵴细胞产生主动脉内皮 细胞和产生主动脉与肺动脉之间的隔膜.
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2.脊髓沿D－V轴线的分化
脊髓沿背－腹轴线的不同区域的细 胞有不同的发育命运.
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Commissural neurons
Sensory neurons
Dorsal root ganglia
Motor neurons
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BMP4、BMP7
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三、神经管的分化
1.脑的分区
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2. 后脑的分区
脊椎动物后脑一般都再 分出多个菱脑原节(rhombomeres),每个菱脑原节是 一个发育单位，节内的细胞 可交换，而节间不能交换。
后脑产生控制面部和颈 部的神经，其产生的神经嵴 细胞分化出周边神经和面部 骨骼和结缔组织。
在不同时间点产生的神 经元的最终停留位置不同， 最早产生的最靠近管腔。
左图为人类胚胎神经管 不同区域的管壁的分层图 示。最靠近管腔的一层为 室管膜层，又叫室管增殖 区，其内的细胞维持了分 裂能力。
外套层(mantle zone)来 自室管膜层的细胞分化为 神经元和神经胶质细胞。
边缘区(marginal zone) 主要为神经轴索和胶质细 胞。
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2. Guidance for
axon growth 神经轴突的 生长首先决定于 其自身表达的基 因产物。
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神经轴突的生长也决定于其所处的环境因素(environmental cues), 某些因素具有吸引作用，而某些具有排斥作用。这些环境因素包括 其伸展途径中的组织结构、胞外基质成分、相邻细胞的表面特性。
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Primary neurulation的过程
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神经管形成的 扫描电镜图
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神经管与相邻外胚层细胞分离可能与细胞粘连分子有关
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神经管沿A －P 轴线依次 闭合，完成形 成过程。
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人类胚胎的神经管闭合缺陷症
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第七章 神经系统的发育
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一、神经管的形成
神经板和神经管(neural tube)是中枢神经系统的原基， 其形成称为神经胚形成（neurulation）。其方式分 primary neurulation和secondary neurulation两种。
1. Primary neurulation: 由外胚层细胞增殖、内陷并最终离开外胚层表面而形