血友病诊断与治疗中国专家共识(完整版)
凝血因子ⅧⅨ抑制物诊断与治疗中国指南(完整版)
凝血因子Ⅷ/Ⅸ抑制物诊断与治疗中国指南（完整版）近年来，无论是获得性凝血因子Ⅷ（FⅧ）/凝血因子Ⅸ（FⅨ）抑制物（也称获得性血友病）还是血友病患者合并抑制物均有增多的趋势。
前者是非血友病患者产生的抗FⅧ/FⅨ自身抗体，后者是血友病患者接受外源性凝血因子产品输注后产生的抗FⅧ/FⅨ同种抗体。
重型血友病A患者抑制物发生率约为30%，非重型为3%~13%，而血友病B患者为1%~6%[1]。
为了规范国内同行的诊疗行为并为有关部门制定政策提供依据，我们曾先后制订了相关中国专家共识[2,3]。
为进一步提高我们对FⅧ/FⅨ抑制物的认识，做到发现及时、处理正确，特制订此指南供国内同行参考。
一、基本概念[2,4,5]FⅧ/FⅨ抑制物滴度：不同稀释度的患者血浆与正常血浆等量混合，孵育2 h，测定残余FⅧ/FⅨ活性。
能使正常血浆FⅧ/FⅨ活性减少50%时，FⅧ/FⅨ抑制物的含量为1个Bethesda单位（BU），此时患者血浆稀释度的倒数即为抑制物滴度，以"BU/ml血浆"表示。
2001年国际血栓与止血学会（ISTH）规定：抑制物滴度>5 BU/ml为高滴度抑制物，抑制物滴度≤5 BU/ml为低滴度抑制物。
高反应者：输注凝血因子后抑制物滴度升高至5 BU/ml以上的患者。
低反应者：输注凝血因子后抑制物滴度仍小于5 BU/ml的患者。
暴露天数：患者实际接受凝血因子替代治疗的天数之和，不包括其间的间隔天数。
二、FⅧ/FⅨ抑制物实验室诊断1．抑制物筛选（以FⅧ为例）[6,7]：采用部分激活的凝血活酶时间（APTT）纠正试验，用正常混合血浆（至少20人份健康人血浆）和患者血浆按1∶1混合，即刻测定混合后的APTT，并与正常混合血浆和患者血浆的APTT进行比较，若不能纠正应考虑可能存在抑制物[纠正：超过正常混合血浆5 s以内（或延长<15%）或在实验室正常参考范围内；不纠正：超过正常混合血浆5 s以上（或延长>15%）或高于实验室正常参考范围。
血管性血友病实验诊断中国专家共识
血管性血友病实验诊断中国专家共识血管性血友病（von Willebrand discase，VWD）是最常见的遗传性出血性疾病，在人群中的发病率为0.1%~1%［1, 2］。
该病的诊断和分型流程复杂，目前临床和检验领域对其认识有限，故近十年我国VWD的诊断与治疗水平没有实质性进展。
与此相反，近年由于凝血因子检测的规范化普及，使国内以血友病为代表的出血性疾病的诊断与治疗水平有了质的飞跃。
虽然国内已有相关指南和共识发表［3, 4］，但并未侧重于对VWD临床实验室精准诊断和分型。
最近VWD诊断和分型技术有了很大进展，瑞金医院在近5年逐步建立了与国际接轨的VWD的表型和基因诊断体系，并在近100个VWD家系中进行了验证［5］，为共识的编写提供了依据。
为了提高国内VWD的诊断水平，帮助国内同行科学、合理地应用VWD诊断相关实验室检测项目，中华医学会检验医学分会、国家卫生健康委临床检验中心和中国血友病协作组共同决定制定VWD实验室诊断专家共识。
一、概述VWD是由于血浆中血管性血友病因子（von Willebrand factor，VWF）数量减少或质量异常导致的出血性疾病。
VWF 由血管内皮细胞和巨核细胞合成，主要生理功能为介导血小板黏附于受损内皮下暴露的胶原并保护血循环中凝血因子Ⅷ（FⅧ）不被过快降解，在一期止血和二期止血过程均承担着不可或缺的角色［6, 7］。
VWD患者出血程度个体差异较大，主要表现为皮肤、黏膜出血，如皮肤瘀斑、鼻出血、牙龈出血、女性月经增多等，关节、肌肉出血少见。
重型患者也可发生消化道出血、泌尿系统出血、女性卵巢囊肿或反复黄体破裂等。
根据发病机制不同，VWD可分为3种类型：1型为VWF量的减少；2型为VWF质的缺陷；3型为VWF量的显著减少或完全缺失［3］。
其中VWF清除加快的1型为1C型；2型VWD又可分为2A型、2B型、2M型和2N型［8］。
各VWD亚型的特征详见表1。
二、VWD诊断1. 出血评分工具：目前可供使用的出血评分工具主要是国际止血与血栓协会（international society on thrombosis and haemostasis，ISTH）推荐的出血评分工具（ISTH-BAT）［10, 11］。
血友病治疗中国指南
血友病治疗中国指南血友病是一种罕见的遗传性疾病，由于体内凝血因子不足或缺乏，导致凝血功能异常，患者常常出现自发性出血，关节、肌肉、内脏等部位反复出血，甚至危及生命。
目前，血友病的治疗以替代治疗为主，主要是补充缺乏的凝血因子。
近年来，随着血友病诊疗技术的不断发展，我国在血友病治疗方面也取得了长足的进步。
为了更好地规范血友病的治疗，中国医师协会血液科医师分会、中华医学会血液学分会制定了《血友病诊断与治疗中国指南(2017年版)》。
该指南详细阐述了血友病的诊断标准、鉴别诊断、治疗原则、治疗方法等。
其中，替代治疗是血友病最主要的治疗方法，包括输注凝血因子、抗纤溶药物等。
同时，该指南还强调了综合治疗的重要性，包括疼痛管理、关节保护、心理支持等。
在输注凝血因子方面，该指南推荐使用基因重组凝血因子或血源性凝血因子。
其中，基因重组凝血因子具有更高的安全性和有效性，已成为血友病治疗的首选。
同时，该指南还建议根据患者的病情和凝血因子水平，制定个体化的治疗方案，以达到最佳的治疗效果。
除了替代治疗外，该指南还强调了预防治疗的重要性。
预防治疗可以减少关节、肌肉等部位的出血，延缓疾病进展，提高患者的生活质量。
对于儿童患者，该指南建议在出生后尽早进行预防治疗。
总之，《血友病诊断与治疗中国指南(2017年版)》为我国血友病的治疗提供了重要的指导依据。
通过规范化的诊断和治疗，可以有效地提高血友病患者的生存质量和预后。
加强公众对血友病的认知和预防意识，减少遗传病的发生，也是我们共同努力的方向。
血友病诊断和治疗的专家共识血友病：诊断与治疗的专家共识血友病是一种罕见的遗传性出血性疾病，由于患者体内凝血因子不足或功能障碍，导致关节、肌肉、黏膜等部位自发性出血。
本文将介绍血友病诊断和治疗的专家共识，希望为患者提供更多帮助。
血友病诊断的专家共识1、诊断标准血友病诊断需满足以下条件：1、患者存在家族史，有遗传倾向；2、患者关节、肌肉、黏膜等部位反复出血；3、凝血筛查试验异常，凝血因子活性下降。
出血性疾病
部分凝血活酶时间（APTT） 凝血酶原时间（PT）
APTT延长
FVIII，FIX，FXI测定
PT延长 FVII测定
APTT，PT延长
FII，FV，FX 纤维蛋白原缺乏
FVIII FIX
正常
HA
HB FXI缺乏
凝血酶时间
正常 异常
FII，FV，FX 纤维蛋白原测定
正常 异常
异常纤维蛋白原血症
低纤维蛋白原血症
主要发病机制：①体液和细胞免疫介导的血小板过度 破坏；②体液和细胞免疫介导的巨核细胞数量和质量 异常，导致血小板生成不足。阻止血小板过度破坏和 促血小板生成已成为ITP现代治疗不可或缺的重要方面。
二、诊断要点
(1)至少2次实验室检查血小板计数减少，血细胞形态无 异常。
(2)脾脏一般不增大。 (3)骨髓检查：巨核细胞数量增多或正常、有成熟障碍。 (4)必须排除其他继发性血小板减少症，如自身免疫病、
如以深部组织（肌肉关节腔）出血为主， 则提示凝血因子缺乏。
此外，前二者往往于外伤后可即刻出血， 持续时间短；后者发生缓慢，持续时间 长。
血小板及血管性疾病与凝血性疾病出血的特点
临床特点
出血诱因 出血部位 深部血肿 皮下出血 关节血肿 性别
初期止血障碍性疾病 凝血异常致出血性疾病
自发较多或外伤 皮肤粘膜，内脏较少 少见 典型，小，多发 罕见 女性较多
2012版成人ITP诊治中国专家共 识解读---关于诊断
其诊断要点如下:1至少需要2次以上化验血小板计数减少,同时需 要做血涂片检查血细胞形态以排除假性血小板减少（血涂片可见 血小板聚集)、遗 传 性 血 小 板 减 少 （血 小 板 形 态 异 常)、TTP、DIC、白血病（血涂片可见幼稚细胞）或其他恶性肿瘤 相关的血小板减少等；2患者脾脏一般不增大，仅有不到3%的成人 ITP患者伴有轻度脾肿大，所以如果患者存在脾脏肿大需要排除脾 亢、淋巴细胞增殖性疾病、自身免疫性疾病等。3通过详细询问病 史、全面体格检查以及必要的实验室检查排除继发性血小板减少 症，如：自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱导的血小板减少、 同种免疫性血小板减少)淋巴系统增殖性疾病、骨髓增生异常（再 生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征）、恶性血液病、慢性肝病 脾功能亢进、血小板消耗性减少、妊娠血小板减少、感染等所致 的继发性血小板减少、假性血小板减少以及先天性血小板减少等。 4诊断ITP的特殊实验室检查：包括血小板抗体的检测和血小板生 成素（TPO）的检测，不作为诊断ITP的常规检测方法，一般在ITP 的诊断遇到困难，或用于一线及二线治疗失败的ITP患者进行诊断 再评估。
(完整版)血友病诊疗指南
血友病诊疗指南概述血友病（hemophilia）是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病。
可分为血友病A （hemophilia A，HA）和血友病B（hemophilia B，HB）两种。
前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，均由相应的凝血因子基因突变引起。
病因和流行病学编码FⅧ和FⅨ的基因均位于X染色体，女性常是携带者（46；XX），而男性是患者（46；XY），女性患者极为罕见（通常是由2个FⅧ或者FⅨ基因同时发生缺陷，或者是X染色体非随机失活所致）。
在FⅧ和FⅨ基因中点突变、缺失、插入和重排/倒位均可见，点突变是最常见的基因缺陷，约在90％的患者中存在。
HA中45％的重型患者为重现性的基因倒位突变；而HB患者中无重现性突变。
血友病的发病率没有种族或地区差异。
在男性人群中，血友病A的发病率约为1/5000，血友病B的发病率约为1/25 000。
所有血友病患者中，血友病A占80％～85％，血友病B 占15％～20％。
女性血友病患者极其罕见。
由于经济等各方面的原因，血友病的患病率在不同国家甚至同一国家的不同时期都存在很大的差异。
我国1986—1989年期间在全国24个省的37个地区进行的调查结果显示，我国血友病的患病率为2.73/100 000人口。
临床表现HA和HB的临床表现相似。
主要表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可表现为胃肠道、中枢神经系统等内部脏器出血等。
若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和（或）假肿瘤形成，严重者可危及生命。
外伤或手术后延迟性出血是本病的特点。
根据患者凝血因子活性水平，可将血友病分成轻型、中间型和重型（表36-1）。
表36-1 血友病A和血友病B的临床分型临床分型因子活性水平出血症状（IU/dl）轻型＞5～40 大手术或外伤可致严重出血，罕见自发性出血中间型1～5 小手术/外伤后可有严重出血，偶有自发性出血重型＜1 肌肉或关节自发性出血辅助检查1.筛选试验包括进行血小板计数排除血小板异常导致的出血；凝血检查中仅活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（Fbg）均正常。
血友病治疗中国指南(2020年版)
➢ 早期治疗可以减少疼痛、功能障碍以及远期残疾，并显著减少因并发症导 致的住院。
➢ 家庭治疗必须由血友病中心的专业人员密切监管，且只有在患者及其家属 得到充分的教育和培训后才能开始进行。
✓近两年来，各种长效凝血因子产品和非因子类产品相继问世，部分产品已经 在我国上市。因此，有必要对于过去的共识/指南进行更新。
✓本指南仅讨论血友病的治疗，着重讨论非手术治疗，关于血友病的诊断、骨 科手术等请参见文献和文献。
✓另外，各种长效凝血因子产品由于国内尚未上市，本指南也暂时不涉及。
一、治疗原则
三、替代治疗的实施
✓ 关于预防治疗，国际上没有统一的标准方案。 ✓ 最低剂量为英国1976年在血友病A中使用12 IU/kg，每周1 次。目前欧美常用以下三种预防
治疗方案： （1）瑞典Malmö方案（大剂量方案）：每剂25～40 IU/kg，血友病A患者每周3 次，血友病B 患者每周2 次。 （2）荷兰Utrecht 方案（中剂量方案）：每剂15～30 IU/kg，血友病A患者每周3 次，血友病B 患者每周2 次。 （3）加拿大升阶梯方案（仅限血友病A）：每剂50 IU/kg 每周1 次→每剂30 IU/kg 每周2 次→ 每剂25 IU/kg 隔日1 次。 ✓ 有比较研究显示：虽然荷兰的中剂量方案临床结局（包括5 年出血次数和关节评分）稍差于
的按需治疗不仅可以及时止血止痛，更可阻止危及生命的严重出血的发展。 但按需治疗只是出血后治疗，无法阻止重型血友病患者反复出血导致关节残 疾的发生。围手术期替代治疗是指手术前、手术中和手术后进行的替代治疗， 目的在于保证血友病患者手术的顺利实施和手术后的顺利康复。
重型血友病a的诊断标准
重型血友病a的诊断标准
重型血友病A是一种遗传性出血性疾病，通常由于缺乏凝血因子VIII而引起。
诊断重型血友病A的标准通常包括临床表现、凝血因子水平和遗传学检测。
1. 临床表现，重型血友病A患者常常在婴儿期或幼儿期出现明显的出血症状，如关节出血、皮下出血、肌肉出血等。
这些出血症状可能会引起关节肿胀、疼痛和功能障碍，严重影响患者的生活质量。
2. 凝血因子水平，重型血友病A患者的凝血因子VIII水平通常明显降低，常常小于1%正常水平。
这一特征通常可以通过凝血功能检测来确认。
3. 遗传学检测，重型血友病A是一种X连锁遗传病，通常由X 染色体上的凝血因子VIII基因突变引起。
因此，通过分子遗传学检测可以确认患者是否携带凝血因子VIII基因的突变。
综合以上三个方面的信息，可以对重型血友病A进行准确的诊断。
除了以上提到的标准，医生还可能会考虑家族史、病史和其他
相关检查结果来进行综合判断。
诊断重型血友病A的标准是非常重要的，因为它可以指导患者的治疗方案和管理策略。
血友病诊治进展
导致F8 基因不能合成正常FⅧ
2020/8/3
11
血友病A发病机制
FⅧ由位于X染色体长臂末端Xq28的F8 基因编码合成
内含子1 倒位突变 2%~5％为重型
基因缺陷 每个血友病A家系含基因缺失、
基因缺陷 (类型复杂、无明显突变热点)
FⅨ合成障碍
内源性凝血活酶生成障碍
出血
2020/8/3
13
血友病基因诊断方式
• 直接基因诊断 • 间接基因诊断
2020/8/3
14
血友病A直接基因诊断
检测方法：Southern 印迹法（Southern blot）
长链PCR（long-distance polymerase chain reaction LD-PCR）
2020/8/3
38
抑制物的发生率（国外）
HA抑制物发生率 约5–7%
重型HA 约 25–30%
轻中型HA 约3–13%
*Wight J, Paisley S. The epidemiology of inhibitors in haemophilia A: a systematic review. Haemophilia 2003; 9: 418–35.
HhaⅠ等位点识别力较高 对中国汉族人群中Ⅸ基因外的6 个多态位点（DXS8094、
DXS1211、DXS1192、DXS102、DXS8013、DXS1227）识别 能力达到99.99%20 Nhomakorabea0/8/3
19
血友病治疗
提倡：有规律的输入相应凝血因子 保证血浆因子浓度长期维持一定水平，减少反复出血和关节致残
血友病诊断和治疗的专家共识
存在凝血因子（ＦＶⅢ／Ｆ１Ｘ）存在凝血因子（ＦＶＩ／ＦＩＸ） 抑制物或狼疮抗凝物（ＬＡ） 抑制物
血友病Ａ的替代治疗
替代治疗是目前唯一可有效治疗血友病Ａ患者出血的
若结果呈阳性．冉用Ｂｅｔｈｅｓｄａ法或改良的Ｂｅｔｈｅｓｄａ法 （Ｎｉｊｍｅｇｅｎ法）测定。
５．基困分析
４．ｄ【Ｌ制品选择：首选应用重组人活化ＦⅧ（ｒｈＦⅧ）制品或 血浆源性ＦⅧ浓缩物（抗血友病球蛋白，ＡＨＧ）；在无上述制品 时，可用冷沉淀或新鲜冷冻血浆（ＦＦＰ）；患者有严重出血时，
可选用ｒｈＦＶｎａ制品（诺其）。
三、使用方法 由于Ｆｖｍ的代谢半减期为８—１２ ｈ。故血友病Ａ患者开
始时需每８～１２ ｈ输注１次。以后酌情延长间歇时间。直至出
止，ＦⅨ：Ｃ水平恢复至出ＪＩ『Ｌ前水平。ＦＩＸ制品加入注射用水 中，通过带有滤器的标准输血器静脉输注；或按制品说明书 推荐的方法使用。
血停止、ＦＶｍ：Ｃ水平恢复至出血前水平。ＦⅧ制品加入注射用 水中。通过带有滤器的标准输血器静脉输注；或按制品说明 书推荐的方法使用。
计算公式为：每次所需ＦⅧ制品的单位（Ｕ）＝患者体重 （ｋｇ）ｘ（目标Ｆｖｍ：Ｃ止血水平％一实测患者Ｆｖｍ：Ｃ水平％））（０．５。 举例：患者体重５０妇，目标ＦⅧ：Ｃ水平为５０％，实测 ＦⅧ：Ｃ水平为ｌ％，所需ＦⅧ制品的剂量（Ｕ）＝５０ｘ（５０—１）×
０．５＝５０ｘ４９ｘ０．５＝ｌ ２２５
Ｕ／次。
３．ＦＩＸ制品使用剂量：根据临床出血程度和ＦＩＸ：Ｃ实测 水平，决定使用ＦＩＸ制晶的剂量（见表４）。特殊部位出血者
血友病诊疗指南
血友病诊疗指南概述血友病（hemophilia）是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病。
可分为血友病A （hemophilia A，HA）和血友病B（hemophilia B，HB）两种。
前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，均由相应的凝血因子基因突变引起。
病因和流行病学编码FⅧ和FⅨ的基因均位于X染色体，女性常是携带者（46；XX），而男性是患者（46；XY），女性患者极为罕见（通常是由2个FⅧ或者FⅨ基因同时发生缺陷，或者是X染色体非随机失活所致）。
在FⅧ和FⅨ基因中点突变、缺失、插入和重排/倒位均可见，点突变是最常见的基因缺陷，约在90％的患者中存在。
HA中45％的重型患者为重现性的基因倒位突变；而HB患者中无重现性突变。
血友病的发病率没有种族或地区差异。
在男性人群中，血友病A的发病率约为1/5000，血友病B的发病率约为1/25 000。
所有血友病患者中，血友病A占80％～85％，血友病B 占15％～20％。
女性血友病患者极其罕见。
由于经济等各方面的原因，血友病的患病率在不同国家甚至同一国家的不同时期都存在很大的差异。
我国1986—1989年期间在全国24个省的37个地区进行的调查结果显示，我国血友病的患病率为2.73/100 000人口。
临床表现HA和HB的临床表现相似。
主要表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可表现为胃肠道、中枢神经系统等内部脏器出血等。
若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和（或）假肿瘤形成，严重者可危及生命。
外伤或手术后延迟性出血是本病的特点。
根据患者凝血因子活性水平，可将血友病分成轻型、中间型和重型（表36-1）。
表36-1 血友病A和血友病B的临床分型临床分型因子活性水平出血症状（IU/dl）轻型＞5～40 大手术或外伤可致严重出血，罕见自发性出血中间型1～5 小手术/外伤后可有严重出血，偶有自发性出血重型＜1 肌肉或关节自发性出血辅助检查1.筛选试验包括进行血小板计数排除血小板异常导致的出血；凝血检查中仅活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（Fbg）均正常。
2022儿童血友病家庭治疗专家共识(最全版)
2022儿童血友病家庭治疗专家共识（最全版）血友病是一组X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，临床上主要分为血友病A（凝血因子Ⅷ缺乏症）和血友病B（凝血因子Ⅸ缺乏症）两型。
特征表现为出血倾向，临床可表现为关节、肌肉、内脏和深部组织自发性或轻微外伤后出血难止。
血友病程度越严重则发病越早，重型血友病在儿童期起病，而且需要终身治疗。
血友病综合关爱的重要内容是在血友病多学科团队综合治疗指导下、以家庭为中心开展血友病自我管理［1-2］。
血友病家庭治疗开始于20世纪70年代，是指患儿在发生出血后或为预防出血自行或由家长/监护人注射凝血因子（自我注射）以及在家庭内完成血友病护理和康复的总称。
家庭治疗的理念在发达国家已被广泛接受，如欧洲2017年的调查显示：76%～100%的血友病患者（包括成人）采取了家庭治疗；而儿童患者则90%进行家庭治疗［3］。
我国家庭治疗刚刚起步，2007年广州地区的一项调查结果是27.6%［4］，2016年北京、成都两所儿童医院的调查显示，仅有44.0%的血友病患儿开展了家庭治疗［5］。
国内家庭治疗面临的挑战包括：年轻父母缺乏对早期治疗重要性的认识，年长儿及家长相关知识应用能力不足：无法识别出血的最初征兆、对家庭治疗（自我注射）技术掌握有困难、存在畏惧、缺乏信心；对疼痛、医院和注射器有畏惧心理；家庭其他成员不会主动保证患儿的治疗依从性［6-7］。
但家庭治疗非常重要，可使患儿在出血时立即获得治疗、未出血时会依从规律的预防治疗；家庭治疗能显著减轻急慢性疼痛、减少残疾、减少因出血及其并发症住院、减少旷工或旷课，从而改善患儿生活质量［8-9］。
2020年，新型冠状病毒肺炎疫情的发生给血友病患儿就诊带来了不便，远程医疗逐步成为新型的血友病治疗模式。
疫情更加需要家庭治疗，而远程医疗的广泛开展也为家庭治疗提供了便利［10-11］。
中国血友病治疗协作组儿科专业组专家在2021年初共同发起并制订了本共识，旨在弥补目前国内儿童血友病家庭治疗的空白，为推动我国儿童血友病事业助力。
《中国血友病诊治报告2023》解读ppt课件
05 未来展望与建议
中国血友病诊治的未来发展方向
01
02
03
个体化诊疗方案
未来血友病诊治将更加注 重个体化，通过基因检测 等手段精确制定诊疗方案 ，提高治疗效果。
新技术应用
随着医学技术的不断进步 ，如基因编辑、细胞治疗 等新技术有望在血友病治 疗领域取得突破。
跨学科合作
加强血液学、遗传学、免 疫学等相关学科的交叉合 作，共同推动血友病诊治 的发展。
《中国血友病诊治报告2023》解 读
汇报人：XXX 2023-11-14
目录
• 报告背景与目的 • 血友病诊治现状分析 • 年度诊治趋势分析 • 国际比较与借鉴 • 未来展望与建议
01 报告背景与目的
中国血友病现状及影响
流行病学特征
血友病是一种遗传性出血性疾病，患者常表现为关节出血、 肌肉出血等症状。在中国，血友病的发病率较高，给患者和 家庭带来沉重负担。
数据库挖掘与文献综述
通过对国内外相关数据库进行挖掘，以及对大量文献进行综述，系 统分析了血友病的流行病学、诊断、治疗等方面的研究进展。
02 血友病诊治现状分析
中国血友病诊断现状
诊断水平提升
随着医疗技术的进步，中国血友 病的诊断准确率逐年提升，有效
减少了漏诊、误诊的情况。
基因检测技术应用
基因检测在血友病诊断中发挥着 越来越重要的作用，能够准确识 别血友病类型，为个性化治疗方
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感谢您的观看
医保政策等方式，减轻患者经济负担，推动诊治水平的提高。
03
社会关爱与公众教育
血友病患者及其家庭需要得到更多的社会关爱和支持。公众教育的加强
有助于提高社会对血友病的认知度，为患者创造更为友好的生活环境。
血管性血友病诊断与治疗中国专家共识(2012年版)
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３－２７２７．２０１２．１１．０２３ 通信作者：阮长耿，余自强，苏州大学附属第一医院、江苏省血液 研究所２１５００６，Ｅｍａｉｌ：ｃｓｈｃｍａ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｅｏｍ．ｃｎ
以及国内外血液学领域的新理论、新技术、新方法和新进展，是我国血液学领域的核心期刊。本刊以我国临床血液学、实验血
液学、中心血站（库）、医学检验工作者以及医学院校师生为读者对象。
本刊为月刊，每期定价２０．００元，全年２４０．００元。邮发代号６—５４。请您通过邮局订阅。若错过征订期，可直接向《中华血
液学杂志》杂志社订阅。直接订阅全年杂志优惠价２１０元。
症手术治疗。术后ＶＩ服避孕药可预防复发。③妊娠ＶＷＤ妇 女可正常妊娠，但出血、流产的发生率增高，多发生于妊娠期 前３个月。
（收稿日期：２０１２－１０－２４） （本文编辑：徐丽娟）
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史堡查速堂苤蠢！！！！至！！月筮！！鲞箜！！塑ｇ！也』垡！坐！！！！：堕！！！坐！里；！！！，ｙ！！．！！：№．！！ 表１血管性血友病特征与分型
最新：血友病合并抑制物诊断与治疗中国指南(2023年版)
最新：血友病合并抑制物诊断与治疗中国指南（2023年版）一、概述抑制物是血友病患者接受外源性凝血因子vm/ix（Fvm/Fix）输注后产生的抗FVHI/FIX同种中和抗体。
抑制物是血友病治疗过程中最严重、最棘手的并发症。
中华医学会血液学分会血栓与止血学组、中国血友病协作组于2018年制订了《凝血因子Vin/IX抑制物诊断与治疗中国指南》。
此后，又分别对国内同行和血友病患者进行了抑制物诊治现状的专项调查，结果表明有关人员对于血友病合并抑制物的认知水平有了较大提高，也有不尽如人意之处。
近年的研究揭示了血友病合并抑制物的发病机制，同时新药的不断涌现也为抑制物患者出血的预防及治疗提供了更多的选择。
为进一步提高对血友病合并抑制物的认识，作到发现及时、处理规范，特制订此指南供国内同行参考。
二、基本概念详见《凝血因子VII/IX抑制物诊断与治疗中国指南（2018版）》。
三、推荐等级根据GRADE方法，本指南推荐等级如下:1级推荐:相当于"指南推荐"，代表该推荐对患者的安全性及获益明显高于风险和负担。
1B级：该推荐至少有一项观察性或干预性研究的数据支持，且该推荐在大多数情况下适用于大多数患者；1C级：该推荐缺乏此类证据支持，但是仍然对患者的安全或获益很重要。
2级推荐:相当于"指南建议"，用于表示较弱的推荐，该建议可能会随着更新证据的出现发生改变。
2B级：病例登记或研究数据支持该建议；2C 级：无前述数据支持。
四、FVH/FIX抑制物（同种抗体）的危险因素抑制物发生的危险因素包括遗传因素和非遗传因素。
遗传因素主要有疾病严重程度、种族和家族史、基因突变类型等。
F8基因突变类型是最重要的抑制物产生危险因素。
与重型血友病A（HA）患者产生抑制物密切相关的主要突变类型包括大片段缺失、无义突变、22号内含子倒位，其次为小片段缺失和插入、错义突变等。
不同类型的基因突变导致抑制物产生的风险差异，可能与体内存在FVHI抗原量有关。
血管性血友病
vWD的产前诊断
➢ 产前诊断意义：推广血友病患儿的携带者检测与产前诊断，减少 vWD的发病率
➢ 产前诊断方法：在妊娠10周以后，通过采集绒毛膜绒毛而获得胎 儿组织，利用多种高度多态性标志系统来进行突变的等位基因的 跟踪，进行DNA分析，还可测定vWF Ag
治疗
➢ 非替代治疗--明显改善止血功能 1-去氨基-8-D精氨酸加压素（Ⅰ型） 抗纤溶药物 雌激素治疗
➢ 3型：vWF量的完全缺失，在数量、结构与功能都存在异常(<1%)
临床表现
大多数vWD患者均有不同程度的出血倾向，以皮肤黏膜型出血为主， 但在不同类型及亚型间具有高度的异质性
➢ 1型患者：出血最轻微，甚至部分患者平素并无明显出血表现，仅在外伤 或手术时因出血过多方得到重视
➢ 3型患者：出血最严重，可发生自发性关节、肌肉出血和内脏出血
初筛试验
排除血小板数量异常、凝血功能异常等其他出血性疾病
诊断
PT
APTT 出血时间 血小板计数
血管性血友病
不受影响
延长
延长
不受影响
血小板数量减少
不受影响 不受影响
延长
（脾亢、再障、ITP）
凝血因子缺乏
延长
延长
延长
（晚期肝功能衰竭、DIC）
A型血友病
不受影响
延长
不受影响
降低 降低 不受影响
血小板计数降低
➢ 替代治疗（Ⅱ型 Ⅲ型） ➢）输注含有vWF-FVIII复合物的血液制品
病例
连某某，女，14岁，学生。因阴道流血17天，头晕，心悸7天人院。 患者末次月经于人院前17天来潮，初起时出血量似平常月经量，后来 逐渐增多，每日需用卫生巾5~10多片不等，经血中有大量血块，色暗红 ，无伴腹痛、黑便、鼻出血、牙雌出血、咯血等，无四肢关节肿痛、皮 疹或发热，按“功能性子宫出血”处理无效，近l周来仍阴道流血不止， 且伴有活动后头晕、心悸，来我院疑“血友病甲”予输注新鲜全血及冷 沉淀后改善不明显而收人院。患者于3个月前初次来潮，持续5~6天，月 经量不多：l个多月前第代次来月经，持续10 天许，月经量较初潮明显增 多。 既往史：14岁以前无出血倾向或贫血史，…。 家族史：有兄妹5人，其中一弟6岁死于鼻出血不止，另两弟亦常有四 肢碰伤后癖斑或鼻出血，需输血后才止。另一姐亦经期大出血，今同时 在我院留医。父母无出血史，身体健康，非近亲结婚。 体格检查：…重度贫血貌,全身皮肤粘膜苍白，未见出血点…。
2022血管性血友病诊断与治疗中国指南解读主要内容
2022血管性血友病诊断与治疗中国指南解读主要内容血管性血友病(von Willebrand disease, VWD )是由于血管性血友病因子(von Willebrand factor, VWF )质或量的异常导致的临床以出血表现为主的遗传性疾病。
近年来有关VWD高危人群筛选、临床诊断、治疗措施有了明显改变，为了推动国内VWD诊治的规范化发展，中华医学会血液学分会血栓与止血学组更新了《血管性血友病诊断与治疗中国指南( 2022年版)》(简称指南\在本文中,笔者对指南中的重要更新点作出详细说明。
一、正确使用出血评分工具对于有出血症状的一般患者，指南推荐先使用国际血栓与止血学会出血评分工具(ISTH-BAT )进行筛查，确定是否需要进行进一步的实验室检查。
指南中纳入的ISTH-BAT项目包括鼻出血、皮肤出血、轻微外伤出血、口腔出血、胃肠道出血、血尿、拔牙出血、手术后出血、月经出血、产后出血、肌肉出血、关节出血、中枢神经系统出血和其他出血症状，一共14 项。
每一项又根据出血程度，积分0~4分不等。
ISTH-BAT是一个开放的出血评分工具，最后一项是其他出血症状，这意味着如果患者发生的出血事件不能归入前面13项，如咯血、肾上腺出血等，仍有相应的积分标准参照。
对于反复多次出血的患者，每一项以最严重的出血症状计分，不同项目计分累加得到总积分［1］。
男性总积分≥3分或女性总积分≥5分，即可判断为异常出血口］。
对于有多项出血表现和严重出血的患者,不容易漏诊。
但是，对于病程短、出血次数少或出血症状轻的儿童，因ISTH-BAT积分不高，有漏诊VWD的风险，临床医生需谨慎评估［2］。
因此，ISTH-BAT 更适合成人出血患者的筛查。
多项队列研究结果显示，ISTH-BAT诊断VWD 的敏感性为75%( 66%~83% ),特异性为54%( 29%~77% )［3］o VWD的诊断需要在ISTH-BAT筛选基础上，进一步行相关实验室检查。
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血友病诊断与治疗中国专家共识（完整版）一、定义血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，可分为血友病A和血友病B两种。
前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，均由相应的凝血因子基因突变引起[1]。
二、流行病学血友病的发病率没有种族或地区差异。
在男性人群中，血友病A的发病率约为1/5 000，血友病B的发病率约为1/25 000。
所有血友病患者中，血友病A占80%~85%，血友病B占15%~20%。
女性血友病患者极其罕见。
由于经济等各方面的原因，血友病的患病率在不同国家甚至同一国家的不同时期都存在很大的差异。
我国1986至1989年期间在全国24个省的37个地区进行的调查结果显示，我国血友病的患病率为2.73/100 000人口[1]。
三、临床表现与分型血友病A和血友病B的临床表现相同，主要表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可有胃肠道、泌尿道、中枢神经系统出血以及拔牙后出血不止等。
若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和（或）假肿瘤形成，严重者可危及生命。
外伤或手术后延迟性出血是本病的特点。
根据患者凝血因子活性水平可将血友病分为轻型、中间型和重型[2]（表1）。
轻型患者一般很少出血，只有在损伤或手术后才发生；重型患者自幼可有自发性出血（可发生于身体的任何部位）；中间型患者出血的严重程度介于轻型和重型之间。
表1血友病A和血友病B的临床分型四、实验室检查1．血小板计数正常、凝血酶原时间（PT）正常、凝血酶时间（TT）正常、出血时间正常；血块回缩试验正常，纤维蛋白原定量正常。
2．重型血友病患者激活的部分凝血活酶时间（APTT）延长，轻型血友病患者APTT仅轻度延长或正常。
3．确诊试验：确诊血友病有赖于FⅧ活性（FⅧ∶C）、FⅨ活性（FⅨ∶C）以及血管性血友病因子抗原（VWF∶Ag）的测定。
血友病A患者FⅧ∶C减低或缺乏，VWF∶Ag正常，FⅧ∶C/VWF∶Ag明显降低。
血友病B 患者FⅨ∶C减低或缺乏。
4．抑制物检测：若患者治疗效果不如既往，应检测凝血因子抑制物。
对于儿童患者，建议在首次接受凝血因子产品后的前20个暴露日每5个暴露日检测1次，在21~50个暴露日内每10个暴露日检测1次，此后每年至少检测2次，直至150个暴露日[3]。
此外，患者接受手术前必须检测抑制物。
（1）抑制物筛选：采用APTT纠正试验，即正常血浆和患者血浆按1∶1混合后，于即刻和37 ℃孵育2 h后分别再测定APTT，并与正常人和患者本身的APTT进行比较，若不能纠正应考虑可能存在抑制物[1]。
（2）抑制物滴度（以FⅧ为例）：确诊抑制物必须测定抑制物滴度。
将不同稀释度患者血浆与正常血浆等量混合，孵育2 h，测定残余FⅧ∶C。
能使正常血浆FⅧ∶C减少50%时，则定义为FⅧ抑制物的含量为1个Bethesda单位（BU），此时患者血浆稀释度的倒数即为抑制物滴度，以"BU/ml血浆"表示。
如果在1~4周内连续2次用Bethesda法或者Nijmegen法检测发现患者抑制物滴度≥0.6 BU/ml，则判定为阳性[2]。
若抑制物滴度>5 BU/ml，则为高滴度抑制物；若抑制物滴度≤5 BU/ml，则为低滴度抑制物[1,2]。
5．基因检测：建议对患者进行基因检测，以便确定致病基因，为同一家族中的携带者检测和产前诊断提供依据。
此外，可以通过基因突变判定患者产生抑制物的风险。
五、鉴别诊断要点本病主要需要与以下疾病鉴别[1]：①血管性血友病（VWD）：VWD 患者常见的临床症状为皮肤和黏膜出血，如鼻出血、成年女性患者月经过多等。
不同类型VWD患者出血的严重程度差异很大。
由于VWD患者的出血病史和临床症状无特异性，因此确诊VWD必须依赖于实验室检查，主要通过VWF∶Ag、瑞斯托霉素辅因子活性、FⅧ∶C和VWF多聚体分析等检查来确诊。
②获得性血友病：抗FⅧ抗体属自身免疫抗体，多成年发病，很少关节畸型，既往无出血史，无阳性家族史，男女均可发病，多继发于恶性肿瘤、自身免疫性疾病、围产期女性等，但半数患者无明显诱因。
如果抑制物筛选试验阳性，应进一步检测抑制物滴度。
③遗传性凝血因子Ⅺ（FⅪ）缺乏症：本病系常染色体隐性遗传性疾病，男女均可发病，自发性出血少见。
实验室检查可见APTT延长、FⅪ∶C降低。
④其他凝血因子缺乏症：血友病B患者应注意与维生素K依赖凝血因子缺乏症（遗传性或获得性）鉴别。
除出血表现不一致外，相应凝血因子检测可以明确诊断。
六、治疗原则和方案血友病患者应该在血友病诊疗中心接受综合关怀团队的诊疗与随访。
如果发生急性出血，为避免延误治疗，可以在综合关怀团队的指导下在附近的医疗机构接受治疗或者在家庭进行自我注射。
家庭治疗可让患者立即注射凝血因子，实现最理想的早期治疗，其结果是减少疼痛、功能障碍以及远期残疾，并显著减少因并发症导致的住院。
家庭治疗必须由综合关怀团队密切监管，且只有在患者及其家属得到充分的教育和培训后才能开始进行。
血友病患者应避免肌肉注射和外伤。
禁服阿司匹林或其他非甾体类解热镇痛药以及所有可能影响血小板聚集的药物。
若有出血应及时给予足量的替代治疗。
患者应尽量避免各种手术，如必须手术时应进行充分的替代治疗[1,3]。
1．替代治疗的药物选择[1,3]血友病A的替代治疗首选基因重组FⅧ制剂或者病毒灭活的血源性F Ⅷ制剂，仅在无上述条件时可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。
每输注1IU/kg的FⅧ可使体内FⅧ∶C提高2 IU/dl，FⅧ在体内的半衰期为8~12 h，要使体内FⅧ保持在一定水平需每8~12 h输注1次（具体替代治疗方案见表2、表3）。
血友病B的替代治疗首选基因重组FⅨ制剂或者病毒灭活的血源性凝血酶原复合物，在无上述条件时可选用新鲜冰冻血浆等。
每输注1 IU/kg体重的FⅨ可使体内FⅨ∶C提高1 IU/dl，FⅨ在体内的半衰期约24 h，要使体内FⅨ保持在一定水平需每天输注1次（具体替代治疗方案见表2、表3）。
表2获取凝血因子不受限时的替代治疗方案[1,3]表3获取凝血因子受限时的替代治疗方案[1,3]2．如何实施替代治疗根据替代治疗的频次可以分为按需治疗和预防治疗（规律性替代治疗）[2]。
预防治疗是血友病规范治疗的重要组成部分，是以维持正常关节和肌肉功能为目标的治疗。
预防治疗可以分为三种：①初级预防治疗：规律性持续替代治疗，开始于第2次关节出血前及年龄小于3岁且无明确的关节病变证据（查体/影像学检查）；②次级预防治疗：规律性持续替代治疗，开始于发生2次或多次关节出血后，但查体/影像学检查没有发现关节病变；③三级预防治疗：查体和影像学检查证实存在关节病变后才开始规律性持续替代治疗[2]。
至于何时开始预防治疗，建议在发生第一次关节出血或者严重的肌肉出血后立即开始。
如果发生颅内出血，也应该立即开始预防治疗[2,4]。
过去由于医疗保险和药品供应等原因，我国血友病患者没有条件实施预防治疗，导致70%左右的患者在成年后都有关节残疾[5]。
近年来随着医疗保险和药品供应等条件的改善，我国已经具备在血友病患者中开展预防治疗的各种条件。
建议积极开展预防治疗，以便降低我国血友病患者的致残率，提高生活质量。
关于预防治疗方案，国际上没有统一的标准。
最低剂量为英国学者1976年报道的在血友病A中使用12 IU/kg，每周1次[6]。
目前国际上应用的两种预防治疗方案有长期统计数据支持：①Malmö方案（大剂量方案）：每剂25~40 IU/kg，血友病A患者每周给药3次，血友病B每周2次。
②Utrecht方案（中剂量方案）：每剂15~30 IU/kg，血友病A 患者每周给药3次，血友病B每周2次。
Fischer等[7]对这两种方案的治疗费用、药品消耗与效果等进行了比较，结果显示：中剂量预防治疗组每年消耗的凝血因子产品更少（2 100 IU/kg对4 000 IU/kg，P<0.01）；临床结局方面，中剂量组稍差于大剂量组，包括5年出血次数和关节评分；社会参与度和生活质量方面，两组结果相似；大剂量组每年的治疗费用比中等剂量组高66%（P<0.01）。
考虑到我国的实际情况，前几年试行了以下低剂量方案[1,8]：血友病A：FⅧ制剂10 IU/kg体重，每周2次；血友病B：FⅨ制剂20 IU/kg体重，每周1次。
临床实践表明，与按需治疗相比，低剂量方案虽然可以明显减少血友病患儿出血但并不能减少关节病变的发生。
随着我国经济和医疗条件的改善，建议尽量根据患者出血的频次和关节评估结果逐步提高预防治疗的剂量与频次。
最佳预防治疗方案还有待确定，我们应根据年龄、静脉通路、出血表型、药代动力学特点以及凝血因子制剂供应情况来尽可能制定个体化方案。
针对较年幼儿童的一种策略是先开始进行每周1次的预防治疗，再根据出血和静脉通路情况逐步增加频次/剂量。
成年患者是否坚持预防治疗尚无共识，无论是国外还是国内的经验都已经证明即使是短期的三级预防治疗仍然可以减少出血次数并改善患者生活质量[9,10]。
对于反复出血（尤其是靶关节出血）的患者，建议进行4~8周的短期预防治疗来阻断出血关节损伤这种恶性循环。
这种治疗可以结合强化物理治疗或放射性滑膜切除术。
3．并发症的处理（1）抑制物的处理：抑制物的累计发生率在重型血友病A患者为20%~30%，轻型和中间型血友病A患者为5%~10%，血友病B患者低于5%[3]。
抑制物发生的危险因素包括遗传和非遗传两大类。
遗传因素主要有基因突变、种族和家族史等；非遗传因素包括外伤史、暴露日、输注剂量、药物品种及治疗策略等。
遗传性因素是抑制物产生的前提和基础，非遗传因素是抑制物产生的触发因素，二者共同参与了抑制物的发生、发展，也决定了抑制物的严重程度和持续时间[11,12,13]。
急性出血的治疗：对于血友病A患者，低滴度者可以加大剂量使用F Ⅷ制剂以中和抗体，高滴度者使用基因重组的活化FⅦ制剂或凝血酶原复合物；对于血友病B患者，低滴度者可以加大剂量使用FⅨ制剂，高滴度者使用基因重组的活化FⅦ制剂控制出血。
免疫耐受诱导治疗（ITI）：ITI是指让抑制物阳性患者长期规律性频繁接受凝血因子产品，从而达到外周免疫耐受[14]。
总体而言，血友病A抑制物阳性患者ITI成功率约为70%，血友病B抑制物阳性患者ITI成功率仅为30%且有过敏反应及不可逆性肾损伤风险，因此血友病B抑制物患者在实施ITI时应慎重[14]。
最佳的ITI治疗方案有待确定。
国际ITI登记组的随机对照临床研究表明，大剂量（200 IU·kg-1·d-1）组ITI成功率与低剂量组（50 IU/kg，每周3次）相似，但是获得成功的时间明显缩短（大剂量组达到抑制物滴度阴性的时间为4.6个月，低剂量组为9.2个月）[14]。