第16章细胞死亡与细胞衰老

细胞凋亡与人体健康
机制 过程
概念 生物学意义
细胞凋亡
细胞衰老 细胞生长分化
细胞分裂
第二节 细胞的衰老
“生、老、病、死”是生命的四重奏。 在有机体里总有细胞在不断的衰老与死亡,
同时又有新增殖的细胞来代替他们. 在人肌体里仅红细胞,每分钟就要死亡数百
万至数千万之多.肌体表面随时有无数细胞 死亡与脱落. 细胞衰老是细胞生命活动的必然规律。
（ 自赵允、翟中和）
3、细胞凋亡的生理学及医学意义 （p344-345）
细胞凋亡对于多细胞生物个体发育的正常 进 行，自稳平衡的保持以及抵御外界各种 因素的干扰方面都起着非常关键的作用。
有利于清除多余无用的细胞， 有利于器官的正常发育。
二、细胞坏死 细胞凋亡和坏死的区别：
鱼 蝾螈 龟 鸡
猪牛
抖个不停。 病情严重的，患者四肢都会出现无法控制
的颤Baidu Nhomakorabea，说话、吞咽都很困难，完全失去了生 活能力。
美国前总统里根患上了老年痴呆症。
老年痴呆症：
这种病有些症状，如反应迟钝、动作缓慢， 和帕金森症相似。
但是它的最致命之处是病人记忆力丧失， 严重痴呆，甚至不认识家人，失去方向感，生 活完全要靠别人照顾。
细胞的衰老：
未分化
分化
衰老
衰老是一种正常的生命现象
死亡
生物体内的绝大多数细胞，都有
经过未分化、分化、衰老、死亡这几 个阶段。
现代人类面临着三种衰老：
生理性衰老，是指随着年龄增长所出现的生理 性退化，这是一切生物的普遍规律。
病理性衰老，即由于内在的或外在的原因使人 体发生病理性变化，使衰老现象提前发生，这 种衰老又称为早衰。
早衰症的患病比例是1000万分之一， 患者全部都是孩子。人体细胞每分 裂一次，染色体末梢就会缩短一些。
目前医学界还没有找到早衰症的患 病原因。但专家们认为，这种疾病 可能是染色体末梢太短引起的。
早衰症病童较常出现的症 状包括：脱发、较晚长牙、 身材矮小及皮下脂肪减少 等，但病童的心智年龄大 多与同龄儿童无异。
细胞凋亡的生物化学特征
◆ 细胞凋亡的主要特征是形成大小为 180～200bp特征性的DNA ladders
◆ 凋亡细胞组织转谷氨酰胺酶tTG（tissue Transglutaminase）积累并达到较高水平
细胞色素c诱导的凋亡细胞DNA电泳图
1．细胞色素c诱导0 h 2．细胞色素c诱导1 h 3．细胞色素c诱导2 h 4．细胞色素c诱导3 h 5．细胞色素c诱导4 h 6．阴性对照 7．Marker
衰老的或有缺陷的膜通常处于凝胶相或固相
从而干扰了膜蛋白的正常结构与功能。
膜的微粘度增加，从而影响膜表面受体的移动特 异性生物化学信号的传导。
五、细胞衰老的分子机制
最为关注的有染色体端粒复制和自由基的假说。
（一）自由基学说 自由基理论最初是由Harman于1956年提出来
的，所谓自由基指那些带有奇数电子数的化学 物质，即它们都带有未配对的自由电子.
(1) 衰老是由自由基对细胞成分的有害进攻造 成的。
(2)这里所说的自由基，主要就是氧自由基，因 此衰老的自由基理论，其实质就是衰老的氧自 由基理论。
（3）维持体内适当水平的抗氧化剂和自由基清 除剂水平可以延长寿命和推迟衰老。
图14-4 老人斑：自由基攻击细胞的见证
老年斑（age spots）产生的原因是什么？
2、细胞凋亡的检测方法
◆形态学观测：染色法、透射和扫描电镜观察 ◆DNA电泳：DNA片段就呈现出梯状条带 ◆TUNEL测定法，即DNA断裂的原位末端标记法 ◆彗星电泳法（comet assay） ◆流式细胞分析
根据凋亡细胞DNA断裂和丢失，采用碘化丙啶使DNA 产生激发荧光，用流式细胞仪检出凋亡的亚二倍体细 胞，同时又能观察细胞的周期状态。
专家指出，病童一般只能 活到7~20岁，并大多死于 心血管疾病等衰老病。

用巴氏体做标记
老人和年轻人两种细胞----分别和混合两种培养
证明细胞内部决定衰老

胞质体和完整细胞的融合实验
证明是细胞核决定衰老
三、细胞在体内条件下的衰老
人体和动物的各种器官和组织都是由 细胞组成的，整体水平的老化是机体各部 分组织细胞老化的总的反映。
染色体末端端粒随着每次细胞分裂逐渐缩短，直到不 能分裂走向衰老。人类种系细胞一生中维持分裂。不 断增殖的原因是该细胞表达端粒酶。端粒酶以自身一 段RNA为模板，通过逆转录酶，转录出一段端粒片段 并使之连接于染色体的端粒末端，使端粒不缩短，维 持完整，从而保持了细胞的永生化生长。
（四） 致密体的生成
（五）膜体系的变化
1细胞的间隙连接明显减少，组成间隙连接的膜内颗粒聚 集体变小，这种变化使细胞间代谢协作减少了。
2细胞膜上的微绒毛数目增加，补偿了衰老时细胞间联系 的衰退，以利于保持内环境的稳定。
3. 膜脂相发生改变，不饱和脂肪酸含量增加，膜流动性 下降。
年轻的功能健全的细胞膜是典型的液晶相
图14-1 体外培养的年轻和老的人成纤维细胞的显微形态 左边是只分裂了几代的年轻成纤维细胞，呈现薄层、细长的形态； 右边是分离了50次的老的成纤维细胞，开始衰退，并很快死亡。
Hayflick还发现：
动物体细胞在体外传代的次数和物种 的寿命有关，寿命愈长的动物，细胞可传代 的次数愈多。
龟的寿命为200年，细胞可传代140代； 小鼠的寿命为3年，细胞可以传代12代； 正常人的胚胎成纤维细胞可传40-60代； 成年人的成纤维细胞可传10-30代；
能将蛋白质中的巯基氧化，造成蛋白质发生交联、 变性，使酶失活；
能使DNA链断裂、交联、碱基羟基化、碱基切除 等，从而对DNA造成损伤。
有人认为在衰老的原因中，99％是由自由基造成 的。
衰老的自由基学说
衰老的自由基学说是美国科学家Harman 1955年 在美国的原子能委员会提出的,题目是“衰老: 根据自由基和放射化学提出的理论”。核心内 容：
自由基理论(free radical theory)
如AB两个原子各提供一个电子通过共价键形成 一个分子A∶B, 这两个电子是配对的。如果在 化学反应中发生了均裂, A和B各带走一个电子, 它们就是未成对电子。A∶B → A·+ ·B
在正常条件下，自由基是在机体代谢过程中产 生的。
此外，空气污染，辐射，某些化学物质等都可 影响自由基的产生。
第十六章 细胞死亡与细胞衰老
第一节 细胞死亡 第二节 细胞衰老
第一节 细胞死亡
一、动物细胞的程序性死亡：凋亡、坏死、自噬 （一）、1 细胞凋亡概念：是由一系列基因控制
并受复杂信号调节的细胞自然 死亡的现象。

细胞凋亡的特征（p342 图16-1）
凋亡的起始：细胞器、染色质等开始变化 凋亡小体的形成：质膜包裹染色质和细胞器 凋亡小体的消化：被吞噬细胞消化
一名男子从 36 岁到 75 岁
味觉丧失 肾小球减少 肾小球过滤率减少 脊神经元减少 神经传导速度减慢 脑供血量减少 肺活量减少
64％ 44％ 31％ 37％ 10％ 20％ 44％
问题是细胞本身的衰老还是体内环境的恶化？人 们做了许多实验
1 小鼠的表皮移植 表皮移植7-8年， 说明体内环境因素影响了细胞的寿命 2 骨髓移植 说明骨髓干细胞的衰老至少是缓慢的
具有自由基的是一类高度活化的分子。当这种 分子与其他物质反应时，力图得到电子，而对 细胞及组织产生十分有害的生物效应。
自由基对生物大分子的损伤：
自由基由于活性强，容易与细胞内的生物大分子 发生反应。过多的自由基会对许多细胞组分造成 损伤。
能将不饱和脂肪酸氧化，使膜内酶活性破坏、膜 蛋白变性、膜脆性增加、膜结构发生改变，因而 膜的运输功能紊乱以至丧失；
12岁的库克最大的梦想，就是能活到 “青少年时代”。
全世界的早衰症患者目前约有42人，但 科学家至今没找到治愈早衰症的方法。
早衰症是一种先天疾病。患者机体 新陈代谢的速度是常人的八倍，因 此他们大多只能活到十几岁。
来自世界各地的早衰症患者聚集美 国费城，举行了他们一年一度的特 殊聚会。
线粒体变化主要是自由基损伤的结果，因为线 粒体的呼吸链是损伤性自由基的发源地。
线粒体DNA成为自由基的主要攻击目标，使线 粒体DNA呈逐渐减少或使线粒体DNA的转录产物 逐渐减少，直接影响与线粒体呼吸和能量转换 过程有关的蛋白质的合成，造成ATP合成和细 胞能量供应不足，引起细胞功能紊乱，直到细 胞死亡。
Hela细胞。
2. Hayflick界限
细胞，至少是培养的细胞并不是不死的， 而是有一定的寿命的；它们的增殖能力 并不是无限的，而是有一定的界限。
Hayflick的一些经典实验
从胎儿肺取到的成纤维细胞可在体外培养条件下 传代50次。 而从成人肺取到的成纤维细胞只能传代20次，可 见细胞的增殖能力与供体的年龄有关。
兔人
胎儿的发育 胎儿的手的发育
细胞凋亡与人体健康
细胞凋亡不足：肿瘤，自身免疫病等 细胞凋亡过度：再生障碍性贫血，神经
元退行性疾病（帕金森综合症）等 不足与过度并存：动脉粥样硬化等
世界帕金森病日 (４月１１)
世界著名拳王阿里40多岁就患上 了帕金森症，昔日雄风难在；
帕金森症： 它的主要症状是“手脚不听话”。 病人在写字、吃饭或做其他事情时，手会
2 保护性的酶; 如超氧化物岐化酶(SOD)
3 抗氧化分子 如维生素E、维生素C
（三）染色体端粒和衰老
端粒是由简单的富含T和G的DNA片段的重复序 列组成。人类端粒结构为染色体末端重复上千 次的TTAGGG序列所组成。DNA聚合酶不能完成 线性染色体末端DNA的复制，
由于RNA引物的原因，DNA聚合酶一定会留下染 色体末端的一段DNA（一段端粒）使其不被复 制。那么真核细胞染色体末端的端粒就会随着 细胞分裂而缩短。这个缩短的端粒传给子细胞 后，随着细胞的再次分裂进一步缩短。
早老症病人细胞培养只传代2-4次
早衰症是人体衰老中的一种病症
美国华盛顿州达令顿地区男孩塞斯·库克 尽管只有12岁，但他的模样看上去却像 一名头发掉光、满脸皱纹的八十老翁。
库克患有一种罕见的儿童早衰症，尽管 他的心仍是一颗孩子的心，但他的血管 却都已硬化，并饱受关节炎的折磨。由 于没有完整发育，他只有1米高，25磅重。
病因：神经细胞凋亡过多。 运用神经生长因子延缓神经细胞的凋亡
关爱老人
帕金森症和老年痴呆症的预防
1、维生素E具有增强记忆、阻止脑细胞被破坏的功能。 2、多吃鱼对预防老年病有好处。 3、择一些有趣的用脑活动，如猜谜、下棋、阅读， 和参加体育运动，都能锻炼大脑反应敏捷，预防脑功 能退化。 4、 只要保持健康心态、积极地面对生活，预防老年 杀手的金钥匙就握在人们手里。
随着增龄，细胞合成蛋白质的能力下降， 也包括超氧化歧化酶和过氧化氢酶合成 数量的减少或合成了没有功能的超氧化 歧化酶和过氧化氢酶
自由基和过氧化氢积累，对细胞的蛋白 质、DNA、细胞膜等进行攻击破坏，细 胞在自由基的攻击下会导致死亡，就会 在老人的皮肤上见到老年斑。
细胞内清除自由基的机制
1 细胞内部自身隔离; 如线粒体
四、衰老细胞结构的变化
（一）细胞核的变化
核膜内折：电镜检测可见衰老细胞核形状不规 则、内陷和断裂。在体内细胞中也观察到核膜 的不同程度的内折，神经细胞尤为明显，这种 内折随年龄增长而增加，最后可能导致核膜崩 解。
染色体固缩化：在衰老细胞中，细胞核固缩， 还常常出现核内容物，核质染色加深，核的细 致结构逐渐消失，核仁也发生明显的变化。
（二）内质网的变化 在衰老细胞中，内质网排列变得无序，膜腔膨胀扩大 甚至崩解，膜面上核糖体数量减少。
（三）线粒体的变化 线粒体的数量随着年龄的增大而减少，体积则随着年
龄的增长而增大。 衰老的神经元、肝脏细胞和肌细胞的线粒体数目减少，
但体积增大。同时，线粒体的结构也发生变化，肿胀 空泡化，内部嵴大大减少。 线粒体崩解是细胞衰老变化的重要标志。
心理性衰老，心理活动是生理活动更高级的物 质运动形式，人类由于各种原因，常常产生 “未老先衰”的心理状态而影响机体的整体功 能。
1. 细胞不死性学说
细胞本身是没有衰老和死亡的，细胞体 内的细胞衰老原因不在于细胞本身，而是 由于来自多细胞有机体体外和体内的影响。
细胞不死性学说的依据 原生动物的某些细胞，鸡的心脏细胞，