抗结核药物的研究进展

作者：何国钧肖和平

关键词：结核病；化学治疗；药物

抗结核药物是结核病化学治疗（简称化疗）的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。最早出现的有效抗结核药物当数链霉素（sm）。它发现于20世纪40年代，当时单用sm治疗肺结核2～3个月后就可使临床症状和x线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸（pas）被应用于临床后发现，sm加pas的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性［1］。发明异烟肼（inh）后，有人单用inh和联用inh+pas 或sm进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势［2］。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即sm+inh+pas，疗程18个月～2年，并可根据药源和患者的耐受性将pas替换为乙胺丁醇（emb）或氨硫脲（tb1），俗称“老三化”［3］。70年代随着利福平（rfp）在临床上的应用以及对吡嗪酰胺（pza）的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就［4，5］。当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。

一、利福霉素类

在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着rfp的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如rfp，rfp仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。

1.利福布丁（rifabutin，rfb，rbu）：rbu对rfp敏感菌的最低抑菌浓度(mic)是低的（<0.06μg/ml），而对rfp耐药菌株的mic明显增高（0.25～16.0μg/ml）。此结果显示rfp与rbu存在交叉耐药；这么宽的mic范围，又提示rfp耐药菌株对rbu有不同程度的敏感性，敏感比例高达31%。在mic<0.5μg/ml的结核分支杆菌株，或许可把rbu考虑为中度敏感［6］。rbu的亲脂性、透过细胞壁和干扰dna生物合成的能力高于rfp，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。

rbu也有其不足之处。如rbu的早期杀菌作用不如rfp［7］，可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明，rbu口服剂量300mg4h后的峰值浓度仅为0.49μg/ml，比同剂量rfp的峰值约低10倍。究其原因，可能与rbu的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关，前者只有12%～20%，后者仅为rfp的25%。

临床上已将rbu试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明，在治疗同时耐inh、sm和rfp的结核病患者中，rbu和rfp的效果几乎相等［8］。但已有研究表明，rbu对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。

2.苯并恶嗪利福霉素-1648（krm-1648）：苯并恶嗪利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基哌嗪，为苯并恶嗪利福霉素5种衍化物之一。本品比rfp的mic强16～32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂krm-16483mg/kg的疗效明显优于rfp10mg/kg，与he联用亦比rfp+he 疗效佳。krm-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题，但纲谷良一［9］认为：由于krm-1648比rfp有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对rfp具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。

最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明，krm-1648、rbu和rfp这三种相类似的药物均对耐多药结核病（mdr-tb）无效［10］。

3.利福喷丁(rifapentine，dl473，rpe，rpt)：rpt又名环戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用

于临床。该药为rfp的环戊衍生物，据arioli等［11］报告，其试管中的抗菌活力比rfp 高2～10倍。本品口服后，胃肠道吸收良好，并迅速分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4h即达血浓度高峰。rpt的蛋白结合率可达98%～99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较rfp延长4～5倍，是一种高效、长效抗结核药物。

我国使用该药替代rfp对初、复治肺结核进行了对比研究，每周顿服或每周2次服用rpt500～600mg，疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用rfp组相比，疗效一致，未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果，而且有可靠的远期疗效［12］。由于rpt可以每周只给药1～2次，全疗程总药量减少，便于督导，也易为病家所接受。

二、氟喹诺酮类（fq）

第三代氟喹诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性，对非结核分支杆菌（鸟胞分支杆菌复合群除外）亦有作用，为临床治疗开拓了更为广阔的前景。由于结核分支杆菌对氟喹诺酮产生自发突变率很低，为1/106～107，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。

氟喹诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用相对较小，适合于长程给药。这类化合物抗菌机制独特，通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其dna复制受阻，导致dna降解及细菌死亡。氟喹诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性，浓度均超过结核分支杆菌的mic。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高，在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高，显示了对肺结核的强大治疗作用。

1.氧氟沙星（ofloxacin，oflx）：oflx对结核分支杆菌的mic约0.5～2μg/ml，最低杀菌浓度（mbc）为1～2μg/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。oflx有在巨噬细胞内聚积的趋势，在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的mic，与pza在巨噬细胞中产生协同作用。oflx与其他抗结核药之间既无协同作用也无拮抗作用，可能为相加作用［13］。

oflx的临床应用已有若干报道，尽管人体耐受量仅有中等程度抗结核作用，但不论对鼠实验结核或人结核病治疗均有肯定疗效。现在香港将oflx与其它可供使用的配伍药一起，常规用于少数耐多药的慢性肺结核病人［8］。

我院采用含有oflx的化疗方案治疗耐多药肺结核，获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。厂家推荐的用于治疗严重呼吸道感染的剂量为400mg2次/日。有人对22例单用oflx300mg/d或800mg/d治疗，持续9个月到1年，所有病人耐受良好，并显示较大的剂量效果较好［6］。多次用药后，血清或各种体液中无临床上明显的蓄积作用，有利于肺结核的长程治疗。人体对oflx的最大耐受量为800mg/d，我院选择的经验剂量为300mg2次/日。

2.环丙沙星（ciprofloxacin，cplx，cip）：cip对结核分支杆菌的mic和mbc与oflx 相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和rfp一起应用有拮抗作用，所以临床应用的报道也还不多。cip因胃肠吸收差，生物利用度只有50％～70％，体内抗结核活性弱于oflx。基于上述因素，oflx被更多地用于耐药结核病。

3.左氟沙星（levofloxacin，dr-3355，s-oflx，lvfx）：1986年开发的lvfx为oflx的光学活性l型异构体，抗菌活性要比d型异构体大8～128倍。在7h11培养基中，lvfx抗结核分支杆菌的mic50、mic90均为0.78μg/ml。在7h12培养基中对敏感菌及耐药菌的mic为0.25～1μg/ml（mbc1μg/ml，），比oflx强1倍。与oflx一样，lvfx亦好聚集于巨噬细胞内，其mic为0.5μg/ml（mbc是2μg/ml），抗结核分支杆菌的活性也是oflx的2倍。两者之间之所以产生这样的差异，可能与它们抗dna旋转酶的活性不同有关［14］。