第四章 注射剂的制备

注射剂的质量检查
制备的注射剂必须经过质量检查，每种注射剂均 有具体规定，包括含量、 pH以及特定的检查项目。 除此之外，尚需符合《中国药典》现行版注射剂 项下的各项规定，包括装量、可见异物、无菌检 查、热原或内毒素检查等。
注射剂的印字与包装
完成灭菌的产品，每支安瓿或每瓶注射液均需及 时印字或贴签，内容包括注射剂名称、规格及批 号等。目前广泛使用的印字包装机，为印字、装 盒、贴签及包装等联成一体的半自动生产线，提 高了安瓿的印包效率。 包装盒内应放入说明书，盒外应贴标签。 说明书和标签上必须注明药品的名称、规格、生 产企业、批准文号、生产批号、生产日期、有效 期、主要成分、适应证、用法、用量、禁忌、不 良反应和注意事项等。
围的水溶液等；
④ 聚四氟乙烯膜： 热稳定性和化学稳定性均好，可耐 260
℃高温，适用于强酸、强碱及各种有机溶剂；
⑤ 聚酰胺膜、聚砜膜和聚氯乙烯膜等。
3.钛滤器
是用粉末冶金工艺将钛粉加工制成的过滤材料， 包括钛滤棒和钛滤片。 常用于注射液的预滤。
4.板框压滤机
组成：由多个滤板和滤框交替排列组成 特点：滤过面积大，截留固体多，经济耐用， 适于大生产，常用于滤过黏性、微粒较大的浸 出液，也可用于注射液的粗滤。
制法
在配制容器中，加处方量80%的注射用
水，通二氧化碳至饱和，加维生素C溶解 后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全 溶解，加入预先配制好的依地酸二钠溶液 和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀，调节药液 pH至6.0～6.2，添加已用二氧化碳饱和 的注射用水至足量，用垂熔玻璃滤器与膜 滤器过滤，溶液中通二氧化碳，并在二氧 化碳气流下灌封，最后用100℃流通蒸气 15分钟灭菌。
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注射剂容器易产生的质量问题： （1）使注射剂的ph改变，产生浑浊或沉淀，变色 （2）玻璃容器出现脱片、漏气或爆裂现象
玻璃主要有三类： （ 1 ）中性玻璃： 低硼硅酸盐玻璃，化学稳定性较好，
适用于pH近中性或弱酸性的注射剂；
（2）含钡玻璃：耐碱性好，适用于碱性较强注射剂； （ 3 ）含锆玻璃： 化学稳定性好，耐酸、碱，不易受药
例1：维生素C(抗坏血酸)注射液
(Vitamin C Injection）
处方
维生素C 依地酸二钠 碳酸氢钠 亚硫酸氢钠 注射用水加到 104g 0.05g 49g 2g 1000ml
注解
(1) 维生素C分子中有烯二醇式结构，故显强酸性。加 入碳酸氢钠(或碳酸钠)，使维生素C部分地中和成钠 盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠起调节pH的作用，以 增强本品的稳定性。 (2) 本品易氧化水解，原辅料的质量，特别是维生素原 料和碳酸氢钠，是影响Vc注射液的关键。空气中的氧 气、溶液pH和金属离子（特别是铜离子）对其稳定性 影响较大。因此，处方中加入抗氧剂（亚硫酸氢钠）、 金属离子络合剂（依地酸二钠）及pH调节剂，工艺中 采用充惰性气体等措施，以提高产品稳定性。 (3) 本品稳定性与温度有关。实验表明，用100℃流通 蒸汽30分钟灭菌，含量降低3%；而100℃流通蒸汽 15分钟灭菌，含量仅降低2%，故以100℃流通蒸汽 15分钟灭菌为宜。
常用的微孔滤膜材质有： ① 硝酸纤维膜：适用于药物水溶液、油溶液、稀酸、稀碱
等的滤过，不可用于滤过强酸、强碱及有机溶剂，此膜对 热稳定，可耐受121℃热压灭菌；
② 醋酸纤维膜：适用于无菌滤过、检验分析，如滤过低分
子量的醇类、药物水溶液、油类等；
③ 醋酸纤维和硝酸纤维混合酯膜： 适用于 pH 为 3~10 范
（二）配制用具的选择与处理
玻璃、不锈钢、搪瓷、耐酸耐碱和无毒聚氯乙烯、 聚乙烯塑料等，不宜采用铝、铁、铜制器具。 大量生产时常用不锈钢夹层配液罐，既可通蒸汽加 热，又可通冷水冷却。 配液的所有用具和容器在使用前均应用硫酸重铬酸 钾清洗或其他适宜洗涤剂清洗，然后用纯化水反复 冲洗，最后用新鲜的注射用水荡洗或灭菌后使用。 配制油性注射液时，其器具必须干燥，注射用油在 应用前需经150~160℃、1~2小时灭菌，冷却后使用。
浓配法的操作图示：
原料 部分注射用水 剩余注射用水
浓溶液
滤过
（除去杂质！）
稀释
注射液
注意事项
对于不易滤清的药液，可加 0.1%~0.3% 的 注射用 活性炭 处理，其吸附、助滤和脱色等作用。但要 注意可能对主药产生吸附而使含量下降。活性炭在 酸性条件下吸附能力强，一般均在酸性环境中使用。 配制所用注射用水，其储存时间不得超过12小时。 配制的药液，需经过 pH 、含量等项检查，合格后 进入下一工序。
5.砂滤棒
分粗号、中号和细号三种规格。一般用于注射 液的粗滤。
影响滤过的因素
4 V=Pπr t/8ηl
有利因素：P、r、t 不利因素：η、l 其他因素：滤过的面积、滤渣的性质
三、注射剂的灌封
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注射剂的灌封
灌封即灌注药液和熔封，这是注射剂生产中非常 关键的操作。药品生产企业多采用全自动灌封机。 关键操作：最高洁净度+最短暴露时间。 灌液部分装有自动止灌装置，当灌注针头降下无 安瓿时，药液不再输出，避免污染机器与浪费。 罐封室是注射液制备的关键区域，洁净度要求达 到100级。
（三）注射液的配制
配液方法有两种：稀配法和浓配法。 1.稀配法 将全部原料药物及其辅料加入全量溶剂中，立即配 成所需浓度，过滤后灌装。 应用：适用于不易发生可见异物问题的质量好的原 料的配液。
稀配法的操作图示：
原料 全部注射用水
过滤
所需浓度
注射液
2.浓配法 将全部原料药物加入部分溶剂中先配成浓溶液，滤过 后（再加入其他辅料）稀释至需要浓度后灌装，可使 溶解度小的杂质滤过除去。 应用：易产生可见异物问题的原料。
采用流通蒸汽灭菌，虽不能保证杀灭所有的芽胞，但 只要在注射剂生产过程中严格控制微生物的污染，室 内空气经滤过和层流洁净技术处理，用具等均用规定 方法处理后经大量新鲜的注射用水清洗或干燥灭菌后 使用，产品中微生物污染量将减少。这是注射剂生产 中主动性防止注射液被污染的措施之一。
注射剂的灭菌和检漏
2.微孔滤膜滤器
组成：用高分子材料制成的薄膜过滤介质， 特点：滤材薄、孔径小，均匀、面积大、阻力小、 速度快、应用广。常用于注射液的精滤和过滤除菌 （0.22mm）。 微孔滤膜孔径小，孔隙率高，截留能力强，滤速快， 不影响药液的 pH ，不滞留药液，有利于提高注射 液的澄明度。其缺点是易于堵塞。 使用前应进行膜与药物溶液的配伍试验，确认无相 互影响才能选用。
（二）注射剂的滤过
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注射液的滤过
滤过是保证注射液澄明的关键工序。由于不同滤 器的滤过性能不同，故应根据具体情况合理选择， 才能达到最佳效果。
（一）注射剂生产中常用的滤器有： 垂熔玻璃滤器 微孔滤膜滤器 钛滤器 板框压滤机 砂滤棒
1.垂熔玻璃滤器
类型：滤球、滤棒、漏斗。 组成：中性玻璃粉烧结而成 特点：垂熔玻璃滤器化学性质稳定， 吸附性低，一般不影响药液的pH， 每次使用前要用纯化水反冲，并于 1%~2% 硝 酸 钠 硫 酸 溶 液 中 浸 泡 12~24小时。 应用：在注射剂生产中主要用于精 滤或膜滤前的预滤。
第五节 注射剂的制备
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注射剂的生产工艺
容器：容器预处理、洗涤、干燥、灭菌、 冷却 制备工艺：原辅料和容器的前处理、称量、 配制、过滤、灌封、灭菌、质量检查、包 装等步骤
一，注射剂容器和处理
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注射剂容器和处理方法
（一）注射剂容器
注射剂用的玻璃容器或塑料容器均应符合国家有关 注射用容器的标准规定，容器的密封性需用适宜的 方法验证。
液腐蚀，耐高温高压，适用于酸碱性强药液的钠盐类 的注射液等。
注射剂容器质量要求： （1）无色容器应透明 （ 2 ）容器玻璃的膨胀系数要低、耐热性好、物理强 度高、化学性质稳定 （3）安瓿玻璃熔点低，易于熔封
（二）安瓿的处理
1.安瓿的预处理来自百度文库
切割 圆口 特殊安瓿的处理
（二）安瓿的处理
式样：管制瓶、模制瓶。 颜色：无色透明、琥珀色 容积：10、20ml 附件：橡胶塞，铝盖， 塑料盖。 主要用于分装注射用无 菌粉末，如青霉素粉针。
3.输液瓶
式样：输液瓶、输液袋。 颜色：无色透明 容积：50-500ml不等 附件：橡胶塞，铝盖。
注射剂容器质量要求
注射剂从配液到灭菌一般须在12小时内完成。 不同批号、不同品种或相同色泽的注射剂，不得 在同一灭菌去同时灭菌
（二）注射剂的检漏
目的：是否有毛细口、微小裂缝，确保用药安全。 方法： 灭菌后待温度降低，抽气减压至真空度 85.3~90.6kPa ，如漏气空气将被抽出。停止抽气， 将有色溶液（一般用亚甲蓝溶液或曙红溶液）注入 灭菌器并浸没安瓿，然后通入空气，此时若有漏气 安瓿，由于其内为负压，有色溶液便可进入，即可 检出。
1.安瓿的洗涤
安瓿属于二类药包材，除去外包装后经洗涤后使用， 洗涤用水应是新鲜注射用水。 洗涤方法：甩水洗涤法 压气水喷射洗涤法 超声洗涤法
2.安瓿的干燥或灭菌
小量生产时，用新鲜的注射用水洗净后，可以直接灌 装药液，但要控制余水，保证药液的浓度。 一般安瓿烘箱： 120~140℃ 。灭菌安瓿： 180℃ ， 1.5 小 时。 大量生产时必须进行干燥，多采用隧道式干热灭菌机， 以避免存放时滋长微生物。 干燥或灭菌操作时，均应避免空气中微粒的污染，可 配备局部层流装置以保持空气的洁净。 灭菌后的安瓿存放柜应有净化空气保护，安瓿存放时 间不应超过24小时。
四、注射剂的灭菌和检漏
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注射剂的灭菌和检漏
（一）注射剂的灭菌
灭菌效果与药物稳定性 灭菌条件：
1~5ml安瓿用流通蒸气灭菌100℃、30min； 10~20ml安瓿用流通蒸汽灭菌100℃、45分钟； 对热不稳定的产品可适当缩短灭菌时间 对热稳定的品种应采用115℃、30分钟热压灭菌； 以油为溶剂的注射剂，选用干热灭菌。
灌封包括手动灌封和机械灌封。 机械灌封时，自动灌注药液后立即进行熔封，在 同一台机器上完成。 安瓿熔封方法分为拉封和顶封两种，由于拉封封 口严密，颈端圆整光滑，所以目前规定必须用拉 封封口，即拉丝封口。
100级层流罩下的无菌灌装线
灌装药液时应注意： （1）剂量准确：要做到剂量准确，注入量应比标示 量稍多（针头吸附、瓶内粘附）。 （2）药液不沾瓶：为防止灌封器针头“挂水”，活 塞中心常有毛细孔，可使针头挂的水滴缩回并调 节灌封速度，过快时药液易溅至瓶壁而沾瓶。 （3）通惰性气体时既要求不使药液溅至瓶颈，又要 使安瓿空间空气除尽。一般采用空安瓿先充惰性 气体，灌封药液后再充一次效果较好。
例2：维生素B2注射液 处方
维生素B2 烟酰胺 乌拉坦 苯甲醇 注射用水 2.575g 77.25g 38.625g 7.5ml 1000ml
加至
1.安瓿 2.西林小瓶 3.输液瓶 4.软包装
1.安瓿
样式：有颈安瓿、粉末安瓿。 形状：平颈、曲颈 曲颈易折安瓿使用方便，可避免折断后玻璃屑和微粒对 药液的污染。 颜色：无色透明、琥珀色 无色安瓿有利于药液澄明度检查，琥珀色安瓿可滤除紫 外线 容积：1、2、5、10、20ml
2.西林小瓶
二，注射剂的配制和滤过 （一）注射剂的配制
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二、注射液的配制
（一）原辅料的准备与投料
供注射剂生产所用原辅料必须达到注射用规格，符合 《中国药典》及国家有关对注射剂原料质量标准的要 求。 按处方计算投料量。称量时，两人核对 药物若含结晶水，应注意换算成无水药物的用量。 生产中改换原辅料的生产厂家时，在生产前均应作小 样试制，检验合格后方能使用。