肿瘤免疫和免疫治疗ppt课件

黑色素瘤
胚胎抗原
癌胚抗原(CEA)
结肠癌等多种肿瘤
甲胎蛋白（AFP）
肝癌
分化抗原
CD10、CD20
B淋巴瘤
前列腺特异抗原(肿PSA瘤) 免疫和免疫治疗
前列腺癌
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二、肿瘤免疫和免疫逃逸机制
正相调控
免疫平 衡状态
肿瘤免疫和免疫治疗
负相调控 11
肿瘤局部微环境内的抑制性细胞亚群
➢ 调节性T细胞（regulatory T cells, Treg）
➢ 1999年动物实验发现去 除Treg能增强抗肿瘤免 疫（ J Immunol. 1999;163:5211-8）
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➢ 2001年发现患者肿瘤局部Treg数量增多
（Cancer Res. 2001 ;61:4766-72 ）
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➢ 2003年动物实验证明Treg在肿瘤局部占优势
200：771-82）
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➢ 2004年证明人类肿瘤局部Treg通过细胞间的
直接接触对效应T细胞的抑制作用（Immunity.
2004 ;20:107-18 ）
Treg对NK细胞的抑制 Treg对NKT细胞的抑制
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➢ 2005年证明Treg对肿瘤免疫的抑制作用发生
➢ 2006年后Treg在肿瘤免疫和免疫治疗中
的作用及其机制得到了深入研究（Nat Rev
Immunol， 2006，6：295-307，J Immunol. 2007 ;178:2155-62 ）
➢ 2007-2008年针对Treg的肿瘤治疗思路的
改变（Nat Rev Cancer，2007：880-7，J Exp Med，2008，205：
肿瘤免疫和免疫治疗
Tumor Immunothera2py
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一、肿瘤抗原
➢ 寻找和发现新型肿瘤抗原的技术得到了 快速发展
➢ 越来越多的肿瘤抗原在肿瘤的诊治中得 到了应用
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寻找和发现新型肿瘤抗原的技术
1. Autologous Typing：
➢ 基本原理：患者血清通过补体介导杀 伤肿瘤细胞
会促进肿瘤的生长（Proc Natl Acad Sci U S A.
2003;100(19):10902-6）
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➢ 2004年证明人类肿瘤局部Treg数量与肿瘤的进 展和预后相关
（Nat Med. 2004;10:942-9）
➢ 2004年明确提出Treg在 肿瘤免疫的调节中发挥 着关键作用（J Exp Med，2004，
SV40诱导的啮齿类动物肿瘤
基因突变或（抑）癌基因 产物
糖基化蛋白
突变的P53蛋白 突变的Ras蛋白 过表达的Her-2/neu 神经节苷脂GM2和GD2
约50%人类肿瘤 约10%人类肿瘤 乳腺癌等 黑色素瘤
正常组织中的隐蔽抗原
黑色素瘤抗原(MAGE)-1、MAGE-3 等
黑色素瘤等
色素分化抗原
Gp100 、MART
➢ 克服了必须构建T细胞克隆的难题 ➢ 高效，迄今已经通过此方法发现了
2000多种肿瘤抗原
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部分重要的肿瘤抗原及其产生机制
产生机制 致癌病毒产物
肿瘤抗原 人乳头瘤病毒E6和E7蛋白 EB病毒核抗原1（EBNA-1）蛋白
肿瘤 宫颈癌 EBV相关淋巴瘤、鼻咽癌
猿猴空泡病毒40(SV40) T抗原
➢ 最早采用的方法（PNAS，1978）
➢ 效率低，仅发现了数种肿瘤抗原
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2. 生化技术：
洗脱 纯化 （HPLC）
杀伤
MHC I结合肽
自体CTL克隆
致敏肿瘤细胞
➢ 得益于蛋白纯化技术的发展（Nature， 1990）
➢ 必须建CTL克隆，仅发现了数种肿瘤抗原
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3. 以T细胞为基础的肿瘤抗原鉴定技术
DEPARTMENT OF IMMUNOLOGY
肿瘤免疫 （Tumor immunity）
Department of Immunology Shanghai Medical College of Fudan University
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Tumor Antigen
Tumor Immunity
DC） 12
1.肿瘤调节性T细胞 tumor regulatory T cells,Treg
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（1）Treg在肿瘤免疫中的作用研究历史
➢ 1975年提出抑制性T细 胞可能在肿瘤的发生发 展中发挥重要作用
（ Immunol. Commun., 1975, 4, 201–217）
在肿瘤局部且逆转这种抑制作用即使对于晚 期肿瘤也具有治疗作用（J Exp Med，2005， 201：779-
91）
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来自百度文库
➢ 2005年提出并证明存在肿瘤特异性Treg
（ J Immunol. 2005 ;175:5058-66 ， Blood，2005，106：1008-11）
➢ 2005年报道了靶向清除Treg临床应用项 目（J Clin Invest，2005：115：3623-33）
➢ 髓系来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）
➢ 肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAM）
➢ 调节性NK细胞（regulatory NK cells）
➢
调节性树突状细胞（ 肿瘤免疫和免疫治疗
regulatory
825-39）
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2009年Treg的作用得到进一步确认
➢ Liu Z, Kim JH, Falo LD Jr, You Z. Tumor regulatory T cells potently abrogate antitumor immunity.J Immunol. 2009 May 15;182(10):6160-7
➢ 得益于基因文 库技术的发展
（Science ，1991）
➢ 需构建CTL克隆 和肿瘤细胞株
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4. 重组cDNA文库的血清学分析技术（SEREX）
cDNA噬菌体表达文库
转膜 受体菌
二抗
患者血清
阳性克隆
建库
筛库
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测序和分析
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SEREX的特点（PNAS，1995）
➢ 1980年的实验研究首次
报道了抑制性T细胞对
抗肿瘤免疫功能的抑制
作用（ J Exp Med. 肿19瘤8免0;疫15和1免:6疫9-治8疗0）
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➢ 1990首次获得抑制性T 细胞克隆并明确提出体
内存在抑制性T细胞对
抗肿瘤免疫的抑制作用
（ J Immunol, 1990,145,2359-64）