消化系统神经内分泌肿瘤诊断和治疗新进展

消化系统神经内分泌肿瘤诊断和治疗新进

展

中国临床医药研究杂志2008年总第188期

..I综述与讲座

消化系统神经内分泌肿瘤诊断和治疗新进展

北京医院消化内科(100730)蒋楹张燕军

消化系统神经内分泌肿瘤比较少见,文献报道发病率约占

消化系统肿瘤的0.4～1.8%,国外报道年发病率约为1,2～3/10万.

近年来,随着各类激素的纯化,免疫组化和临床影像诊断进展,

确诊病例逐渐增多.相对于消化系统其他肿瘤,神经内分泌肿瘤

进展缓慢,早期诊断及治疗预后良好.临床应予以高度重视.

1消化系统神经内分泌肿瘤的特点消化系统神经内分泌肿瘤

起源于弥散性神经内分泌系统的胺前体摄取与脱羧酶(amine precursoruptakedecar~syhseAPUD)细胞,是一种含有神经内分

泌颗粒,以分泌特异性激素和多肽为特征的特殊肿瘤.组织病理

学方面表现为类器官样的生长模式,瘤细胞具有嗜银性.免疫组

化检查可见神经元特异性烯醇酶(Neuron—spec~cenohseNSE),

突触素(synaptophysi璐Syn),铬粒素(Chromo~inCga)这些物质

广泛存在于神经内分泌细胞的胞浆中.肿瘤细胞可产生多种激

素,但以一种占主导地位,决定肿瘤的临床表现.

2消化系统神经内分泌肿瘤的分类20oo年肿瘤国际组织分

类,将消化系统内分泌癌分为四型:高分化神经内分泌肿瘤—类

癌;高分化神经内分泌癌一恶性类癌;低分化神经内分泌癌一小

细胞癌;混合外分泌癌一内分泌癌.2008年进行修订,根据预后

分为:预后好的神经内分泌肿瘤一高分化神经内分泌肿瘤;预后

差的神经内分泌肿瘤一高分化神经内分泌癌,低分化神经内分

泌癌,内分泌外分泌混合型癌.临床上通常根据肿瘤分泌的主要

激素进行命名,如胰岛素瘤,胃泌素瘤,生长抑素瘤,胰高血糖素瘤,类癌,血管活性肠肽(VIP)瘤等.

3消化系统神经内分泌肿瘤的临床表现各类神经内分泌肿瘤

的早期表现常常为非特异性的,如腹胀,腹泻,不完全肠梗阻.部

分肿瘤以自身分泌的激素所产生的症状为临床表现.胰岛素瘤

以持续分泌胰岛素为主要特征,病人多有外周血胰岛素水平增高;空腹时发作低血糖,血糖低于2.8retool/L;补充葡萄糖后症状缓解Whipple三联征.胃泌素瘤是以高胃酸,血清高胃泌素水平

和消化道多发的不典型部位的溃疡为主要特征.类癌除局部疼

痛压迫症状外,一部分病人可出现类癌综合症,表现为皮肤潮红,腹泻,哮喘,肝脏肿大,腹部包块,水肿,右心瓣膜病.VIP瘤

的临床表现是以大量水样泻,严重低血钾,无胃酸或低胃酸为特征.胰高血糖瘤的特征表现为游走性坏死性红斑,糖尿病或糖耐量异常,舌炎,体重下降,部分病人可伴有血栓栓塞,贫血.生长

抑素瘤以糖尿病,胆石症,腹泻及脂肪泻三联征为临床表现.

4消化系统神经内分泌肿瘤的诊断消化系统神经内分泌肿瘤

的预后相对较好,早期诊断显得十分重要.诊断方面与其他肿瘤一

样,包括临床诊断;生化等实验室诊断;影像学定位诊断以及

组织病理诊断.

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4.1临床诊断消化系统神经内分泌肿瘤的早期表现不具特异性,各类肿瘤又有其复杂多样的临床症状,故临床诊断较困难.

认识疾病,对疾病保持警惕,一旦怀疑便要进一步完善检查才不至漏诊.

4.2生化检查等实验室诊断①胃肠肽类激素.消化系统神经

内分泌肿瘤大多能分泌特征性激素,对相关激素的测定是首选

方法.胰岛素瘤患者空腹血胰岛素水平高于正常,通常高于

25mIl/lTll.胃泌素瘤病人血胃泌素水平达1oo0pg,IIll即可诊断.可

是多数病人达不到如此高水平,这时候需要排除其他影响胃泌素分泌的因素,如使用强效抑酸剂,胃窦手术,肾功能不全等情况.VIP瘤患者空腹血VIP水平高于200p咖l可以诊断.血

5-HIAA水平高于120m~和尿5-HIAA水平高于10lTl咖l有助于诊断类癌.血胰高血糖素升高达到1000p~ml是诊断胰高血糖素瘤的主要依据.其他胃肠肽类激素尚无明确诊断意义.②激发试验.某些消化系统神经内分泌肿瘤患者血中肽类激素水平仅轻中度升高,还不能达到诊断标准,此时需要做激发试验以明确诊断.其中比较常用的是胃泌素瘤的胰泌素激发试验;胰岛素瘤的D860和钙激发试验.③免疫组化或放射免疫分析.90%以上的胰腺内分泌肿瘤患者血铬粒素水平升高,其中铬粒素A具有较高临床价值.有研究认为测血中神经元特异性烯醇酶(NSg) 胰多肽(PP)可以筛选一半以上的肿瘤患者,可以作为本病的肿瘤标记物.

4.3影像学定位诊断消化系统神经内分泌肿瘤临床症状多而

复杂,但肿瘤瘤体较小难以发现.有时甚至已出现远处转移病灶,而原发灶仍然不易找到.和其他肿瘤一样,手术切除是唯一

根治手段,所以定位诊断至关重要.

4.3.1常规影像学检查①B超,CT及MRI是常规的影像学检

查手段.B超的敏感度稍差.CT对直径大于3cm的肿瘤检出率为100%,在原发灶的定位和胸部肿瘤的诊断有优势.Mm可检出50%的原发肿瘤,80%的转移肿瘤,尤其对肝脏病灶检出率高.②PET(正电子发射断层扫描),CT作为一种新的影像技术, 近年越来越多的用于肿瘤的定性和定位诊断.对消化系统神经内分泌肿瘤的诊断尚处于早期研究阶段,小样本的研究提示诊出率在84%.

4.3.2超声内镜检查对于原发胰腺的神经内分泌肿瘤,超声内

镜检查是最有效的手段之一.配合内镜下活检,还可以得到组织病理资料.原发灶的检出率约74%.

4.4介人性定位检查包括介入性血样本收集和介人性激发试

验.①经皮肝门脉取血(肿),分段取血进行激素测定.当激素

浓度梯度大于50%为阳性.PTP在胃泌素瘤中阳性率为68%.在

胰岛素瘤中阳性率84%.②选择性动脉胰泌素或钙激发试验胃

泌素瘤通过胰泌素激发试验诊断的阳性率为86%.胰岛素瘤则

选用钙激发试验.如果能做到超选择性动脉插管,诊断的阳性率

更高.对VIP瘤,生长抑素瘤,胰高血糖素瘤的诊断PTP也可作

为首选.应注意首先进行常规的影像学检查,如果肿瘤已经发生

转移,此项检查便失去意义.

4.5生长抑素受体核素显像(SRS)大多数神经内分泌源性肿

瘤及其转移灶细胞表面均有生长抑素受体(ssm)高表达.应用

放射性核素标记的生长抑素(SST)类似物与存在于肿瘤表面的

特异性受体相结合使肿瘤显像的方法具有其他显像法不能比拟

的优势.通过此方法可实现对消化系统神经内分泌肿瘤的定性

及定位诊断,也能发现其他方法无法检出的病灶和转移灶.对类

癌的阳性检出率可达80%～100%,此外还能检出CT及M砌漏

检的主动脉旁及纵隔淋巴结和骨转移病灶.可检出75%～100%

的胃泌素瘤.以及除了胰岛素瘤外的80%～90%的消化系统神经

内分泌肿瘤.由于胰岛素瘤细胞表面的生长抑素受体表达仅为

6%左右.所以胰岛素瘤的检出率较低.近年来国内外选用

【11lln—DTPA],【90Y—DOTA,ry,【177Lu-DOTA,Tyr3]标记奥曲肽进行生长抑素受体显像.其中【1llIn—DTPA】应用最多.但由于成本高,射线能量高,图像欠清晰,而逐渐被更安全有效的[99Te]~

记奥曲肽所取代.

4.6VIP受体显像体外试验表明,在分化良好的消化系统神经

内分泌肿瘤几乎都有VIP受体表达.而未分化的此类肿瘤中也

有半数以上的VIP受体表达.因此VIP受体显像也开始应用于

临床.