药物与靶点蛋白质的关系
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药物与靶点蛋白质的关系
蛋白质-蛋白质对接
对接要考虑的三个因素： 1. 几何形状互补；2. 分子表面电荷互补；3. 疏水作用。
蛋白质-蛋白质对接
ZDOCK: GRAMM-X: 输出值可用VMD查看。 保存某一个状态：在VMD main中选中当前的文件，右键Delete Frames，删 去不要的那些状态，再右键Save Coordinates，保存刚才没删的状态。
问题： （1）药品的用法（剂型）和用量（剂量）的问题。药物的剂型，如针剂、
片剂、膏剂、汤剂；药物的剂量，如每日用几次，一次用多少。 （2）药物产能的问题。即便一个药物十分的优良，但如果此药物达不到一
定规模的产量也不会被批准临床试验。 （3）去除杂质的问题。 主要仪器：高压均质机
一类新药物的研发过程
一期临床试验成功后方可申请二期试验.
一类新药物的研发过程
5. 二期与三期临床试验
在二期临床试验中，医生有代表性地选择100－500名患者测试候选药物。 他们考察药物是否达到预期疗效，观察是否产生副作用，并确定最佳剂量。二 期临床试验成功后可申请三期试验。
在三期试验中，医生在数千名患者中对药品进行测试。本阶段的目的是证 明药品的有效性、安全性以及相对于已上市的标准疗法的优势；上述特性需要 在足够大量的患者人群中得到证实。对副作用及与其他药物的相互作用必须做 详细的记录。
一类新药物的研发过程
1. 先导化合物的筛选与发现 计算机模拟筛选：
一类新药物的研发过程
2. 先导化合物的优化
由于发现的先导化合物可能具有作用强度或特异性不高、药代动力性质不 适宜、毒副作用较强或是化学或代谢上不稳定等缺陷，先导化合物一般不能直 接成为药物。因此有必要对先导化合物进行结构优化以确定候选药物。简要的 说，先导化合物的优化就是基于结构相似性原理制备一系列化合物，评价其全 面的构效关系已对其物理化学及生物化学性质进行优化。优化后再进行体内外 活性评价，循环反馈，最终获得优良的化合物：候选药物。申请专利。
二期临床试验成功后可获得新药物上市许可。
一类新药物的研发过程
6. 新药审批及四期临床试验（上市初期检测）
国际上从先导化合物开始到被批准，大概的概率是：5000种化合物被评估， 5种进入前三期临床试验，1种最终被批准。
在新药获批上市的前两年，只允许在指定地区、指定医院里，由指定的师 生开方。主要目的是在用药人群中观察是否有不适反应，评价药物的长期反应。 万一有问题，可以控制在一定的范围内。这个过程也被称为“四期临床试验” 或“上市初期检测”。此期间制药企业要继续向药管机构提交阶段性检测报告。
（1）临床前药物代谢动力学分析（动物）
（2）药理学（药效）与毒理学（安全性）研究
（3）先导化合物三维结构解析
一类新药物的研发过程
2. 先导化合物的优化 （1）临床前药物代谢动力学分析 临床前药物代谢动力学是定量研究药物在动物体内吸收、分布、代谢和排
泄规律，并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律。目的是检查 药物在体内的稳定性。比如，许多生物活性肽具有高效低毒的特点，但是，体 内不稳定，口服无效。
临床前药物代谢动力学要反复在各种动物里进行：小鼠、兔、狗、大型家 畜。
主要仪器：自动进样器、高效液相色谱仪、液相色谱－质谱联用仪
一类新药物的研发过程
2. 先导化合物的优化
（2）药理学（药效）与毒理学（安全性）研究
药管机构要求在实验室及活体中进行实验来确认何种化合物真正在活体中 起效，物质在整个机体中的反应如何以及是否可能存在着副作用。只有经临床 前实验证实有价值的候选药物才可作为进一步研究的候选药物。
蛋白质相互作用分析软件
PISA: 注意，输入的复合体应为一个PDB文件，其中不同的单体表示为不同的 CHAIN。 Google: PDBe PISA
分子动力学模拟软件
NAMD: 这个软件使用起来十分复杂，而且涉及到很多背景知识。要学会使用需 要参加一个专门的培训班。
新药研发简介
济南天鸣生物科技有限公司
主要仪器：荧光/磷光/发光光度计、酶标仪
一类新药物的研发过程
2. 先导化合物的优化 （3）先导化合物三维结构解析 解析先导化合物三维结构是想药管机构申请临床试验的必要材料之一。三
维结构解析分需要以下三个步骤： i) 化合物的结晶：在之前的实验过程中，先导化合物都是溶解在溶液里
面的，要解析其在微观世界里的三维空间结构，必须先使其结晶。 ii) X射线衍射：使用X射线衍射机发出的X射线透射化合物晶体，采集晶
• 计算机模拟筛选：候选化合物的结构从小分子化合物数据库（如ZINC）中下 载取得（无需购买实物），完全利用软件模拟筛选的过程。优点：省时、省钱； 缺点：准确度较实验方法低。
无论是用HTS高通量还是计算机模拟筛选出来的候选先导化合物再一一通 过进一步的更准确的实验进行淘汰和验证，最终确定出一种先导化合物。主要 仪器：高分辨率飞行时间质谱仪、核磁共振波谱仪、流式细胞仪。
谢谢大家！
药物靶点蛋白质的确定
人体内的蛋白质相互作用形 成复杂的网络。如果一个蛋 白质对疾病有帮助作用，就 要阻断它与其他分子相互作 用，从而治愈或减轻疾病。 如果它对疾病具有遏制作用， 就要激活它。这样的蛋白质 就是靶点蛋白质（负向靶点 /正向靶点）。确定针对某 一疾病的靶点蛋白需要长期 大量的生理生化实验。
药物分子、靶点蛋白质、与 疾病之间并不是一一对应的 关系。
药物靶点蛋白质数据库
药物与靶点蛋白质的关系
蛋白质分子较大，一般由几千到几万个原子组成，药物分子较小，一般少于一 百个原子。可以把药物分子和蛋白质分子视为钥匙与锁的关系，但并非严格的 一一对应关系。图中显示的是阿莫西林分子与其靶蛋白的相互作用情况。
• 第五类新药：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给 药途径的制剂。
一类新药物的研发过程
1. 先导化合物的筛选与发现 2. 先导化合物的优化：药理学（药效）研究、毒理学（安全性）
研究、临床前药物代谢动力学分析（动物） 3. 药物制剂 4. 一期临床试验 5. 二期临床试验 6. 三期临床试验 7. 新药审批 8. 四期临床试验（上市初期检测）
那么，历史上在还没有任何线索的情况下，当时的“新药”是如何发现的？ 答案：漫长的一点一滴积累，加上偶然的因素。
一类新药物的研发过程
1. 先导化合物的筛选与发现
如何筛选先导化合物？
• HTS高通量筛选：使用仪器进行准确大量的取样，将候选பைடு நூலகம்合物一一与靶蛋 白在试管溶液中混合，检测化合物是否与能与靶蛋白结合。那些能结合上的并 且以正确的方式结合上的化合物被选出来，成为候选先导化合物。主要仪器： 闪检测计数器、红外光谱仪、紫外分光光度仪、荧光/磷光光度仪 、色谱仪。 优点：准确可信；缺点：十分昂贵。
在药理学领域，研究者要检验每个候选药物在活体中的行为。为此，他们 首先要确认化合物是否确实被机体摄取、吸收、分布、化学修饰及再次排出； 其次，一个重要的问题是化合物的兴奋或抑制作用是否确实实现靶向疾病的缓 解，以及该作用的起效时间有多长；最后，他们还必须研究化合物是否会引起 任何副作用。
毒理学要检验物质在机体内是否有毒性作用。在活性物质可被第一次用于 人体前，需确定能检测到治疗效果的最低浓度与未达到毒性作用的最大浓度剂 量之间的范围是很重要的。
一类新药物的研发过程
1. 先导化合物的筛选与发现
目前，寻找先导化合物必然要有一个线索，这个线索主要来源于以下两个 方面：
（1）天然药物里的药效成分提纯而成的化合物
（2）已有的药物化合物
这个线索化合物可以视为“旧药”。搜寻与这个线索化合物结构相似的所 有化合物，作为候选的化合物，所谓先导化合物的筛选就是从这些候选化合物 里筛选出一个或几个先导化合物。这些候选化合物可能有成千上万个。上万候 选化合物如何取得？它们根本上的来源是人工合成或天然产物分离提纯。对于 实验室里的科研人员来说，主要是从生化产品市场上购买。
4. 一期临床试验 临床药理学家首先将该“药物”用于60－80名健康志愿者。在癌症治疗领
域，此阶段将有包括晚期肿瘤患者的加入。随之很多临床研究试图确定在临床 前研究中对活性物质的预测是否在人体中仍成立。
当新物质第一次被给予人体时，只给予少数志愿者极少量该物质，然后对 其他志愿者逐渐增加剂量以寻找可耐受的不同剂量等级。为此，临床医生将监 测血压、心率，并进行大量的心电图监测。临床医生还会取血、尿和粪便的标 本以确定人体是如何吸收、分布、代谢以及最终排泄新物质的。在试验中还监 测与其他药物或其他营养物质的相互作用。
二和三期试验常使用两个不同治疗组（盲组）。一组接受新药品，另外一 组接受临床标准治疗作为对照。这意味着患者和医生均不知道患者接受何种治 疗。盲法的目的是排除所有心理作用。
截至目前为止，自项目开始已过去了10年。回顾候选药物的临床发展过程， 每100个候选药物（前面讲到的申请专利的先导化合物）中只有5－20个能通 过三期临床阶段。其他均因为无效或引起的副作用而未通过临床试验，被排除 在深入研发的行列之外。
上市的新药的价格是十分不菲的，除了因为长期的巨额的研发投入以外， 还因为在临床试验的四个阶段的每个阶段里，药物都有可能因不符合要求被 “枪毙”。这样，巨大的研发投入就“打了水漂”。这部分经济损失也只能靠 那些成功上市的药物利润来弥补。
目前为止，我国自主的真正意义上的一类新药不超过5种！！！
我的药物单晶结构实验室
体的衍射数据。 iii) 结构解析：使用专业软件从衍射数据中构建出化合物的三维空间结构。 主要仪器： X射线衍射仪，工作站电脑
一类新药物的研发过程
2. 先导化合物的优化 （3）先导化合物三维结构解析
一类新药物的研发过程
3. 药物制剂 药物制剂问题是审批临床试验的最后一关，这个环节要解决以下三个关键
新药物的类别
国家药物审批办法中规定了五类化学药品（西药），以下为 摘要内容（非文件原文）：
• 第一类新药：在国内外均未获批上市的合成的或天然物质中 提取的化合物制剂。
• 第二类新药：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 • 第三类新药：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药 品。
• 第四类新药：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者 金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂 。
组成生命的有机物质
核酸
蛋白质
脂类
药物靶点蛋白质
药物靶点蛋白质是与各 种人类疾病紧密相关， 并且可以影响或控制疾 病的蛋白质分子。通过 药物分子与靶蛋白的结 合，便可以达到治疗疾 病的效果。要研发治疗 某种疾病的药物，前提 便是确定该疾病的靶点 蛋白质。
人体中含有超过10万种 蛋白质，其中潜在的药 物靶点蛋白估计在8千 个左右，这其中已测定 三维空间结构的超过1 千，已确认为靶点蛋白 的约500。
蛋白质-蛋白质对接
对接要考虑的三个因素： 1. 几何形状互补；2. 分子表面电荷互补；3. 疏水作用。
蛋白质-蛋白质对接
ZDOCK: GRAMM-X: 输出值可用VMD查看。 保存某一个状态：在VMD main中选中当前的文件，右键Delete Frames，删 去不要的那些状态，再右键Save Coordinates，保存刚才没删的状态。
问题： （1）药品的用法（剂型）和用量（剂量）的问题。药物的剂型，如针剂、
片剂、膏剂、汤剂；药物的剂量，如每日用几次，一次用多少。 （2）药物产能的问题。即便一个药物十分的优良，但如果此药物达不到一
定规模的产量也不会被批准临床试验。 （3）去除杂质的问题。 主要仪器：高压均质机
一类新药物的研发过程
一期临床试验成功后方可申请二期试验.
一类新药物的研发过程
5. 二期与三期临床试验
在二期临床试验中，医生有代表性地选择100－500名患者测试候选药物。 他们考察药物是否达到预期疗效，观察是否产生副作用，并确定最佳剂量。二 期临床试验成功后可申请三期试验。
在三期试验中，医生在数千名患者中对药品进行测试。本阶段的目的是证 明药品的有效性、安全性以及相对于已上市的标准疗法的优势；上述特性需要 在足够大量的患者人群中得到证实。对副作用及与其他药物的相互作用必须做 详细的记录。
一类新药物的研发过程
1. 先导化合物的筛选与发现 计算机模拟筛选：
一类新药物的研发过程
2. 先导化合物的优化
由于发现的先导化合物可能具有作用强度或特异性不高、药代动力性质不 适宜、毒副作用较强或是化学或代谢上不稳定等缺陷，先导化合物一般不能直 接成为药物。因此有必要对先导化合物进行结构优化以确定候选药物。简要的 说，先导化合物的优化就是基于结构相似性原理制备一系列化合物，评价其全 面的构效关系已对其物理化学及生物化学性质进行优化。优化后再进行体内外 活性评价，循环反馈，最终获得优良的化合物：候选药物。申请专利。
二期临床试验成功后可获得新药物上市许可。
一类新药物的研发过程
6. 新药审批及四期临床试验（上市初期检测）
国际上从先导化合物开始到被批准，大概的概率是：5000种化合物被评估， 5种进入前三期临床试验，1种最终被批准。
在新药获批上市的前两年，只允许在指定地区、指定医院里，由指定的师 生开方。主要目的是在用药人群中观察是否有不适反应，评价药物的长期反应。 万一有问题，可以控制在一定的范围内。这个过程也被称为“四期临床试验” 或“上市初期检测”。此期间制药企业要继续向药管机构提交阶段性检测报告。
（1）临床前药物代谢动力学分析（动物）
（2）药理学（药效）与毒理学（安全性）研究
（3）先导化合物三维结构解析
一类新药物的研发过程
2. 先导化合物的优化 （1）临床前药物代谢动力学分析 临床前药物代谢动力学是定量研究药物在动物体内吸收、分布、代谢和排
泄规律，并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律。目的是检查 药物在体内的稳定性。比如，许多生物活性肽具有高效低毒的特点，但是，体 内不稳定，口服无效。
临床前药物代谢动力学要反复在各种动物里进行：小鼠、兔、狗、大型家 畜。
主要仪器：自动进样器、高效液相色谱仪、液相色谱－质谱联用仪
一类新药物的研发过程
2. 先导化合物的优化
（2）药理学（药效）与毒理学（安全性）研究
药管机构要求在实验室及活体中进行实验来确认何种化合物真正在活体中 起效，物质在整个机体中的反应如何以及是否可能存在着副作用。只有经临床 前实验证实有价值的候选药物才可作为进一步研究的候选药物。
蛋白质相互作用分析软件
PISA: 注意，输入的复合体应为一个PDB文件，其中不同的单体表示为不同的 CHAIN。 Google: PDBe PISA
分子动力学模拟软件
NAMD: 这个软件使用起来十分复杂，而且涉及到很多背景知识。要学会使用需 要参加一个专门的培训班。
新药研发简介
济南天鸣生物科技有限公司
主要仪器：荧光/磷光/发光光度计、酶标仪
一类新药物的研发过程
2. 先导化合物的优化 （3）先导化合物三维结构解析 解析先导化合物三维结构是想药管机构申请临床试验的必要材料之一。三
维结构解析分需要以下三个步骤： i) 化合物的结晶：在之前的实验过程中，先导化合物都是溶解在溶液里
面的，要解析其在微观世界里的三维空间结构，必须先使其结晶。 ii) X射线衍射：使用X射线衍射机发出的X射线透射化合物晶体，采集晶
• 计算机模拟筛选：候选化合物的结构从小分子化合物数据库（如ZINC）中下 载取得（无需购买实物），完全利用软件模拟筛选的过程。优点：省时、省钱； 缺点：准确度较实验方法低。
无论是用HTS高通量还是计算机模拟筛选出来的候选先导化合物再一一通 过进一步的更准确的实验进行淘汰和验证，最终确定出一种先导化合物。主要 仪器：高分辨率飞行时间质谱仪、核磁共振波谱仪、流式细胞仪。
谢谢大家！
药物靶点蛋白质的确定
人体内的蛋白质相互作用形 成复杂的网络。如果一个蛋 白质对疾病有帮助作用，就 要阻断它与其他分子相互作 用，从而治愈或减轻疾病。 如果它对疾病具有遏制作用， 就要激活它。这样的蛋白质 就是靶点蛋白质（负向靶点 /正向靶点）。确定针对某 一疾病的靶点蛋白需要长期 大量的生理生化实验。
药物分子、靶点蛋白质、与 疾病之间并不是一一对应的 关系。
药物靶点蛋白质数据库
药物与靶点蛋白质的关系
蛋白质分子较大，一般由几千到几万个原子组成，药物分子较小，一般少于一 百个原子。可以把药物分子和蛋白质分子视为钥匙与锁的关系，但并非严格的 一一对应关系。图中显示的是阿莫西林分子与其靶蛋白的相互作用情况。
• 第五类新药：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给 药途径的制剂。
一类新药物的研发过程
1. 先导化合物的筛选与发现 2. 先导化合物的优化：药理学（药效）研究、毒理学（安全性）
研究、临床前药物代谢动力学分析（动物） 3. 药物制剂 4. 一期临床试验 5. 二期临床试验 6. 三期临床试验 7. 新药审批 8. 四期临床试验（上市初期检测）
那么，历史上在还没有任何线索的情况下，当时的“新药”是如何发现的？ 答案：漫长的一点一滴积累，加上偶然的因素。
一类新药物的研发过程
1. 先导化合物的筛选与发现
如何筛选先导化合物？
• HTS高通量筛选：使用仪器进行准确大量的取样，将候选பைடு நூலகம்合物一一与靶蛋 白在试管溶液中混合，检测化合物是否与能与靶蛋白结合。那些能结合上的并 且以正确的方式结合上的化合物被选出来，成为候选先导化合物。主要仪器： 闪检测计数器、红外光谱仪、紫外分光光度仪、荧光/磷光光度仪 、色谱仪。 优点：准确可信；缺点：十分昂贵。
在药理学领域，研究者要检验每个候选药物在活体中的行为。为此，他们 首先要确认化合物是否确实被机体摄取、吸收、分布、化学修饰及再次排出； 其次，一个重要的问题是化合物的兴奋或抑制作用是否确实实现靶向疾病的缓 解，以及该作用的起效时间有多长；最后，他们还必须研究化合物是否会引起 任何副作用。
毒理学要检验物质在机体内是否有毒性作用。在活性物质可被第一次用于 人体前，需确定能检测到治疗效果的最低浓度与未达到毒性作用的最大浓度剂 量之间的范围是很重要的。
一类新药物的研发过程
1. 先导化合物的筛选与发现
目前，寻找先导化合物必然要有一个线索，这个线索主要来源于以下两个 方面：
（1）天然药物里的药效成分提纯而成的化合物
（2）已有的药物化合物
这个线索化合物可以视为“旧药”。搜寻与这个线索化合物结构相似的所 有化合物，作为候选的化合物，所谓先导化合物的筛选就是从这些候选化合物 里筛选出一个或几个先导化合物。这些候选化合物可能有成千上万个。上万候 选化合物如何取得？它们根本上的来源是人工合成或天然产物分离提纯。对于 实验室里的科研人员来说，主要是从生化产品市场上购买。
4. 一期临床试验 临床药理学家首先将该“药物”用于60－80名健康志愿者。在癌症治疗领
域，此阶段将有包括晚期肿瘤患者的加入。随之很多临床研究试图确定在临床 前研究中对活性物质的预测是否在人体中仍成立。
当新物质第一次被给予人体时，只给予少数志愿者极少量该物质，然后对 其他志愿者逐渐增加剂量以寻找可耐受的不同剂量等级。为此，临床医生将监 测血压、心率，并进行大量的心电图监测。临床医生还会取血、尿和粪便的标 本以确定人体是如何吸收、分布、代谢以及最终排泄新物质的。在试验中还监 测与其他药物或其他营养物质的相互作用。
二和三期试验常使用两个不同治疗组（盲组）。一组接受新药品，另外一 组接受临床标准治疗作为对照。这意味着患者和医生均不知道患者接受何种治 疗。盲法的目的是排除所有心理作用。
截至目前为止，自项目开始已过去了10年。回顾候选药物的临床发展过程， 每100个候选药物（前面讲到的申请专利的先导化合物）中只有5－20个能通 过三期临床阶段。其他均因为无效或引起的副作用而未通过临床试验，被排除 在深入研发的行列之外。
上市的新药的价格是十分不菲的，除了因为长期的巨额的研发投入以外， 还因为在临床试验的四个阶段的每个阶段里，药物都有可能因不符合要求被 “枪毙”。这样，巨大的研发投入就“打了水漂”。这部分经济损失也只能靠 那些成功上市的药物利润来弥补。
目前为止，我国自主的真正意义上的一类新药不超过5种！！！
我的药物单晶结构实验室
体的衍射数据。 iii) 结构解析：使用专业软件从衍射数据中构建出化合物的三维空间结构。 主要仪器： X射线衍射仪，工作站电脑
一类新药物的研发过程
2. 先导化合物的优化 （3）先导化合物三维结构解析
一类新药物的研发过程
3. 药物制剂 药物制剂问题是审批临床试验的最后一关，这个环节要解决以下三个关键
新药物的类别
国家药物审批办法中规定了五类化学药品（西药），以下为 摘要内容（非文件原文）：
• 第一类新药：在国内外均未获批上市的合成的或天然物质中 提取的化合物制剂。
• 第二类新药：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 • 第三类新药：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药 品。
• 第四类新药：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者 金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂 。
组成生命的有机物质
核酸
蛋白质
脂类
药物靶点蛋白质
药物靶点蛋白质是与各 种人类疾病紧密相关， 并且可以影响或控制疾 病的蛋白质分子。通过 药物分子与靶蛋白的结 合，便可以达到治疗疾 病的效果。要研发治疗 某种疾病的药物，前提 便是确定该疾病的靶点 蛋白质。
人体中含有超过10万种 蛋白质，其中潜在的药 物靶点蛋白估计在8千 个左右，这其中已测定 三维空间结构的超过1 千，已确认为靶点蛋白 的约500。