新药研究与开发03PPT课件
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生殖发育毒理学
质量研究(ICH)
致癌性试验(2-year)
3.1.4 新药研究申请
新药研究申请（Investigational New Drug, IND ）：
• 报送有关资料(研制方法、药理及毒理试验结果、质量指标 等)和样品
• 经SFDA批准、获得《药物临床试验批件》后，才能开始进 行临床试验
临床前安全性评价（即毒理学试验研究 ）内容：
• 急性毒性试验——单剂量和/或多剂量短期给药。给药剂量 向一定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂 量、发生严重毒性的剂量水平及中等毒性剂量水平
• 长期毒性试验——用于人体一周或以上的药物，必须要有 90-180天的动物试验表明其安全性；若是用于慢性疾病治 疗，必须进行一年或更长的动物试验
美国的IND流程
向FDA 提交初始 IND申请
FDA评 审
（最长30d）
许可申请
申请人 提供修订
退回申请
（需要进一步的资料）
3.2 新药的临床试验
临床试验（Clinical Trial） ——任何在人体（病人或健康志愿者）
进行的药物系统性研究，以证实试验药物的作用、不良反应及试验药 物的吸收、分布、代谢和排泄，确定试验药物的疗效与安全性
Ⅳ期
患者
≥2000
应用研究阶段
上市后监测期
试验时间 数月
数月～2年 1～4年
3～5年
注：括号内为预防用生物制品试验例数
3.2.1 Ⅰ期临床试验
3.2.1.1 人体耐受性试验 3.2.1.2 人体药代动力学试验 3.2.1.3 试验报告的撰写
临床试验报告是对药物临床试验过程和结果的总结，可参 考相关格式，以满足药品注册申请的要求。
⑤体表面积法 —— 按体表面积换算动物和人的有效剂量，以此剂量的1/10作为初始剂量
3.2.1.1 人体耐受性试验③
例如，某新药在临床前的急性毒性试验中，该药的小鼠 LD50 3000 mg/kg，大鼠LD50 900 mg /kg；在长期毒性试验 中，狗出现毒性的剂量为180 mg/kg
3.2.1.1 人体耐受性试验②
初始剂量的确定方法
①Blach well法 ——初始剂量不超过敏感动物LD50的1/600或最小有效剂量的1/60； ②改良Blach well法 —— 目前常用的一种方法，考虑了临床前研究4种试验的安全因素，
即两种动物急性毒性试验 LD50 的1/600、两种动物长期毒性试验中出现毒性剂量的1/60， 以其中的最小剂量作为初始剂量；
安全性评价贯穿新药发现与开发的全过程
研究阶段 早期发现
临床前
临床试验 上市
上市后
主要评价内容 确定候选药物
安全性与主要靶器官
毒性作用谱 完成全部试验 确定特殊危险性/使用条件
评价目的 毒性筛选 完成为人群临床提供安全性 的管理要求 蓄积效应及作用机制 管理要求 提高安全性
3.1.3 临床前安全性评价②
• 依赖性试验——分为神经药理学试验、躯体依赖性试验和 精神依赖性试验
• 毒代动力学试验——运用药代动力学的原理和方法，定量 地研究毒性剂量下，药物在动物体内的吸收、分布、代谢、 排泄过程及特点
• 刺激性、过敏性和溶血性试验——药物制剂经眼、耳、鼻、 口腔、呼吸道、关节腔、皮肤、直肠、阴道、静脉、动脉、 肌肉、皮下、静脉旁和鞘内等非口服途径给药，对用药局 部产生的毒性（如刺激性和过敏性等）及对全身产生的毒 性（如过敏性和溶血性等）
• 生殖毒性试验——包括抚养和交配行为、胚胎早期、早产 和产后发育、多代影响和致畸性
• 遗传毒性试验——测定试验化合物是否引起基因突变或引 起微粒体或DNA的损伤
3.1.3 临床前安全性评价②
临床前安全性评价（即毒理学试验研究 ）内容：
• 致癌试验——当一个化合物具有足够的前景进入人体临床 试验时才进行
《药品注册管理办法》附件——分别对中药和天然药物、化学药
品、生物制品的临床试验，作出了一些具体规定
临床试验包括生物等效性试验——必须遵循GCP和赫尔辛基宣言，
并且应由具备药物临床试验资格的机构承担
临床试验分期——I、II、III、IV期，在某些特殊情况下，经SFDA
批准也可仅进行II期、III期临床试验或仅进行III期临床试验 例如：AZT的临床试验只进行了106天，发现能显著增加病人存活率，
③Dollery法 —— 主要考虑药效因素，适用于毒性很小的药物，以最敏感动物的最小有效
量的1%～2% 或同类药物临床治疗量的1/10，作为初始剂量；
④改良Fibonacci法 —— 简单易行，曾较为常用，但只凭一两种动物进行估算， LD50
和最低毒性剂量的变动幅度较大，以小鼠急性毒性 LD50 的1/100或大动物最低毒性剂Βιβλιοθήκη 的1/40～1/30，作为初始剂量；
3.2.1.1 人体耐受性试验①
目标——在临床前研究的基础上，根据动物试验的有效量、 耐受量和中毒量，估算出符合安全要求的最小剂量和最大 剂量
方法——观察人体对药物的的耐受程度及其产生的不良反 应，为Ⅱ期临床试验提供合适的剂量 ——首先进行单剂量递增耐受性试验，再视临床给药方案 确定是否进行多剂量耐受性试验
主要内容
3.1 新药的临床前研究 3.2 新药的临床试验 3.3 GLP和GCP
3.1.3 临床前安全性评价①
安全性评价（ safety evaluation ）系通过体外或动物试验， 以及对人群的观察，阐明新药的毒性及潜在的危害，决定其 能否进入市场或确定安全使用的条件，以达到最大限度地减 小临床危害的目的
FDA批准其上市之前用于治疗4000多名艾滋病患者。
3.2 新药的临床试验
新药临床试验的分期
试验分期 试验人群
试验例数
Ⅰ期
健康 志愿者
≥20
试验内容
耐受性试验 药代动力学
试验目的
安全性为主 提供给药方案依据
Ⅱ期 Ⅲ期
患者 患者
≥100（300） 多中心试验
有效性探索期
≥300（500） 扩大的多中心试验 有效性确证期 评价利益与风险
3.1.3 临床前安全性评价③
新药毒理学一般研究流程
非正规的先导优化试 验(急 毒或 14d毒理 试 验，代谢，遗传毒性 试验)
比较代谢研究 (体内/体外)
安全性药理学
环境评估
主要代谢产物的毒理学
毒理学评价
遗传毒理学 急性毒理学
亚急性毒理学 (14d~90d)
慢性毒理学 (6m/9m/12m)
毒代动力学
质量研究(ICH)
致癌性试验(2-year)
3.1.4 新药研究申请
新药研究申请（Investigational New Drug, IND ）：
• 报送有关资料(研制方法、药理及毒理试验结果、质量指标 等)和样品
• 经SFDA批准、获得《药物临床试验批件》后，才能开始进 行临床试验
临床前安全性评价（即毒理学试验研究 ）内容：
• 急性毒性试验——单剂量和/或多剂量短期给药。给药剂量 向一定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂 量、发生严重毒性的剂量水平及中等毒性剂量水平
• 长期毒性试验——用于人体一周或以上的药物，必须要有 90-180天的动物试验表明其安全性；若是用于慢性疾病治 疗，必须进行一年或更长的动物试验
美国的IND流程
向FDA 提交初始 IND申请
FDA评 审
（最长30d）
许可申请
申请人 提供修订
退回申请
（需要进一步的资料）
3.2 新药的临床试验
临床试验（Clinical Trial） ——任何在人体（病人或健康志愿者）
进行的药物系统性研究，以证实试验药物的作用、不良反应及试验药 物的吸收、分布、代谢和排泄，确定试验药物的疗效与安全性
Ⅳ期
患者
≥2000
应用研究阶段
上市后监测期
试验时间 数月
数月～2年 1～4年
3～5年
注：括号内为预防用生物制品试验例数
3.2.1 Ⅰ期临床试验
3.2.1.1 人体耐受性试验 3.2.1.2 人体药代动力学试验 3.2.1.3 试验报告的撰写
临床试验报告是对药物临床试验过程和结果的总结，可参 考相关格式，以满足药品注册申请的要求。
⑤体表面积法 —— 按体表面积换算动物和人的有效剂量，以此剂量的1/10作为初始剂量
3.2.1.1 人体耐受性试验③
例如，某新药在临床前的急性毒性试验中，该药的小鼠 LD50 3000 mg/kg，大鼠LD50 900 mg /kg；在长期毒性试验 中，狗出现毒性的剂量为180 mg/kg
3.2.1.1 人体耐受性试验②
初始剂量的确定方法
①Blach well法 ——初始剂量不超过敏感动物LD50的1/600或最小有效剂量的1/60； ②改良Blach well法 —— 目前常用的一种方法，考虑了临床前研究4种试验的安全因素，
即两种动物急性毒性试验 LD50 的1/600、两种动物长期毒性试验中出现毒性剂量的1/60， 以其中的最小剂量作为初始剂量；
安全性评价贯穿新药发现与开发的全过程
研究阶段 早期发现
临床前
临床试验 上市
上市后
主要评价内容 确定候选药物
安全性与主要靶器官
毒性作用谱 完成全部试验 确定特殊危险性/使用条件
评价目的 毒性筛选 完成为人群临床提供安全性 的管理要求 蓄积效应及作用机制 管理要求 提高安全性
3.1.3 临床前安全性评价②
• 依赖性试验——分为神经药理学试验、躯体依赖性试验和 精神依赖性试验
• 毒代动力学试验——运用药代动力学的原理和方法，定量 地研究毒性剂量下，药物在动物体内的吸收、分布、代谢、 排泄过程及特点
• 刺激性、过敏性和溶血性试验——药物制剂经眼、耳、鼻、 口腔、呼吸道、关节腔、皮肤、直肠、阴道、静脉、动脉、 肌肉、皮下、静脉旁和鞘内等非口服途径给药，对用药局 部产生的毒性（如刺激性和过敏性等）及对全身产生的毒 性（如过敏性和溶血性等）
• 生殖毒性试验——包括抚养和交配行为、胚胎早期、早产 和产后发育、多代影响和致畸性
• 遗传毒性试验——测定试验化合物是否引起基因突变或引 起微粒体或DNA的损伤
3.1.3 临床前安全性评价②
临床前安全性评价（即毒理学试验研究 ）内容：
• 致癌试验——当一个化合物具有足够的前景进入人体临床 试验时才进行
《药品注册管理办法》附件——分别对中药和天然药物、化学药
品、生物制品的临床试验，作出了一些具体规定
临床试验包括生物等效性试验——必须遵循GCP和赫尔辛基宣言，
并且应由具备药物临床试验资格的机构承担
临床试验分期——I、II、III、IV期，在某些特殊情况下，经SFDA
批准也可仅进行II期、III期临床试验或仅进行III期临床试验 例如：AZT的临床试验只进行了106天，发现能显著增加病人存活率，
③Dollery法 —— 主要考虑药效因素，适用于毒性很小的药物，以最敏感动物的最小有效
量的1%～2% 或同类药物临床治疗量的1/10，作为初始剂量；
④改良Fibonacci法 —— 简单易行，曾较为常用，但只凭一两种动物进行估算， LD50
和最低毒性剂量的变动幅度较大，以小鼠急性毒性 LD50 的1/100或大动物最低毒性剂Βιβλιοθήκη 的1/40～1/30，作为初始剂量；
3.2.1.1 人体耐受性试验①
目标——在临床前研究的基础上，根据动物试验的有效量、 耐受量和中毒量，估算出符合安全要求的最小剂量和最大 剂量
方法——观察人体对药物的的耐受程度及其产生的不良反 应，为Ⅱ期临床试验提供合适的剂量 ——首先进行单剂量递增耐受性试验，再视临床给药方案 确定是否进行多剂量耐受性试验
主要内容
3.1 新药的临床前研究 3.2 新药的临床试验 3.3 GLP和GCP
3.1.3 临床前安全性评价①
安全性评价（ safety evaluation ）系通过体外或动物试验， 以及对人群的观察，阐明新药的毒性及潜在的危害，决定其 能否进入市场或确定安全使用的条件，以达到最大限度地减 小临床危害的目的
FDA批准其上市之前用于治疗4000多名艾滋病患者。
3.2 新药的临床试验
新药临床试验的分期
试验分期 试验人群
试验例数
Ⅰ期
健康 志愿者
≥20
试验内容
耐受性试验 药代动力学
试验目的
安全性为主 提供给药方案依据
Ⅱ期 Ⅲ期
患者 患者
≥100（300） 多中心试验
有效性探索期
≥300（500） 扩大的多中心试验 有效性确证期 评价利益与风险
3.1.3 临床前安全性评价③
新药毒理学一般研究流程
非正规的先导优化试 验(急 毒或 14d毒理 试 验，代谢，遗传毒性 试验)
比较代谢研究 (体内/体外)
安全性药理学
环境评估
主要代谢产物的毒理学
毒理学评价
遗传毒理学 急性毒理学
亚急性毒理学 (14d~90d)
慢性毒理学 (6m/9m/12m)
毒代动力学