可切除进展期胃癌先行化疗还是先行手术
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
·３３４·
中华消化外科杂志 ２００９年 １０月第 ８卷第 ５期 ＣｈｉｎＪＤｉｇＳｕｒｇ，Ｏｃｔｏｂｅｒ２００９，Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．５
·争鸣·
编者按：学术的争鸣、观点的碰撞才能推动科学的进步和发展。“２００９中国消化外科学术会议”胃肠学组辩论会以精彩激 烈的互动交流形式研讨了可切除性的进展期胃癌治疗是先行化疗还是先行手术。正方辩者为：曹晖、余江、钱锋教授；反方辩 者为：张连阳、丁卫星、杨枫教授。以下为双方观点的简要论述，敬请大家关注。
２ 反方观点：先手术再行化疗 迄今为止，手术切除仍是进展期胃癌最重要的 治疗手段，且惟有根治性切除才能获得治愈的可能。 因此对于可切除胃癌，应争取在第一时间切除原发 癌，消除转移的顾虑；同时获得确切的病理分期，指 导治疗方案。这也是目前国内胃癌外科治疗普遍采 用的模式。 针对正 方 提 出 的 “新 辅 助 化 疗 顺 应 性 好，不 会 因手术带来的并发症、营养障碍和血管破坏而影响 化疗效果”的观点，反方认为：（１）目前在二级以上 医院尤其是大型综合性医院，Ｄ２ 根治术本身的并 发 症发生率已降至很低，出现胃瘫、吻合口漏、严重感 染等并发症的几率较小，绝大多数患者均能在术后 ３周甚至更短的时间内开始化疗。（２）术后营养障 碍确实可能存在，但外科营养支持的理念已经更新， 术后早期肠内营养制剂的应用以及各种手段或途径 多能使患者的营养状态较早达到耐受化疗的要求。 （３）肿瘤 血 管 的 存 在 是 双 刃 剑，一 方 面 可 使 化 疗 药 物达到瘤体，但也为肿瘤的转移提供了途径。如果 不用手术阻断血运或淋巴结转移途径，以及 Ｔ３期所 致的播散转移，无法保证 ＮＡＣＴ期间不会引起肿瘤
进展，而这恰恰是外科医师最为关注的一点。该问 题在 １９９５年第 １个 ＮＡＣＴ的Ⅱ期临床试验就被提 出：３％ ～１５％的患者手术前出现肿瘤进展或远处转 移，以致不 能 手 术 切 除 ［１５］。 为 减 少 偏 倚，荷 兰 胃 癌 协作组开展第 １个对照研究使用当时的化疗金标准 ＦＡＭＴＸ方案 进 行 ＮＡＣＴ，但 因 效 果 极 差 而 被 迫 中 止［１６］。该研究报道治疗期间肿瘤进 展 达 ３６％，近 远期生存率均下降［１７］。 约 １／３的患者可能对化疗无反应，如何区分他 们？目前的 研 究 尚 不 能 给 出 确 切 的 答 案。２００８年 韩国 Ｐａｒｋ等［１８］的研究结果显示，无论是 ＥＵＳ还是 ＣＴ检查在手术前评判 ＮＡＣＴ的临床疗效方面均不 够确切，其准确率分别为 ４７％和 ５７％。德国慕尼黑 大学的 ＭＵＮＩＣＯＮ试验发现，化疗前后正电子发射 体层摄影术（ｐｏｓｉｔｒｏｎｅｍｉｓｓｉｏｎｃｏｍｐｕｔｅｄｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ， ＰＥＴ）检查肿瘤糖代谢摄取率的变化，可能成为目前 术前评价 ＮＡＣＴ效果的最理想手段［１９］。但是在我 国目前的医疗条件下，ＰＥＴ检查因其价格昂贵尚不 能作为常规的诊疗手段，更何况要在短期内作 ２次 ＰＥＴ检查，其费用令绝大多数患者难以承受。虽然 文献报道化疗并不增加手术并发症，但若出现并发 症或者因化疗不良反应而被迫延迟手术，患者及家 属很可能归咎于术前治疗，从而使医生处于十分不 利的境地。 针对正方提出的“ＮＡＣＴ能降期和提高 Ｒ０切除 率”，反方认为 Ｒ０ 切除是与预后相关的独立因素， 因此对这部分患者应积极手术切除而非一味追求降 期。降期的依据来源于 ＭＡＧＩＣ试验的报道，即新辅 助化疗组的 Ｔ和 Ｎ分期均有所降低。但 ＭＡＧＩＣ试 验本身并非完美无暇，也存在不少质疑。例如方法 偏倚，术前分期仅以 ＣＴ检查为手段，准确性不够； 患者选择中 １４％是食管癌，２５％是食管和食管与胃 交界处癌，手术方式与常规胃癌根治术完全不同；质 控方面有多达 １００家医院参与，超过 １５％患者仅行 Ｄ１手术，仅 ５６％的可治愈者行 Ｄ２ 根治术。而法国 的 ＦＦＣＤ９７０３试验目前仅在 ２００７年 ＡＳＣＯ会议上 报道摘要，尚未见完整详细的资料分析。据此认为 ＮＡＣＴ能确切降期尚为时过早。此外，迄今为止的 上述两 个 多 中 心 随 机 对 照 Ⅲ 期 临 床 试 验 仅 证 实 ＮＡＣＴ相对单纯 手 术 来 说 能 带 来 生 存 优 势，尚 未 见 大型研究证实新辅助化疗比术后化疗更具有优势。 而 ２００８年发表了首个 ＮＡＣＴ的 Ｍｅｔａ分析，纳入 ５篇 符合标准的随机对照研究，共 ８３８例（其中 ３７３例行 ＮＡＣＴ，４６５例单纯手术），结果显示 １年和 ５年总生
可切除进展期胃癌先行化疗还是先行手术
曹晖 卞育海
Βιβλιοθήκη Baidu
胃癌的发病率近年来虽有下降趋势，但仍是中 国常见的恶性肿瘤之一，其病死率仍居各类恶性肿 瘤的前位 ［１－２］。即 使 在 我 国 经 济 较 发 达、医 疗 保 健 体制较完善地区，早期胃癌的检出率仍然为 １０％ ～ １５％，其余患者在就诊时已属进展期，而Ⅳ期患者的 比例往往超过 １／３［２］。这些患者的 Ｒ０ 切除率低，总 体预后较差。因此近 １０年来，除了推广规范 Ｄ２ 根 治术和新型化疗药物用于术后化疗之外，新辅助化 疗（ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ＮＡＣＴ）成为提高进展 期胃癌 Ｒ０切除率和改善远期预后的研究热点和争 论焦点。对于可切除的进展期胃癌是先行化疗抑或 先行手术，迄今尚未达成共识。笔者受本刊编辑委 员会的委托，将“２００９中国消化外科学术会议”胃肠 学组辩论主题“可切除进展期胃癌先行化疗还是先 行手术”正反方观点作简要论述。
中华消化外科杂志 ２００９年 １０月第 ８卷第 ５期 ＣｈｉｎＪＤｉｇＳｕｒｇ，Ｏｃｔｏｂｅｒ２００９，Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．５
·３３５·
带来了希望，可使 ５０％的患者获益。如果能使肿瘤 降期，则可降低手术难度。而化疗的毒副作用相比 术中致命的并发症会更加安全，符合我国的国情。 近年来，ＮＡＣＴ相对单纯手术的优势有 ２个大 型多中心Ⅲ期随机对照临床试验为依据。第 １个是 ２００６年的 ＭＡＧＩＣ试验，其结果显示围手术期化疗 组的 Ｒ０ 切 除 率 为 ７９％，显 著 高 于 单 纯 手 术 组 的 ７０％；术后病理检查结果发现新辅助化疗能缩减肿 瘤体积，降低肿瘤浸润深度和淋巴结转移率，从而实 现肿瘤降期。全组中位随访时间达 ４年，化疗组的 无进展生存时间和总生存时间均较单纯手术组显著 提高，死 亡 风 险 降 低 ２５％；５年 生 存 率 则 提 高 了 １３％（３６％ ｖｓ２３％）［１３］。第 ２个是 ２００７年的第 ４３届 美国临床肿瘤学会上报道法国 ＦＮＬＣＣＡＣＣＯＲＤ０７ ＦＦＣＤ９７０３试验，以 ＦＰ方案（５氟尿嘧啶 ／顺铂）行 新辅助化疗，Ｒ０ 切除率提高约 １３％，５年无瘤生存 率提高 １３％，死亡风险降低 ３１％［１４］。这两个Ⅲ期 临床试验均为大型的前瞻性随机对照研究，设计严 谨，执行良好，多中心、大样本并设对照，终点指标明 确，因 此 证 据 可信。据 此，ＮＡＣＴ成 为 广 泛 认 可 的 Ｔ３～４或 Ｎ＋期胃癌的标准治疗模式之一，并被写入美 国和中国 ＮＣＣＮ胃癌治疗推荐指南，建议对符合此 类标准的进展期胃癌患者先行 ＮＡＣＴ再手术。
１ 正方观点：先化疗再手术 我国胃癌患者多属进展期，仅有约 ５０％的患者 有机会接受根治手术，其余只能作姑息性切除或者 减黄、转流等减轻症状手术。即使是前者，也可能存 在隐匿的远隔微转移灶，无法达到生物学意义上的 根治。且外科手术技术的成熟已使 Ｄ２ 根治术成为 胃癌治疗的标准术式，在此基础上进一步的扩大根 治似乎已不能达到提高生存的预期效果。 自 ２０世纪 ７０年代以来，日本和欧美学者对胃 癌术后化疗进行了大量的Ⅱ、Ⅲ期试验，但结果不尽 人意。后来又致力于新药和新方案的研究如 Ｓ１等， 但截至 ２００８年尚无令人信服的证据表明其疗效优 于其他常用的化疗药物。因此西欧学者开始尝试新 辅助化疗。ＮＡＣＴ的观念自 １９８２年提出，并在治疗 乳腺癌、宫颈癌等实体肿瘤中取得了公认的近远期 疗效［３－４］。１９８９年 起 开 始 运 用 于 经 剖 腹 探 查 发 现 无法切除的晚期胃癌，使近 ５０％的患者得到降期，
·３３６·
中华消化外科杂志 ２００９年 １０月第 ８卷第 ５期 ＣｈｉｎＪＤｉｇＳｕｒｇ，Ｏｃｔｏｂｅｒ２００９，Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．５
存率、手术切除率和治愈率的比值比分别为 １６１、 １１３、１０９和 １２５，差异均无统计学意义［２０］。 可切除进展期胃癌应先手术再行化疗的优势也 得到循证医学的证实。近 ３０年来发表了超过 ８００篇 关于术后化疗的研究，虽然直至 ２０世纪 ９０年代初 尚认为无效，但随后几个 Ｍｅｔａ分析的发表则改变了 这种观念 ［２１－２４］。多 数 研 究 明 确 肯 定 了 术 后 化 疗 的 作用，能为患者带来生存获益，甚至还提示该获益在 亚洲人群较明显［２４］。此后，在 ２１世纪的前 １０年， 术后化疗的随机对照研究共 １１篇，最近 ２篇来自日 本的研 究 均 显 示 术 后 口 服 ５氟 尿 嘧 啶 类 药 物 化 疗既 便 捷 又 能 确 切 提 高 总 生 存 率 和 无 进 展 生 存 率 （ＮＳＡＳＧＣ试验［２５］和 ＡＣＴＳＧＣ试验［２６］）。２００８年 Ｌｉｕ等［２７］的最新 Ｍｅｔａ分析纳入 １９７７年至 ２００７年 间共 ２３个临床研究、总病例数 ４９１９例，结果证实术 后化疗能显著提高 ５年总生存率和无进展生存率， 并减少复发 率，且 所 有 的 亚 组 分 析 （包 括 淋 巴 结 转 移、肿瘤浸润深度、东西方人种差异、单药或多药联 合等）均 显 示 术 后 化 疗 的 优 势。 因 此，迄 今 为 止 仅 最早的 １个 Ｍｅｔａ分析结果是阴性的［２１］，其余 ５个 都支持术后化疗的积极作用。尤其是日本 Ｓａｓａｋｏ 领衔的 ＡＣＴＳＧＣ大 型 研 究，纳 入 １０５９例 Ⅱ ／Ⅲ 期 Ｄ２根 治 术 后 的 患 者，治 疗 组 以 Ｓ１单 药 辅 助 化 疗 １年，随访超过 ３年，与单纯手术组比较总生存率和 无瘤生存率均有显著提高，显示了 Ｓ１单药作为化疗 的优势，并使得 Ｄ２ 清 扫 加 Ｓ１化 疗 成 为 目 前 日 本 Ⅱ ／Ⅲ期胃癌最常用的、标准的治疗方式［２６］。这在 我国同样值得借鉴和进一步探索。 ＮＡＣＴ作为 多 模 式 治 疗 的 一 部 分 是 可 取 的，值 得开展临 床 研 究，也 承 认 这 并 不 一 定 会 影 响 手 术。 但部分患者出现肿瘤的进展确实令人担忧，这需要 做进一步研究来明确哪些人能从中获益。在获得确 切的证据之前，尚不宜将 ＮＡＣＴ作为可切除胃癌患 者治疗的标准。而且胃癌的化疗方案繁多，即使是 新辅助化疗都未能象结直肠癌一样方案统一，更何 况目前的新辅助化疗，林林总总疗效不一。这说明 没有一个化疗方案是权威的。目前关于 ＮＡＣＴ的循 证医学证据尚有缺陷，甚至不同的试验结论相悖，而 我国在此领域的研究刚刚起步，尚属空白。因此，在 可信证据出来之前还是先手术为宜。
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３９７５２．２００９．０５．００８ 作者单位：２００１２７上海交通大学医学院附属仁济医院普通外科
从而获得手术切除甚至是 Ｒ０切除，对延长患者生存 时间产生积极作用［５］。近 １５年来，有 ２０余宗Ⅱ期 临床研究结果显示 ＮＡＣＴ能起到降期和提高 Ｒ０ 切 除率的效果，尤其是通过 ＣＴ、ＥＵＳ和腹腔镜检查等 多种手段进行较准确的术前分期，与术后病理检查 作比 较，结 果 显 示 临 床 有 效 率 为 ３１％ ～７０％，有 ２９％ ～６０％的患者病理分期较临床分期降低，其中 ３％ ～９％达到病理完全缓解（显微镜下无肿瘤细胞 残留），Ｒ０切除率提高至 ６５％ ～８６％［６－９］。 ＮＡＣＴ能提高疗效的理论基础是：（１）能使肿瘤 缩小、降期，从而提高 Ｒ０ 切除率。新辅助化疗能导 致癌细胞发生坏死凋亡、泡沫组织细胞形成、肿瘤血 管血栓炎症等病理学变化，这些对化疗的应答反应 被认为能获得良好的预后［１０］。（２）早期肿瘤细胞增 殖率高，耐药株少，化疗越早效果越好。且早期用药 可能消除隐匿性的微转移癌，降低癌细胞活性，减少 医源性播 散，从 而 减 少 术 后 转 移 与 复 发 几 率。 （３） 肿瘤血管 未 被 手 术 破 坏，可 增 强 化 疗 效 果。 （４）新 辅助化疗顺应性好，不增加手术并发症；且不会因手 术并发症、营养障碍而影响化疗耐受性［１１］。（５）根 据临床和病理疗效可了解肿瘤是否对化疗药物敏 感，指导术后合理的治疗方式以避免无效化疗。 ＮＡＣＴ的一 个 主 要 优 势 是 毒 性 反 应 较 轻，因 严 重化疗反应导致延迟或无法手术的现象极其少见。 并且有研究发现，通过动态观察 ＮＡＣＴ期间肿瘤代 谢方面的变化，认为化疗后 ３５ｄ是肿瘤对药物治疗 反应最好的时间点，此时患者的机体状态也已从化 疗反 应 中 恢 复，应 该 是 手 术 的 最 佳 时 机。 当 然， ＮＡＣＴ期间可能 出 现 疾 病 进 展，但 目 前 认 为 如 果 化 疗期间肿瘤仍进展迅速则说明其生物学行为更具侵 袭性，这类患者即使原发癌切除也会很快发生复发、 转移。因此新辅助化疗在延缓手术的同时能有助于 剔除不宜手术治疗的患者，从而避免不必要的探查 和切除［１２］。 从理论 上 说，ＮＡＣＴ给 进 展 期 胃 癌 患 者 的 治 疗
中华消化外科杂志 ２００９年 １０月第 ８卷第 ５期 ＣｈｉｎＪＤｉｇＳｕｒｇ，Ｏｃｔｏｂｅｒ２００９，Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．５
·争鸣·
编者按：学术的争鸣、观点的碰撞才能推动科学的进步和发展。“２００９中国消化外科学术会议”胃肠学组辩论会以精彩激 烈的互动交流形式研讨了可切除性的进展期胃癌治疗是先行化疗还是先行手术。正方辩者为：曹晖、余江、钱锋教授；反方辩 者为：张连阳、丁卫星、杨枫教授。以下为双方观点的简要论述，敬请大家关注。
２ 反方观点：先手术再行化疗 迄今为止，手术切除仍是进展期胃癌最重要的 治疗手段，且惟有根治性切除才能获得治愈的可能。 因此对于可切除胃癌，应争取在第一时间切除原发 癌，消除转移的顾虑；同时获得确切的病理分期，指 导治疗方案。这也是目前国内胃癌外科治疗普遍采 用的模式。 针对正 方 提 出 的 “新 辅 助 化 疗 顺 应 性 好，不 会 因手术带来的并发症、营养障碍和血管破坏而影响 化疗效果”的观点，反方认为：（１）目前在二级以上 医院尤其是大型综合性医院，Ｄ２ 根治术本身的并 发 症发生率已降至很低，出现胃瘫、吻合口漏、严重感 染等并发症的几率较小，绝大多数患者均能在术后 ３周甚至更短的时间内开始化疗。（２）术后营养障 碍确实可能存在，但外科营养支持的理念已经更新， 术后早期肠内营养制剂的应用以及各种手段或途径 多能使患者的营养状态较早达到耐受化疗的要求。 （３）肿瘤 血 管 的 存 在 是 双 刃 剑，一 方 面 可 使 化 疗 药 物达到瘤体，但也为肿瘤的转移提供了途径。如果 不用手术阻断血运或淋巴结转移途径，以及 Ｔ３期所 致的播散转移，无法保证 ＮＡＣＴ期间不会引起肿瘤
进展，而这恰恰是外科医师最为关注的一点。该问 题在 １９９５年第 １个 ＮＡＣＴ的Ⅱ期临床试验就被提 出：３％ ～１５％的患者手术前出现肿瘤进展或远处转 移，以致不 能 手 术 切 除 ［１５］。 为 减 少 偏 倚，荷 兰 胃 癌 协作组开展第 １个对照研究使用当时的化疗金标准 ＦＡＭＴＸ方案 进 行 ＮＡＣＴ，但 因 效 果 极 差 而 被 迫 中 止［１６］。该研究报道治疗期间肿瘤进 展 达 ３６％，近 远期生存率均下降［１７］。 约 １／３的患者可能对化疗无反应，如何区分他 们？目前的 研 究 尚 不 能 给 出 确 切 的 答 案。２００８年 韩国 Ｐａｒｋ等［１８］的研究结果显示，无论是 ＥＵＳ还是 ＣＴ检查在手术前评判 ＮＡＣＴ的临床疗效方面均不 够确切，其准确率分别为 ４７％和 ５７％。德国慕尼黑 大学的 ＭＵＮＩＣＯＮ试验发现，化疗前后正电子发射 体层摄影术（ｐｏｓｉｔｒｏｎｅｍｉｓｓｉｏｎｃｏｍｐｕｔｅｄｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ， ＰＥＴ）检查肿瘤糖代谢摄取率的变化，可能成为目前 术前评价 ＮＡＣＴ效果的最理想手段［１９］。但是在我 国目前的医疗条件下，ＰＥＴ检查因其价格昂贵尚不 能作为常规的诊疗手段，更何况要在短期内作 ２次 ＰＥＴ检查，其费用令绝大多数患者难以承受。虽然 文献报道化疗并不增加手术并发症，但若出现并发 症或者因化疗不良反应而被迫延迟手术，患者及家 属很可能归咎于术前治疗，从而使医生处于十分不 利的境地。 针对正方提出的“ＮＡＣＴ能降期和提高 Ｒ０切除 率”，反方认为 Ｒ０ 切除是与预后相关的独立因素， 因此对这部分患者应积极手术切除而非一味追求降 期。降期的依据来源于 ＭＡＧＩＣ试验的报道，即新辅 助化疗组的 Ｔ和 Ｎ分期均有所降低。但 ＭＡＧＩＣ试 验本身并非完美无暇，也存在不少质疑。例如方法 偏倚，术前分期仅以 ＣＴ检查为手段，准确性不够； 患者选择中 １４％是食管癌，２５％是食管和食管与胃 交界处癌，手术方式与常规胃癌根治术完全不同；质 控方面有多达 １００家医院参与，超过 １５％患者仅行 Ｄ１手术，仅 ５６％的可治愈者行 Ｄ２ 根治术。而法国 的 ＦＦＣＤ９７０３试验目前仅在 ２００７年 ＡＳＣＯ会议上 报道摘要，尚未见完整详细的资料分析。据此认为 ＮＡＣＴ能确切降期尚为时过早。此外，迄今为止的 上述两 个 多 中 心 随 机 对 照 Ⅲ 期 临 床 试 验 仅 证 实 ＮＡＣＴ相对单纯 手 术 来 说 能 带 来 生 存 优 势，尚 未 见 大型研究证实新辅助化疗比术后化疗更具有优势。 而 ２００８年发表了首个 ＮＡＣＴ的 Ｍｅｔａ分析，纳入 ５篇 符合标准的随机对照研究，共 ８３８例（其中 ３７３例行 ＮＡＣＴ，４６５例单纯手术），结果显示 １年和 ５年总生
可切除进展期胃癌先行化疗还是先行手术
曹晖 卞育海
Βιβλιοθήκη Baidu
胃癌的发病率近年来虽有下降趋势，但仍是中 国常见的恶性肿瘤之一，其病死率仍居各类恶性肿 瘤的前位 ［１－２］。即 使 在 我 国 经 济 较 发 达、医 疗 保 健 体制较完善地区，早期胃癌的检出率仍然为 １０％ ～ １５％，其余患者在就诊时已属进展期，而Ⅳ期患者的 比例往往超过 １／３［２］。这些患者的 Ｒ０ 切除率低，总 体预后较差。因此近 １０年来，除了推广规范 Ｄ２ 根 治术和新型化疗药物用于术后化疗之外，新辅助化 疗（ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ＮＡＣＴ）成为提高进展 期胃癌 Ｒ０切除率和改善远期预后的研究热点和争 论焦点。对于可切除的进展期胃癌是先行化疗抑或 先行手术，迄今尚未达成共识。笔者受本刊编辑委 员会的委托，将“２００９中国消化外科学术会议”胃肠 学组辩论主题“可切除进展期胃癌先行化疗还是先 行手术”正反方观点作简要论述。
中华消化外科杂志 ２００９年 １０月第 ８卷第 ５期 ＣｈｉｎＪＤｉｇＳｕｒｇ，Ｏｃｔｏｂｅｒ２００９，Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．５
·３３５·
带来了希望，可使 ５０％的患者获益。如果能使肿瘤 降期，则可降低手术难度。而化疗的毒副作用相比 术中致命的并发症会更加安全，符合我国的国情。 近年来，ＮＡＣＴ相对单纯手术的优势有 ２个大 型多中心Ⅲ期随机对照临床试验为依据。第 １个是 ２００６年的 ＭＡＧＩＣ试验，其结果显示围手术期化疗 组的 Ｒ０ 切 除 率 为 ７９％，显 著 高 于 单 纯 手 术 组 的 ７０％；术后病理检查结果发现新辅助化疗能缩减肿 瘤体积，降低肿瘤浸润深度和淋巴结转移率，从而实 现肿瘤降期。全组中位随访时间达 ４年，化疗组的 无进展生存时间和总生存时间均较单纯手术组显著 提高，死 亡 风 险 降 低 ２５％；５年 生 存 率 则 提 高 了 １３％（３６％ ｖｓ２３％）［１３］。第 ２个是 ２００７年的第 ４３届 美国临床肿瘤学会上报道法国 ＦＮＬＣＣＡＣＣＯＲＤ０７ ＦＦＣＤ９７０３试验，以 ＦＰ方案（５氟尿嘧啶 ／顺铂）行 新辅助化疗，Ｒ０ 切除率提高约 １３％，５年无瘤生存 率提高 １３％，死亡风险降低 ３１％［１４］。这两个Ⅲ期 临床试验均为大型的前瞻性随机对照研究，设计严 谨，执行良好，多中心、大样本并设对照，终点指标明 确，因 此 证 据 可信。据 此，ＮＡＣＴ成 为 广 泛 认 可 的 Ｔ３～４或 Ｎ＋期胃癌的标准治疗模式之一，并被写入美 国和中国 ＮＣＣＮ胃癌治疗推荐指南，建议对符合此 类标准的进展期胃癌患者先行 ＮＡＣＴ再手术。
１ 正方观点：先化疗再手术 我国胃癌患者多属进展期，仅有约 ５０％的患者 有机会接受根治手术，其余只能作姑息性切除或者 减黄、转流等减轻症状手术。即使是前者，也可能存 在隐匿的远隔微转移灶，无法达到生物学意义上的 根治。且外科手术技术的成熟已使 Ｄ２ 根治术成为 胃癌治疗的标准术式，在此基础上进一步的扩大根 治似乎已不能达到提高生存的预期效果。 自 ２０世纪 ７０年代以来，日本和欧美学者对胃 癌术后化疗进行了大量的Ⅱ、Ⅲ期试验，但结果不尽 人意。后来又致力于新药和新方案的研究如 Ｓ１等， 但截至 ２００８年尚无令人信服的证据表明其疗效优 于其他常用的化疗药物。因此西欧学者开始尝试新 辅助化疗。ＮＡＣＴ的观念自 １９８２年提出，并在治疗 乳腺癌、宫颈癌等实体肿瘤中取得了公认的近远期 疗效［３－４］。１９８９年 起 开 始 运 用 于 经 剖 腹 探 查 发 现 无法切除的晚期胃癌，使近 ５０％的患者得到降期，
·３３６·
中华消化外科杂志 ２００９年 １０月第 ８卷第 ５期 ＣｈｉｎＪＤｉｇＳｕｒｇ，Ｏｃｔｏｂｅｒ２００９，Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．５
存率、手术切除率和治愈率的比值比分别为 １６１、 １１３、１０９和 １２５，差异均无统计学意义［２０］。 可切除进展期胃癌应先手术再行化疗的优势也 得到循证医学的证实。近 ３０年来发表了超过 ８００篇 关于术后化疗的研究，虽然直至 ２０世纪 ９０年代初 尚认为无效，但随后几个 Ｍｅｔａ分析的发表则改变了 这种观念 ［２１－２４］。多 数 研 究 明 确 肯 定 了 术 后 化 疗 的 作用，能为患者带来生存获益，甚至还提示该获益在 亚洲人群较明显［２４］。此后，在 ２１世纪的前 １０年， 术后化疗的随机对照研究共 １１篇，最近 ２篇来自日 本的研 究 均 显 示 术 后 口 服 ５氟 尿 嘧 啶 类 药 物 化 疗既 便 捷 又 能 确 切 提 高 总 生 存 率 和 无 进 展 生 存 率 （ＮＳＡＳＧＣ试验［２５］和 ＡＣＴＳＧＣ试验［２６］）。２００８年 Ｌｉｕ等［２７］的最新 Ｍｅｔａ分析纳入 １９７７年至 ２００７年 间共 ２３个临床研究、总病例数 ４９１９例，结果证实术 后化疗能显著提高 ５年总生存率和无进展生存率， 并减少复发 率，且 所 有 的 亚 组 分 析 （包 括 淋 巴 结 转 移、肿瘤浸润深度、东西方人种差异、单药或多药联 合等）均 显 示 术 后 化 疗 的 优 势。 因 此，迄 今 为 止 仅 最早的 １个 Ｍｅｔａ分析结果是阴性的［２１］，其余 ５个 都支持术后化疗的积极作用。尤其是日本 Ｓａｓａｋｏ 领衔的 ＡＣＴＳＧＣ大 型 研 究，纳 入 １０５９例 Ⅱ ／Ⅲ 期 Ｄ２根 治 术 后 的 患 者，治 疗 组 以 Ｓ１单 药 辅 助 化 疗 １年，随访超过 ３年，与单纯手术组比较总生存率和 无瘤生存率均有显著提高，显示了 Ｓ１单药作为化疗 的优势，并使得 Ｄ２ 清 扫 加 Ｓ１化 疗 成 为 目 前 日 本 Ⅱ ／Ⅲ期胃癌最常用的、标准的治疗方式［２６］。这在 我国同样值得借鉴和进一步探索。 ＮＡＣＴ作为 多 模 式 治 疗 的 一 部 分 是 可 取 的，值 得开展临 床 研 究，也 承 认 这 并 不 一 定 会 影 响 手 术。 但部分患者出现肿瘤的进展确实令人担忧，这需要 做进一步研究来明确哪些人能从中获益。在获得确 切的证据之前，尚不宜将 ＮＡＣＴ作为可切除胃癌患 者治疗的标准。而且胃癌的化疗方案繁多，即使是 新辅助化疗都未能象结直肠癌一样方案统一，更何 况目前的新辅助化疗，林林总总疗效不一。这说明 没有一个化疗方案是权威的。目前关于 ＮＡＣＴ的循 证医学证据尚有缺陷，甚至不同的试验结论相悖，而 我国在此领域的研究刚刚起步，尚属空白。因此，在 可信证据出来之前还是先手术为宜。
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３９７５２．２００９．０５．００８ 作者单位：２００１２７上海交通大学医学院附属仁济医院普通外科
从而获得手术切除甚至是 Ｒ０切除，对延长患者生存 时间产生积极作用［５］。近 １５年来，有 ２０余宗Ⅱ期 临床研究结果显示 ＮＡＣＴ能起到降期和提高 Ｒ０ 切 除率的效果，尤其是通过 ＣＴ、ＥＵＳ和腹腔镜检查等 多种手段进行较准确的术前分期，与术后病理检查 作比 较，结 果 显 示 临 床 有 效 率 为 ３１％ ～７０％，有 ２９％ ～６０％的患者病理分期较临床分期降低，其中 ３％ ～９％达到病理完全缓解（显微镜下无肿瘤细胞 残留），Ｒ０切除率提高至 ６５％ ～８６％［６－９］。 ＮＡＣＴ能提高疗效的理论基础是：（１）能使肿瘤 缩小、降期，从而提高 Ｒ０ 切除率。新辅助化疗能导 致癌细胞发生坏死凋亡、泡沫组织细胞形成、肿瘤血 管血栓炎症等病理学变化，这些对化疗的应答反应 被认为能获得良好的预后［１０］。（２）早期肿瘤细胞增 殖率高，耐药株少，化疗越早效果越好。且早期用药 可能消除隐匿性的微转移癌，降低癌细胞活性，减少 医源性播 散，从 而 减 少 术 后 转 移 与 复 发 几 率。 （３） 肿瘤血管 未 被 手 术 破 坏，可 增 强 化 疗 效 果。 （４）新 辅助化疗顺应性好，不增加手术并发症；且不会因手 术并发症、营养障碍而影响化疗耐受性［１１］。（５）根 据临床和病理疗效可了解肿瘤是否对化疗药物敏 感，指导术后合理的治疗方式以避免无效化疗。 ＮＡＣＴ的一 个 主 要 优 势 是 毒 性 反 应 较 轻，因 严 重化疗反应导致延迟或无法手术的现象极其少见。 并且有研究发现，通过动态观察 ＮＡＣＴ期间肿瘤代 谢方面的变化，认为化疗后 ３５ｄ是肿瘤对药物治疗 反应最好的时间点，此时患者的机体状态也已从化 疗反 应 中 恢 复，应 该 是 手 术 的 最 佳 时 机。 当 然， ＮＡＣＴ期间可能 出 现 疾 病 进 展，但 目 前 认 为 如 果 化 疗期间肿瘤仍进展迅速则说明其生物学行为更具侵 袭性，这类患者即使原发癌切除也会很快发生复发、 转移。因此新辅助化疗在延缓手术的同时能有助于 剔除不宜手术治疗的患者，从而避免不必要的探查 和切除［１２］。 从理论 上 说，ＮＡＣＴ给 进 展 期 胃 癌 患 者 的 治 疗