食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则

食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究

技术指导原则

2002年12月 美国FDA发布

2009年6月 药审中心组织翻译

西安杨森制药有限公司翻译

北核协会审核

药审中心最终核准

目录

I. 前言 (1)

II. 背景 (1)

A. 食物对生物利用度影响的潜在机制 (1)

B. 食物对药品的影响 (2)

III. 食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究的建议 (2)

A. 普通药物制剂 (2)

B. 缓释药物制剂 (3)

IV. 研究思考 (3)

A. 总体设计 (4)

B. 受试者的选择 (4)

C. 剂量 (4)

D. 试验餐 (4)

E. 服药方式 (5)

F. 样本采集 (5)

V. 数据分析和标签 (5)

VI. 其他 (7)

A. 药物涂抹在食物上（Sprinkles） (7)

B. 特殊溶剂 (8)

食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则

I. 前言

本指南为主办方和/或申请者计划开展口服药品的食物对生物利用度（BA）影响和餐后生物等效性研究（BE）提供了建议，并将该研究作为新药临床申请（INDs）、新药上市申请（NDAs）、仿制药申请（ANDAs）以及这些申请的补充资料的一部分。该指南适用于普通制剂和缓释制剂。在21CFR320、314.50（d）（3）和314.94（a）（7）规定了在申请口服制剂时生物利用度和生物等效性的要求，本指南提供了如何满足这些要求的具体方案。此外，本指南为食物对生物利用度影响和餐后生物等效性研究的设计、数据分析和产品标识提出了有关建议。同时明确了何时需要开展食物对生物利用度影响和餐后生物等效性研究。

II. 背景

食物对生物利用度影响的研究通常用于新药，并在药品IND阶段开展，旨在比较餐后（饱腹状态）与空腹状态下服用药物制剂后食物对药物吸收速率和吸收程度的影响。另一方面，餐后物等效性（BE）研究则是在ANDAs阶段开展，目的是证实在进食状态下与对照药（RLD）具有生物等效性。

A. 食物对生物利用度的影响的潜在机制

食物能改变一种药物的生物利用度并影响受试药和对照品的生物等效性。食物对生物利用度的影响可以产生显著的临床效果，食物可通过多种方式改变生物利用度，包括：y延缓胃排空

y刺激胆汁流量

y改变胃肠道（GI） pH

y增加内脏血流量

y改变原料药的肠腔代谢

y与制剂或者原料药在物理或化学上发生相互作用

通常，餐后立刻服药时，食物对生物利用度的影响最为显著。食物中的营养物质和热量、食物量以及食物温度都将引起胃肠道的生理学变化，从而影响药物的通过时间、管腔溶出、药物穿透以及全身利用度。一般而言，高热量高脂肪食物对胃肠道的生理学影响更加明显，因此也会导致原料药或者药物制剂生物利用度发生更为显著的变化。我们建议在食物对生物利用度影响和餐后生物等效性研究中使用高热量、高脂肪餐。

B. 食物对药品的影响

药品与食物同服可以通过影响原料药或者药物制剂改变其生物利用度。实际上在没有开展具体机制研究之前，要确定食物对药物生物利用度影响的明确机制是非常困难的。对于许多快速溶出的高溶解性、高渗透性药物（BCS分类I的药物）而言，食物对其生物利用度的影响不会太显著。这主要是因为此类药物的吸收大多与酸碱度和吸收部位无关，因此对溶出差异不敏感 1。但是对于这类药物中在胃肠道中具有高首过效应、过度吸收、络合或者稳定性差的某些原料药，食物可以影响其生物利用度。在某些情况下，辅料或者辅料间的相互作用以及食物引起的消化道生理学改变与食物的影响因素有关，并影响药物的生物等效性。对于BCS I类药物的普通制剂，食物可通过延缓胃排空和延长肠道通过时间影响药物的血药峰浓度和达峰时间。然而我们期望食物对这些方面的影响在研究用药和对照药在餐后生物等效性（BE）研究中表现类似。

对于其他普通制剂（BCS II类、III类和IV类药品）以及所有的缓释药品，食物影响极有可能与影响药品体内溶出和/或药物吸收的更多复杂因素有关。在这些情况下，如果没有开展餐后生物等效性研究，即使有可能，也很难预测食物效应对制剂生物利用度影响的相对趋势和程度，以及对生物等效性证据的影响。

III. 食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究的建议

本部分指南为作为INDs和NDAs研究的一部分，何时开展食物对生物利用度的影响研究，以及作为ANDAs研究一部分何时开展餐后生物等效性研究提出了建议。对于已批准的普通或缓释药物制剂，在批准后进行变更的，通常需要进行空腹状态下的生物等效性研究，一般无需开展餐后生物等效性研究。

A. 普通药物制剂

1. INDs/NDAs

我们建议对所有新化学实体（NCEs）在IND开发期内都应开展食物对生物利用度的影响研究。

在药物开发早期就应该开展食物对生物利用度的影响研究，以便在进一步药物开发中指导并选择处方。在设计药物临床安全性和有效性研究时，应该有食物对生物利用度影响的有关信息，同时也为药品标签中的临床药理学和/或剂量和给药方式部分内容提供信息。如果在药品批准前申办者对临床试验处方在成份、组成和/或制造工艺上进行了改动，则应证明待上市剂处方与临床试验处方具有生物等效性。

1参见行业指南中关于豁免根据生物药剂学分类系统划分的速释固体口服制剂的体内生物利用度和生物等效性研究的有关内容。

申办者可能希望采用SUPAC-IR行业指南（普通固体口服制剂：规模化生产和批准后变更：化学、生产和控制，体外溶出度试验以及体内生物等效性结果）（SUPAC-IR指南）所描述的有关标准确定是否需要开展体内生物等效性研究。如果需要，这些生物等效性研究一般应在患者空腹状态下开展。

2. ANDAs

除空腹状态下的生物等效性研究外，我们建议在餐后状态下对所有口服给药普通制剂开展生物等效性研究，但是下列情况除外：

y受试药和对照药均能迅速溶出且溶出情况相似，所含原料药具有高溶解性和高渗透性（BCS中I类药物）（参见脚注3），或者

y在对照药药品说明书的剂量与给药方式部分内容中陈述该产品只能在空腹情况下服用，或者

y在对照药药品说明书中未陈述食物对吸收或者给药方式的影响。

B. 缓释制剂

我们建议所有缓释剂型都需要开展食物对生物利用度的影响和餐后生物等效性研究。

1. INDs/NDAs

我们建议对所有口服给药的控、缓释药品开展空腹和餐后状态下生物利用度的比较研究。

拟上市药品与主要临床试验药品如果在成份、组成和/或生产工艺发生变化时，申办者可能希望采用SUPAC-MR（缓释固体口服剂型：规模化生产和批准后变更：化学、生产和控制，体外溶出度试验以及体内生物等效性结果（SUPAC-MR指南））行业指南中所描述的有关标准确定是否需要开展体内生物等效性研究。如果需要，这些生物等效性研究一般应在患者空腹状态下开展。

2. ANDAs

除空腹状态下的生物等效性试验外，所有控、缓释药品的口服制剂都应该开展餐后生物等效性研究。

IV. 研究思考

本章节为食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究设计提供了总体思路。申办者可采用其他替代研究设计和数据分析，但在试验方案中需要提供这些试验设计和分析的科学原理及合理性验证。为了更好地理解药物制剂并优化标签中的剂量和给药方