2020-2021低位直肠癌侧方淋巴结清扫相关问题(完整版)

2020-2021低位直肠癌侧方淋巴结清扫相关问题（完整版）

摘要

对于低位直肠癌的治疗，在是否选择侧方淋巴结清扫为标准治疗，或将侧方淋巴结转移视为远隔转移而以放化疗为治疗策略等方面，东西方学者的观点仍存在诸多差异。JCOG0212试验并未证实预防性侧方淋巴结清扫的非劣性，其仍具争议。腹腔镜手术技术、辅助治疗等正在改变低位直肠癌的治疗策略，侧方淋巴结清扫的合理应用仍是未来研究的重要课题。

关于侧方淋巴结清扫（lateral lymph node dissection，LLND）的JCOG0212试验提供了高级别的循证医学证据，但东西方学者对于低位直肠癌治疗上的认知差异并未就此消除，其依然存在诸多问题需要深入研究。本文就低位直肠癌LLND的相关问题予以阐述。

1 LLND的理论与实践

1895年，Gerota对于直肠淋巴流向的研究提出，存在上、侧、下3个方向淋巴途径。1927年，Senba利用胎儿进行直肠淋巴流向的研究，证实低位直肠的淋巴引流向上可沿直肠上动脉引流至肠系膜下动脉（IMA）旁淋巴结，是直肠最主要的淋巴引流途径；同时，也存在沿着直肠中动脉、髂内动脉、闭孔周围淋巴结的侧方引流途径。20世纪40年代，临床病理学研究发现，10%~15%的直肠癌病人存在侧方淋巴结转移。这些基础与临床研究成果为LLND奠定了理论基础。1950年，Sauer提出对于直肠

癌有必要切除侧韧带，清扫髂血管淋巴结。故当时美国学者积极主张包含LLND的扩大手术。1952年，Deddish报道LLND即骨盆淋巴结和髂内淋巴结清扫并不改善存活率且增加手术并发症；20世纪50年代末期，诸多研究提出对LLND的质疑，认为骨盆淋巴结转移是无法根治的高度进展期直肠癌。1979年，Enker等报道了直肠癌扩大切除的治疗效果，认为IMA高位结扎、骨盆内淋巴结清扫以及联合器官切除并未改善生存和降低局部复发率。

日本基于1927年Senba的淋巴流向研究结果，自20世纪40年代始，积极开展直肠癌LLND，并于1978年提出了保留神经的LLND。1982年，Hojo报道了对Dukes B、C期直肠癌病人实施扩大淋巴结清扫，可有效降低局部复发率，提高存活率，故建议开展LLND。1983年，土屋报道了保留神经的骨盆扩大淋巴结清扫手术。20世纪80年代，保留神经的LLND逐渐在日本推广普及，并且将LLND作为低位直肠癌治疗的标准术式。日本大肠癌研究会成立于20世纪70年代，于1977年制定并发行第1版日本《大肠癌处理规约》（以下简称为规约），经过多次更新，2018年发布了第9版规约，其中多次修订了LLND范围；并且，于2005年发布了第1版《大肠癌治疗指南》（以下简称为指南），至2019年发布了第6版指南，将LLND作为标准治疗。

2006年，Sugihara等［1］的大样本回顾性研究中，纳入12个中心共2916例T3～T4期低位直肠癌病人的资料，其中930例接受LLND，结果显示，位于腹膜返折以下、浸润深度超出固有肌层的局部进展期直肠癌病人的侧方淋巴结转移发生率高达20.1%，LLND可使盆腔内复发的风

险降低50%，5年存活率提高8%~9%。日本临床肿瘤学会针对此结果开展了循证医学的研究，并于2012年发布了JCOG0212试验结果，即对Ⅱ、Ⅲ期低位直肠癌实施保留神经的D3淋巴结清扫的前瞻性研究［2］。预防性LLND可明显降低Ⅱ、Ⅲ期低位直肠癌术后局部复发率，其优于术前放化疗的效果，而且缩短了治疗时间，避免了放疗的不良反应。因此，第9版指南推荐对低位直肠癌行LLND。

侧方淋巴流向的提出已逾100年，LLND开展也有50余年，但其是否作为标准手术仍颇具争议，需要更多临床研究的支持。

2 东西方认识的差异

对于侧方淋巴结转移的临床分期和治疗策略，东西方学者在认识上存在诸多差异。日本将侧方淋巴结转移作为局部转移，重点进行系统淋巴结清扫，即全直肠系膜切除（TME）+ LLND；欧美则将其视为远处转移，选择新辅助治疗（chemoradiation therapy，CRT）和TME或肿瘤相关直肠系膜切除术（tumor specific mesorectal xecision，TSME）综合性治疗。

根据文献［3］的回顾性研究结果，2005年第1版指南中规定，LLND的适应证为肿瘤下缘在腹膜返折以下、浸润固有肌层的直肠癌。但因证据为非随机对照试验（randomized controlled trail，RCT）而受非议。Akiyaoshi 等［3］从日本全国大肠癌登记系统中筛选了5789例实施LLND的根治性切除手术病例资料，分析发现，侧方淋巴结转移发生率为11.3%，其中髂内动脉淋巴结转移发生率为7.1%（5年累积存活率为45%），其以外的侧方淋巴结转移发生率为4.2%（5年累积存活率29%）。

故认为，可将侧方淋巴结应作为区域淋巴结处理，LLND有助于改善存活率，LLND可作为标准治疗应用于临床实践。

20世纪50年代，欧美学者Sauer报道了LLND的效果，使其倍受关注。1959年，Stearns报道盆腔淋巴结清扫（髂内淋巴结清扫）手术并发症多且并未改善长期生存，故认为发生盆腔淋巴结转移是无法根治的高度进展期直肠癌，淋巴结清扫无意义。手术并发症制约了LLND的临床应用，也是争议的焦点。因此，欧美学者主张进行术前放化疗，20世纪70 年代，Dwight等针对直肠癌术前放疗的研究显示，其具有延长生存时间和抑制淋巴结转移的效果；80年代，Swedish试验比较了术前放疗+手术与单纯手术的疗效，结果显示，术前放疗组的局部复发率明显降低，差异有统计学意义［4］；90年代，TME的应用明显降低了局部复发率。同期的相关研究Dutch试验也进一步证实术前放疗可改善局部复发，提高TME的疗效。明确了新辅助放化疗（nCRT）与TME联合应用的价值。美国国家综合癌症网络（NCCN）的《直肠癌临床实践指南》中指出，对于无明确侧方淋巴结转移时，不推荐行LLND，但如怀疑存在侧方淋巴结转移，且可切除时，应进行LLND。2009年，Georgiou等［5］在Lancet Oncol杂志发表了一篇5500例直肠癌手术病例的Meta分析，其中2577例病人接受扩大淋巴结清扫，局部复发的风险比（OR）为0.83（0.61~1.13），5年无病生存的OR值为1.23（0.75~2.03），此结果否定了扩大淋巴结清扫在减少局部复发和改善生存方面的价值。另外，关于侧方淋巴结的分类，1977年第1版美国癌症联合委员会（AJCC）TNM 分期中将髂总、髂内动脉周围以及骶骨岬、骶骨两侧的淋巴结作为区域淋