药物动力学 第6章 非线性药物动力学模型

C
* o
t 12
=0.693/Ke=2.23h
低浓度相方程
C=732.8e-0.311t
Vd=Xo/Co=500/122.3=4.1(L)=0.082(L/kg)
已知：非线性一室模型可用下方程表示：
dc 为药物消除速率； Vm 为最大消除速率， K 为 式中 m dt 米氏常数，相当于最大消除速率一半时的血药浓度。当K≠0 时，其时间t与血药浓度C的函数关系如下： C0 Vm (C0 k m )k Vm 1 t {k m ln ln[ ]} kkm Vm C k (C k m )k Vm
匹林、卡那霉素、硫喷妥钠、地高辛、苄青霉素等；呈现非
线性代谢的药物有乙醇、苯甲酸、水杨酸盐、阿司匹林、肝 素、苄丙酮香豆素，四环素等；呈现非线性胆汁与肾排泄的 药物有胆酸、次甲蓝、四环素、核黄素等。
药物在体内的代谢，受生物催化剂酶活力限制的
速率过程是一限速过程，通常是用 Michaelis-Menten
1958 年， Lundquist 首先把酶促动力学中米氏方程用来描
述乙醇在动物体内的消除动力学过程。1965年，Levy发现水杨 酸盐在动物体内的消除呈现非线性动力学过程，并且认为用米 氏方程来描述本品在体内的代谢过程是适合的。 用米氏方程来描述在体内呈现非线性动力学过程的药物消 除过程时，其消除速率定义如下： dc

dc dt VmC /( K m C)
血 药 浓 度
C﹥﹥Km 1000mg
μ g/ml
C﹤﹤Km 1mg
时间
图7-1
无吸收Michaelis－Menten一室模型示意图
推测：
dc dt
Vm C
(K m C)
当药物浓度极高时，C>>Km 则 积分式
dc dt Vm
Km的实际意义是当酶促反应速度达到最大反应速度一半时的底 物浓度。这一点可用下面函数定义证明： 当 1
Vm Vm [ S ] 米氏方程变化如右： 2 km [ S ]
V Vm 2
1 [S ] 2 km [ S ] （7.2）
要使方程（7.2）相等，km必等于[S]。
二、药物动力学中的Michaelis－Menten方程
取高浓度段数据(1-8h)作直线回归分析得
Co=a=122.3mg· L-1 Vm=-b=8.92mg· L-1h-1
高浓度相方程 C=122.3-8.92t
t 1 2 =122.3/(2×8.92)=6.86h
第三步：低浓度相数据处理 取12-24h相对应的lgC值作直线回归 Ke=Vm/Km=2.303×(-b)=2.303×0.135=0.311h-1 =lg-1(a)=lg-1(2.865)=732.8mgL-1
程都呈现线性药物动力学模型。
可是在药物动力学研究的过程中，发现有少数药物在体内
过程呈非线性状态，如乙醇，水杨酸盐，苯妥英钠等，其血药
浓度与时间的函数关系不能用直线方程（或经过数学变换转换 成的直线方程）来处理。今天，由于科学研究资料不断地积累， 在体内的吸收、分布、代谢和排泄呈现非线性动力学过程的药 物的发现也逐渐增多。 呈现非线性吸收的药物有核黄素、灰黄霉素、安替比林、 叶酸、戊巴比妥、磺胺噻唑；呈现非线性排泄的药物有阿司
第六章 非线性药物动力学模型
在建立药物动力学模型时，通常根据所研究的系统的内 在规律所用的动力学方程是否是线性微分方程或方程组，将 其系统分为线性系统与非线性系统两种类型。如果所描述系 统的内在规律的动力学方程是线性微分方程，则在药物动力
学中称其为线性模型；描述的为非线性系统的微分方程称之
为非线性模型。 在先前描述的一室、二室以及多室有吸收或无吸收房室 模型中，其药物在其系统中都呈现出一级线性动力学过程。 事实上，绝大部分药物在机体内（系统）的转运速率变化过
dc VmC (km C ) dt
dc Vm dt
其积分式
C C0 Vmt
（7.5）
很容易看出，在高浓度时，药物在体内消除呈现零级动力学过程。
第二节
Michaelis-Menten消除药物动力学模型
一、非线性静脉注射一室模型 （一）基本模型
所有药物在体内过程都涉及酶或载体，假若药物代谢属于 低容量限速酶系统或有载体参与，则在常用量下药物在体内 消除速率就不是常数，此时服从 Michaelis-Menten 动力学消 除规律，因而消除规律应以Vm和Km来描述，而不只是t 1 2 。
dc Vm C km dt
等式两边取积分
dc
Vm km
Vm
km
cdt
dc
cdt
C C e
* 0
V m
km
t
（7.4）
即在按米氏方程消除的非线性动力学过程中，当药物浓度 较低时，药物与时间的变化函数呈现一级动力学过程消除。
当药物浓度极高时，C>>km，则
注意到km+C→C 所以
方程来描述。在体内药物量较高时，呈现的是零级过
程代谢消除，在量较低时，则表现为一级过程消除。
第一节
Michaelis-Menten方程
一、Michaelis－Menten基本方程
在20世纪初期，生物化学家早就观察到在酶促反应中，存 在酶被底物所饱和的现象。后来进一步研究表明，在较低的底 物浓度时，反应速度与底物浓度呈正比例关系，其反应速度可 以用一级动力学过程来描述。当底物浓度较高时，化学反应速 度呈现零级动力学过程。 为了定量地反映这一特征性关系， 1913 年 Michaelis 和 Menten在前人研究的基础上，作了大量的定性与定量研究，在 得到充分的实验数据之后，提出了酶促动力学的基本原理，并 用一个数学函数式来定量地反映酶促反应速度与底物浓度之间 的关系，即著名的 Michaelis-Menten 方程，也简称双 M 方程或 Vm [ S ] 米氏方程： V Km [S ] （7.1） 其中 V为酶促反应速度； Vm 为最大反应速度； [S] 为底物 浓度；Km为米氏常数。
dt VmC km C
（7.3）
其中 dc dt 为血药浓度变化速率；负号表示药物在体内经代谢 消除；Vm表示药物消除的最大速度，C为血药浓度；Km表示当药 物消除达到最大速度一半时的血药浓度。
该方程有一个很重要的特点是，血药浓度变化速率 dc dt
是随着血药浓度变化而发生变化的：
当血药浓度较低时，C<<km，即分母项km+Cm / Vm
（二）参数测定
体重50kg动物静注水杨酸钠500mg，取血样分析，取得数据 如下，试计算药物动力学参数。
t(h) 1 2 3 4 8 12 16 20 24
C(mg /L)
115
105
94
85
52
16.4
5.5
1.5
0.4
第一步：将 C 对 t 作坐标图或半对数坐标图，药时曲线均无法 直线化，说明不符合线性动力学，应按非线性动力学处理。 第二步：高浓度相数据处理
C=Co-Vmt （7.6）
以C对t值作直线回归分析，斜率b=-Vm，截距a=Co药物在 高浓度范围内消除50%的时间 t 1 2 。
t50% Co 2Vm
t50%
( Co Co Vmt50% ,
1 2
Co 1 C 2 o Vm
t50%
Co
2Vm
)
当药浓极低时，药物消除的不受酶限速作用： 即C<<Km时 V C

dc
dt
Vm C
(K m C
)
m
积分式
Vm lg C lg C t 2.3026K m
* o
Km
（7.7）
（7.8）
* 式中 Co 为低浓度段推算的初始浓度（低浓度相外推至
纵坐标轴的值）。 以 lgC 对 t 作直线回归，斜率
b Vm 2.303Km
，截距
* a=lg Co ,实际上，此段浓度范围内药物消除半衰期与一级 动力学相同。