冻干制剂的特性及要点

关联公司
Yokohama World Operations Center
讲师简历
渡边惠市郎 ・日挥（株）技术理事、副本部长 ・沈阳药科大学客座教授 ・日本PDA制药学会理事 ・厚生劳动省药事监查课程讲师 田原繁广 ・日挥㈱ GMP技术部Group Leader ・日本PDA制药学会 会员 ・生产机械学会培训课程讲师
液体制剂 （含混悬剂、乳浊剂） 冻干制剂 粉针剂
无菌制剂的生产工程例
制药 用水
容器
清洁
原料
称量室
调制室
分装・密封室
检查/包装室
制品
＊各工程内容、根据对象制品的特性而定
无菌制剂生产工程例（无菌范围）
制药 用水 容器
无菌操作法生产 无菌制剂
无菌裸包装制剂 过滤灭菌制剂
清洁
最终灭菌制剂
灭菌法生产无菌 制剂
运用因素
ＧＭＰ软件
无菌操作法的污染风险
在达到无菌操作域之前经过了各种各样的工程。
设备的灭菌 空气洁净化 环境管理
M
Ｍ
容器胶塞灭菌
M
作业人员的 无菌操作域 无菌操作 冻干工程
药剂的无菌化
无菌操作法的污染风险
灭菌、无菌化的风险 药剂无菌化 容器・胶塞的灭菌 设备灭菌 维持无菌的风险 冻干工程 空气的洁净化 作业人员的操作 环境管理 冻干工程（负压）中外气的渗入、机械部分油份的渗入 ＨＥＰＡ过滤器的渗漏、乱流产生的逆向污染 不完全更衣、介入操作时的细菌污染 清扫管理、环境监控 〈ＳＩＰ／高压蒸汽灭菌〉失败、灭菌物再次污染 〈过滤灭菌〉失败、滤器破损、渗漏
质量要求的设计 把握设施･设备 对质量的影响
把要求拓展到功能上 准确的反映方法
保证与（最初的）设计 时的质量之间有同等性 （同样性）和持续性
就是说，如果在开发阶段研制出的是稍有残缺片剂， 那么以后也将生产出同样残缺的片剂
保证质量的方法（药品生产阶段）
药物筛选 研发 工业化 工程学 ＳＯＰ构筑
建设 试车 验证 生产 ⇒ 变更管理 ⇒ 继续
每制剂单位10-6
灭菌的思维方法
D值:例如一分钟 0min 6min
无菌状态？ 最大污染概率：106 106 菌的残存概 率(菌/unit) 102 101 100
菌的残存概率 (菌/unit) １００的一分钟后就可 达到无菌吗？ 菌不存在＝无菌状态
灭菌的思维方法
無菌保証レベル（SAL）
最终灭菌制品 均的残存概 106 率(菌/unit) 最大污染概率：106 103 102 12log 100 reduction 10-3 灭菌状态：10-6 10-6 Time(min) 0min 6min 12min 无菌保证水平 １０－６
更衣管理 操作管理 出状况时的处理 其他
设备的灭菌 灭菌操作
容器胶塞灭菌
〈ＳＩＰ／高压蒸汽灭菌〉
无菌操作法的污染风险
污染类型
药品生产工艺 变质物污染
微生物污染 作业人员 生产环境
异物污染 原料 副原料 添加剂
外源性污染
交叉污染
内源性污染
防止污染的方法
设施因素
无菌操作法的微 生物污染风险
设备因素
ＧＭＰ硬件
根据ＣＴＤ（Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｃｈｎ ｉｃａｌ Ｄｏｃuｍｅｎｔ）申请内容
冻干制品的质量即是（预期结果）
制品的要求
（无菌化技术／设备） （交叉污染对策／设备） （其他） 制品没有被交叉污染 制品是无菌的
3.设施设备的 构筑
５月23日下午： ・布局 ・分区 ・关键核 ・隔离装置
4.设计事例介绍
5月24日上午： ・各工程设备设计要点 ・GMP要件对应 ・记录文件要点
【参考资料】 ・公用系统验证 ・C&Q概要 ・ＣＳＶ
验证的定义
WHO验证的定义
以书面文件证明操作规程・工程、 机械设备、原料、行动及系统的 任何部分能产生预期结果的行 为。
陈凯东 ・日挥㈱ GMP技术部 担当科长 ・医师
与沈阳药科大学的合作交流
与中国沈阳药科签订协议
以促进中国GMP的普及以及沈阳药科 大学普及和活动支援为目的、2005年 4月签订《GMP研究、推广及教育相关 协议》
在大学校内设置GMP研究室
在该大学内设置GMP研究室、定期举 办GMP讲座。2005年10月,举办了第一 次讲座。此外，同年12月，邀请该大 学药学院院长来日本的GMP讲座里发 表了「中国GMP现状」为题的报告。
生产用冻干机的制造总数 ⇒ 约600台 现投入生产的冻干机数 ⇒ 约250台 冻干制剂生产线 ⇒ 约５０～８０条
第50名
(250亿日元)
第120名
(50亿日 元)
原因何在呢？ ＊生产成本高 ＊生产难度高 也就是说、冻干制品是技术成本要求都极高的。
国际协调以及GMP对应
美国FDA 《无菌操作法生产无菌制剂指南（２００４） 》 EU GMP指南附则１ 《无菌操作法（2006）》 ISO 13408-1 《无菌操作法生产无菌制剂（修订中） 》 」 ２００６年 最终灭菌制剂的生产指南 ⇒ 涉及参数放行 非最终灭菌制剂的生产指南
2.验证事例介绍
5月23日上午： ・工艺验证 ・确认 ・清洁验证
3.设施设备的 构筑
５月23日下午： ・布局 ・分区 ・关键核 ・隔离装置
4.设计事例介绍
5月24日上午： ・各工程设备设计要点 ・GMP要件对应 ・记录文件要点
【参考资料】 ・公用系统验证 ・C&Q概要 ・ＣＳＶ
本章节概要
日本冻干制剂所占的位置 日本制药企业实例介绍（录像①） 冻干制剂的特性和要点 验证的思维方法 Q&A
日本冻干制剂的地位
＊日本药品产业结构＊
国内医疗用药品销售总额（约65,000亿日元） 外国医药公司在日本的销售总额 （约20,000亿日元） 销售额排名 日本医药公司海外销售总额 （约20,000亿日元） 仿制药 (GE) （约2,800亿日元）
第30名
(700亿日 元)
能够生产冻干制剂的公司以销售额排名前位 的医药公司为主。
原料 称量 配制 无菌过滤 灌装・熔封 最终灭菌 检查･包装 制品
密 封 化
无菌操作法生产注射剂（例：冻结干燥西林瓶）
原料 称量 配制 无菌过滤 分装 冷冻干燥
无 菌 化
无污染可能
轧盖
检查･包装
制品
无 菌 化
无菌操作
密 封 化
所谓灭菌
杀菌
杀死微生物
灭菌
杀死所有微生物或将其除去
灭菌状态
无菌保证水平
≠ 无菌
8.00% Training 6.00% 4.00% 2.00%
0.05% 2.00% 3.00% 5.00%
1.00% 0.00% 1998 1999 2000 2001 2002
Baidu Nhomakorabea
0.00%
培训与不合格产品率密切相关、 需要不断的努力学习
Reject
课程概要
1.冻干制剂的特性和要点
５月22日 ・包括验证的思维方法
预期结果到底是什么呢？ 这才是验证之所在
保证质量的方法（投入生产前）
这里，所谓的质量可以理解为[药品的本质、效力、质量及纯度]
所谓质量，就是保证[药品开发的漫长历史中所付出的辛劳在制造中得到反映] 所谓保证，就是证明[要求已经准确地反映到制造及工序管理中]
工程学 ＳＯＰ构筑
药物筛选
研发
工业化
制造及工序管理
最终灭菌法的思维方法
最终灭菌法
（１）为了达到最终的无菌化，采用热灭菌工程。 （２）因为是灭菌、故可进行挑战性试验。 （３）最终灭菌后的污染可能性为0。
最 终 灭 菌 无 菌 试 验
生 物 负 荷
生物负荷管理
SAL 10-3 SAL 10-6
无菌操作法的思维方法
（１）无菌化（灭菌、除均等）以后、需进行无菌操作. （２）不可进行挑战性试验 →（不得不依赖ＰＳＴ.）
过 滤 灭 菌 无 菌 试 验
生物负荷管理
无菌操作
SAL
10-3
ＰＳＴ检验是 否维持此状态
无菌操作法生产的产品、过滤灭菌后保持不污染 即保证无菌保证水平的行为。
Bio-Burden
SAL 10-6
总结
冻干制剂等非最终灭菌制剂，与最终灭菌制剂的差别、 ・无菌过滤后的工程有细菌污染的可能性。 ・无菌保证、仅能达到１０-3的水平、但要求与１０-6有同样 的质量水平。 因此，为了维护冻干制品的无菌性（质量），与无菌操 作工程中防止引起菌污染密切相关。
非最终灭菌产品无菌保证水平
无菌环境的保持，无菌操作的确实性是根据什么来评价呢？ 什么方法能担保无菌呢？
用PST (Process Simulation Test) 保证污染概率。 以０．５％的置信限来保证０．１％(1/1000）以下 无菌保证水平 １０-3
可能评价的因素是 什么呢？
（＊）用PST来保证１０-6实际上是不可能的。 因此、虽然保证１０-3即可、但期待得到相同的无菌 保证水品的产品。
最终灭菌制剂 １０－６的无菌保证水平 非最终灭菌制剂 保证１０－３的无菌保证水平 所以、 设施・设备构建，此外，验证 运营管理是很重要的 出厂检验时的无菌试验 仅能保证１０－１的水平 （最多抽样20个）
课程概要
1.冻干制剂的特性和要点
５月22日 ・包括验证的思维方法
2.验证事例介绍
5月23日上午： ・工艺验证 ・确认 ・清洁验证
制造及工序管理
设施･设备的设计 医药品 的开发 制造方法 的开发 放大 开发
质量设计 ・有关组成的信息 ・有关制造方法的信息 ・有关规格的信息
ＧＭＰ对应工程技术 ・把要求、要素拓展到功能上 ・构筑完善的设施/设备 质量变动的研讨 ・来自原材料影响 ・来自设施/设备的影响 放大之后的同等性保证的研究 ・验证（构筑过程的妥当性） ・相关的技术数据 ・重要工序的管理参数和工序检查数据 ・临床前、临床试验药批量等的数据
具有代表性的 生产工艺流程
开放
原料 安瓿供给 原料 西林瓶供给 胶塞 称量 安瓿清洗・灭菌 称量 西林瓶清洗・灭菌 清洗・灭菌
配制
配制
（过滤）
过滤
密封
安瓿分装・熔封 西林瓶分装・半打塞
非无菌
最终灭菌 冷冻干燥
无 菌 操 作
无菌
检查
轧盖
检查
包装
包装
无菌操作法与最终灭菌法的区别
最终灭菌法生产注射剂（例：安瓿 ）
162 名
与客户、外部讲师外部网络化 为参加者之间的信息交流提供机会 提供咨询窗口 ＧＭＰ基础技术信息的共有化 提供最新信息
前言
有关药品生产培训的重要性
10.00%
9.30% 4.50% 8.20% 7.00%
Training Reject 5.00% 4.00% 3.00% 2.00%
1.50% 2.60%
日挥医药技术论坛ＧＭＰ讲座
★面向制药公司 ★1年10次 ★需讲课费 ★讲师来自国内外 ★以ＣＧＭＰ为基础
代替参加者在内 总参加人数 195 名 参加人数 54 35 名 家 2002 77 45 名 家 2003 78 44 名 家 2004 192 名 187 名 参加企业数 83 47 名 家 2005 84 46 名 家 2006 190 多 名
原料
称量室
调制室
分装・密封室
检查/包装室
制品
＊无菌化方法对总体产生极大影响
无菌制剂构成技术（例）
制品的要求
（无菌化技术／设备） （交叉污染对策／设备） （其他） 生产工程（工艺特性 ⇒ 对应技术／设备） （反映研发阶段的成果）
作业人员的要求
（安全对策／设备） （舒适的工作环境／设备）
无菌操作法与最终灭菌法的区别
D值:例如一分钟
无菌保证水平（ＳＡＬ）
D值:例如1分钟 0min 6min
最大污染概率：106 106 菌的残存概 率(菌/unit) 根据灭菌验证进行评价、筛选出评价相关参数、严格遵守灭菌 操作参数从而才能保证灭菌。 102 101 100 无菌？
灭菌状态：10-6
与参数放行相关联
无菌操作法地位
2007年度 国家食品药品监督管理局培训中心
冻干制品的生产和质量保证技术 培训课程 冻干制剂的特性及要点
2007年5月22日 会场：杭州海外海西溪宾馆
渡边惠市郎 日挥株式会社 产业工程统括总部
公司概要
东证上市 资本金 销售额（2005年度） 员工数 事务所
1969年 235 亿日元 4,843亿日元 日挥集团 7,200 (国内 4,000+ 海外 3,200 ) 国内 5 国外 8 国内 14 海外 17
－ 无菌化工程的必要基本功能（例） － 对所使用的设备进行灭菌 对所使用的直接接触容器进行灭菌 所使用的制剂无菌化 进行无菌分装和密封 上述操作中、维持无菌状态
无菌环境
无菌操作
灭菌操作与无菌操作
冻干工程 空气的洁净化
〈过滤灭菌〉
无菌操作 环境管理
清扫管理 监控 其他
药剂无菌化
无菌操作域
作业人员的操作
有关无菌药品生产新技术的 无菌性评价的研究 (2006～2008）
日本制药企业的介绍录像①
无菌制剂生产工程
称量 调制 溶解 结晶 分装 灭菌
＊各工程内容、根据对象制品的特性而定
过滤 混悬 冻结干燥
无菌过滤 乳化 密封
无菌制剂分类
根据无菌化方法分类
最终灭菌制剂 过滤灭菌制剂 无菌裸包装制剂
根据剂型分类