《有机合成》课程论文

《有机合成》课程

论文

题目：青蒿素的人工合成研究进展班级：化学级班

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青蒿素的人工合成研究进展

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(陕西理工学院化学与环境科学学院，陕西汉中723000)

[摘要]青蒿素是目前治疗疟疾的特效药。本文对自青蒿素发现以来的最新研究进展进行了比较详尽的综述。内容包括: 青蒿素的发现及历史、青蒿素的来源、青蒿素的化学合成、青蒿素的生物合成以及植物组织培养生产青蒿素。

[关键词]青蒿素；化学合成；生物合成；研究展望

Advances in Aynthetic of Artemisinin Research

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(School of Chemistry Environmental Sciences,Shaanxi University of Technology,Hanzhong,shaanxi

723000)

[Abstract]The recent research advances in artemisinin, the most effective weapons against malarial parasites have been reviewed. An overview is given on artemisinin research from the following aspects: the history of artemisinin in development, sources of artemisinin, total synthesis of artemisinin, biosynthesis of artemisinin, and from plant tissue cultures.

[Key Words]artemisinin；chemical synthesis；biological synthesis；research prospect

引言

青蒿(Artemisia annua L.)是一种传统中药, 在长沙马王堆汉墓中就有青蒿作为药物的文字记载。20世纪70 年代在我国数百名科学工作者的协作中,从青蒿中提取了它的抗疟有效成分——青蒿素（Artemisinin），它是抗疟疾药物的有效单体,是含有过氧基团的新型倍半萜内酯化合物,分子式为C15H22O5[1]（其结构式见图1）。

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图1 青蒿素的结构式

疟疾是全球最严重的传染疾病之一，从20 世纪60年代初发生的抗药性疟疾已扩散至全球,致使原

有的抗疟疾药失去效用。而当此之时，我国所研制的青蒿素类抗疟疾药物以其高效、安全、对抗药性疟疾有特效而风靡全球。

青蒿素是一种与过去所有抗疟疾药物作用方式完全不同的新结构类型药物,是所有抗疟疾药物中起效最快、疗效最好、毒性最低的化合物,特别是对脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的疗效更为突出。

由于青蒿素能够解决抗氯喹恶性疟疾的难题,所以青蒿素一被发现即得到国内外有关方面的高度重视，世界卫生组织推荐青蒿素为“目前世界上最有效的疟疾治疗药物”。1995年蒿甲醚被WTO 列入国际药典,这是我国第一个被国际公认的独创新药。青蒿素的化学结构十分独特, 自上市至今近40年来, 尚未发生抗药性的病例。20世纪80年代后，各国科学家加强了对青蒿与青蒿素的研究，现已探明除治疗疟疾外，青蒿素及其衍生物在抗肿瘤、抗心血管疾病、镇痛、免疫、抗血吸虫、抗病原虫等方面具有显著疗效。

由于青蒿素是抗恶性疟疾的特效药, 目前的售价为225 美元/g。近年的统计资料表明世界上每年都有2亿～3亿人感染疟疾,并有200万～300 万人因它而死亡，,尤其是非洲的发病率极高,对青蒿素的需求量较大,世界每年的需求量为150吨,而产量仅有15吨左右,形成明显的供不应求局面,因而开展青蒿素的开发研究具有可观的经济效益和社会效益。

1 青蒿素的来源

1.1 直接从青蒿中提取

目前青蒿素的获得主要靠从青蒿中直接提取。青蒿虽在世界各地均有分布，但青蒿素的含量随产地的不同差别很大。除我国少数地区外，绝大多数地区生长的青蒿中青蒿素的含量都很低( ≤1‰)［2］。在我国，青蒿中青蒿素的含量从南到北基本呈递减趋势。桂、黔、川青蒿资源丰富，青蒿素含量也较高，四川酉阳地区黄花蒿的青蒿素含量平均为0.8853%［3］。越南、印度等国家也有少量青蒿资源。青蒿中青蒿素含量偏低，提取成本高，导致青蒿素价格居高不下，难以满足市场需要。

1.2 青蒿素的化学合成

化学合成青蒿素这一复杂的天然分子是有机化学家所面临的挑战。中国科学院上海有机化学研究所周维善院士科研小组对青蒿素及其一类物的结构和合成进行了大量的工作，并于1983年完成了青蒿素的化学全合成，这为对青蒿素的进一步研究做出了开创性的贡献，也是我国及人工合成牛胰岛素后在有机合成化学领域的又一次新的里程碑[4-10]。

周维善研究小组采取在过氧缩酮（醛）、内酯处同时切断，得到其成环前体化合物，它可由烯醇醚在C6上的光氧化形成过氧结构和醛官能团。1，5-二酮可从薄荷酮衍生物的α-位不对称烷基化得到，而其本身可从含有一个手性中心的单萜化合物（R）-香茅醛经烯化反应和官能团转化获得，逆合成分析如图2所示。

从具体的合成过程来看，该小组采取了直线型合成方法（如图3所示），共有二十个合成步骤。

1986 年,Xu等[11]也报道了青蒿素的化学全合成途径, 其合成以R(+)-香草醛为原料, 经十几步合成青蒿素(如图4所示)。

关于对青蒿素的化学全合成研究虽已取得一些明显的进展, 但由于合成难度大，生产成本高，所以对青蒿素的化学合成至今仍未显示出商业的可行性。

1.3 青蒿素的生物合成

了解青蒿中青蒿素的生物合成途径与该药的生产密切相关。包括: (1) 通过添加生物合成的前体来增加青蒿素的含量；(2) 通过对控制青蒿素合成的关键酶进行调控, 或者对关键酶控制的基因进行激活来大幅度增加青蒿素的含量；(3) 利用基因工程手段来改变关键基因以增强它们所控制酶的效率。

由于萜类化合物的生物合成途径非常复杂, 因而对于青蒿素这一类低含量的复杂分子的生物合成研究就更具复杂性。对于倍半萜内酯的合成, 其限速步骤主要有两个：一是环化和折叠成倍半萜母核的过程, 另一个是为形成含过氧桥的倍半萜内酯过程。Akhila 等[13]通过放射性元素示踪法对青