热熔挤出技术在中药制剂中的应用与研究进展

通过模孔对其赋型，单相物的性质是各组分性质的 总和。目前随着不溶性药物的增多，该技术越来越 多的应用于制造药物的固体分散体以达到增加药物 溶出度和提高生物利用度的目的。除此之外，热熔 挤出技术还应用于口服药物传递系统，可用于制备 速释、缓释靶向制剂等，并提高其生物利用度[1~5]。
1 应用于提高药物溶出度
[基金项目] 四川省教育厅自然科学重点项目（12ZA042） [作者单位] 成都中医药大学药学院 中药材标准化教育部重点
实验室 中药资源系统研究与开发利用省部共建国 家重点实验室培育基地，四川 成都 610075 [作者简介] 李小芳，女，博士，教授，研究方向：中药新剂 型、新技术研究 Tel:028-61800231 Email:lixiaofang918@163.com [收稿日期] 2012-12-12
HME除用于制备难溶性药物的固体分散体之 外，利用不同的载体，还可制备速释或缓释制剂。 高显峰等[12]的研究结果中显示，利用羟丙基纤维素 骨架材料的控制作用，制成了符合零级释放的控 释制剂。王君君等 选 [14] 用不同的亲水性载体，采用 HME技术，制备吲哚美辛速释胶囊，比较其与物 理混合物胶囊及原料药胶囊的药物溶出速率，结果 与相应的物理混合物胶囊及原料药胶囊相比，用 热熔挤出技术制备的速释胶囊吲哚美辛的溶出速率 快。另有研究[15]采用热熔挤出法，选用聚氧化乙烯 (PEO)、乙基纤维素(EC)、羟丙甲基纤维素(HPMC) 为载体制备了布洛芬缓释制剂，并比较其释药速 率。在三种载体中添加不同辅料，比较对药物释放 的调节作用；结果表明，三种载体制备的热熔挤出 制剂，均对药物有缓释作用，其中药物从EC载体 中释放最慢。在不同载体系统中添加相同辅料微晶 纤维素(MCC)时，对药物的释放有不同调节作用， 在PEO和HPMC系统中，药物12 h时释放度提高近 20％，且HPMC／MCC载体系统可达到较理想的药 物释放；但MCC对EC系统的药物释放影响不大。在 同一PEO载体系统中添加不同辅料时对释药速率产 生的影响也不同。 1.2 应用于增加中药制剂的溶出度
除了应用于一些具有生物活性的化合物之外， 热熔挤出技术还可用于增加难溶性中药活性成分的 溶出度。陈凤珍等 利 [16] 用熔融挤出技术制备难溶性
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药物穿心莲内酯的固体分散体，结果表明，以泊洛 沙姆-188为载体，载体-药物比例为 4∶1，熔融挤出 法制备的穿心莲内酯固体分散体溶出度较原药提高 2 倍，比穿心莲片提高1倍。杨睿等[17]以难溶性水飞 蓟素为模型药物，以泊洛沙姆-188为亲水性载体， 采用热熔挤出技术和熔融法分别制备挤出物和固体 分散体，比较两者的差示扫描量热(DSC)图谱和累积 溶出曲线。结果表明挤出物是分散程度较高的固体 分散体，DSC图谱中药物的吸热峰均消失，载体泊 洛沙姆-188的吸热峰向低温方向移动，热熔挤出物 中的移行程度大于熔融法制备的固体分散体；药物 在90 min时从热熔挤出物中溶出90.63%，而在熔融 法制备的固体分散体中的溶出量为71.06％。表明热 熔挤出技术可提高水飞蓟素的溶出度，且效果优于 熔融法。林瑶等[18]分别以泊洛沙姆-188、聚乙二醇 6000 为亲水性载体，与安宫牛黄丸处方中栀子、黄 芩、黄连、郁金提取物粉末按1:4比例混合均匀，采 用热熔挤出技术制备固体分散体。比较两者差示扫 描量热图谱和累积溶出曲线。溶出结果显示，两种 固体分散体中难溶性成分黄芩苷 20 min 累积溶出度 均达到 90%以上，溶出速率显著优于物理混合物。 热熔挤出技术制备的固体分散体能显著提高溶解度 差、溶出速率较慢成分的累积溶出速率。
[Abstract] Hot-melt extrusion has become one of the hottest processing techniques in producing solid dispersion to improve the dissolution rates and solubilities of poorly water-soluble drugs, and process the sustained-release and quick-release pharmaceuticals．This paper reviews the advantages and the application of this technique, and the effect of the technology on reducing the hygroscopic of the easily absorbed moisture medicines especially for the Chinese medicine extract powder. And this technology can be applied to solve the problems such as moisture, caking and tacky in the process of production and storage of Chinese medicine extract powder.
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·综述进展·
热熔挤出技术在中药制剂中的应用与研究进展
李小芳，罗丽佳，舒予，罗丹，冉茂莲，余琳，文怡静
[摘要] 本文对热熔挤出技术的特点、热熔挤出技术在制备难溶性药物的固体分散体以提高其溶出度，制备速释、缓
和S630为药物的载体，制备尼莫地平固体分散体， 利用差热分析、X-射线粉末衍射、扫描电镜和红外 光谱鉴别药物在载体中的状态，并进行体外溶出度 研究，采用beagle 犬为实验动物进行生物利用度的 研究，结果显示，以Eudragit EPO 和PVP/ VA 为药 物载体情况下药物是以固态溶液的形式存在于固体 分散体中，而HPMC 的体系则仅仅是以无定形的状 态分散于载体之中，溶出度实验表明利用热熔挤出 方法制备的固体分散体中药物的释放速率均高于相 应比例的物理混合物和原料药，生物利用度实验也 证明了同样的结果。李慧等[13]应用HME技术，以 共聚维酮(S630) (PVP，N-乙烯基-2吡咯烷酮和醋酸 乙烯酯以质量比为60：40的比例合成的水溶性共聚 物)、PEG6000、丙烯酸树脂Ⅳ为亲水性载体辅料， 制备联苯双酯（bifen- -date，DDB）固体分散体，比 较不同载体挤出物的差示扫描量热图谱和累积溶出 曲线，结果显示，采用HME制备的固体分散体，可 以显著提高DDB的溶出度。
[文章编号] 1674-926X(2013)01-022-04
The research progress of hot-melt extrusion technology applied in Chinese herbal medicine product/LI Xiao-fang, LUO Li-jia, SHU Yu, LUO Dan, RAN Mao-lian, YU Ling, WEN Yi-jing//(Pharmacy College, Chengdu University of TCM;Ministry of Education Key Laboratory of Standardization of Chinese herbal medicines; System of traditional Chinese medicine resources and Development Utilization of Ministry of State Key Laboratory Breeding Base,Chengdu 610075,China)
通过化合物高通量筛选所得的具有较好生物活 性的化合物中有些溶解度较差，药效无法评价。提 高难溶性药物的溶出及生物利用度，是近来制剂领 域的一个热点。固体分散技术是提高难溶性药物体 外溶出速度最有效的方法之一[6]。传统的制备工艺 有热压混合法、喷雾干燥法、共沉淀法、冷冻干燥 法、共研磨法和超临界法[7]。热熔挤出法作为一种 新兴制备工艺，有其独特的特点和优势：热熔挤出 法操作过程中没有水或溶剂的参与，避免了对湿敏 感的药物在生产过程中的降解或变性，以及有机溶 媒带来的环境污染；熔融挤压法工艺简单、可连续 操作，成本低廉、产率高，对可压性较差的物料，
热熔挤出技术在提高难溶性药物的溶出度和生 物利用度方面有显著的优势。目前，国外已经有大 量文献报道了该技术在药物制剂方面的应用。虽 然该技术在国内尚处于起步阶段，但目前国内已有 相关报道。王勤等[10]用布洛芬原料药与丙烯酸树脂 Eudragit EPO，以1:1.5(w/w)混合，采用热熔挤出法 制备布洛芬固体分散体；用差示扫描量热法和粉末 X射线衍射法分析布洛芬在Eudragit EPO中的分散 状态，结果显示，固体分散体中布洛芬的特征吸收 峰消失，表明药物原有的晶体结构被抑制，布洛芬 以无定形或分子状态存在；溶出度考察结果显示， 在磷酸缓冲液中，固体分散体的溶解速度大于物理 混合物和布洛芬片，并指出固体分散体有明显的掩 味效果。黄健等[11]以soluplus为载体，采用热熔挤出 技术制备普罗布考固体分散体，并评价其平衡溶解 度、溶出度及大鼠体内药动学行为；结果表明，普 罗布考：SoluPlus比例为1:3(w/w)的固体分散体，在 30 min时的体外累积溶出率为97%；差示扫描量热和 粉末X-射线衍射分析表明药物主要以分子状态分散 于固体分散体中；大鼠体内药动学研究表明，普罗 布考固体分散体的Cmax和口服生物利用度是原药的 3.26倍和3.02倍。高显峰等[12]以丙烯酸树脂Ⅳ号，醋 酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮共聚 物、高取代羟丙基纤维素为载体，制备不同载体的 硝苯地平固体分散体，考察其在不同介质中的累积 溶出度，结果显示，热熔技术制备的固体分散体均 显著提高了硝苯地平的溶出度。在郑昕等[7]的研究 中，采用热熔挤出技术，以HPMC 、Eudragit EPO
释制剂等方面的应用与优势进行了综述。并对该技术应用于降低易吸湿药物的吸湿性，尤其用于中药浸膏粉的防潮，提
高制剂中药物的溶出度进行了探讨，以期解决中药浸膏在生产和储存过程中的吸湿、结块、发黏等问题。
[关键词] 热熔挤出技术；固体分散体；溶出度；中药浸膏粉；吸湿性
[中图分类号] R 283
[文献标识码] A
[Key words] Hot-melt extrusபைடு நூலகம்on technology；solid dispersion；solubility；Chinese medicine extract powder；moisture absorption
热熔挤出技术（hot melt extrusion technology， HME）又称熔融挤出技术（melt extrusion technology），该技术最初应用于塑料行业，在塑 料工业中的应用已超过了一个世纪，在医疗器械制 造中的应用也有几十年。近年来，热熔挤出技术在 制药行业中的应用正逐步增加。熔融挤压法是将药 物、聚合物和其它功能性辅料粉末，在熔融状态混 匀，经旋转螺杆推动通过一定孔径的筛孔挤出，挤 出物在室温中迅速固化，在此过程中，多组分物料 粒径不断减小，同时彼此间进行空间位置的对称交 换和渗透，从而使难溶性药物以分子形式分散在聚 合物载体上，最终达到分子水平的混合，由入口处 的多相状态转变为出口处的单相状态，并在出口处
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可先熔融挤出成颗粒，然后直接压片；熔融物料在 剪切元件、混合元件的作用下均匀混合，药物粒子 或溶液可均匀分散于载体中，保证产品的含量均匀 性及重现性[8]， 且热熔挤出过程可使得药物由结晶 型化合物转变为无定形态，从而更有利于药物自制 剂中的溶出并增加制剂的稳定性[7]。乔艳丽等[9]分别 采用溶剂法和热熔挤出法制备了苯扎贝特固体分散 体。采用差示扫描量热法、傅里叶变换红外光谱法 和X射线粉末衍射法对固体分散体进行了表征并考察 了溶出度。结果显示，药物以无定形或分子状态存 在于固体分散体中，两种工艺以及两种载体制备的 固体分散体(药物：载体=1:3)均能提高苯扎贝特在水 中的溶解度。热熔挤出法还能制备药物-载体质量比 为1:1的固体分散体。提示热熔挤出法较溶剂蒸发法 能更有效地促进药物与载体的相互作用。 1.1 应用于提高化学合成药物溶出度